肝癌的诊断
肝癌是指来源于肝细胞和肝内胆管细胞的恶性肿瘤，分为原发性和继发性两大类，是我国常见的恶性肿瘤之一。原发性肝癌起源于肝脏的上皮或间叶组织，是我国发病率较高、危害极大的恶性肿瘤。继发性肝癌被称作转移性肝癌，指起源于全身多个器官的恶性肿瘤侵犯至肝脏，一般多见于胃、胆道、胰腺、结肠、直肠、子宫、肺等器官恶性肿瘤的肝转移。继发性肝癌症状明显，而原发病灶多隐匿不明显。本节将围绕肝癌的临床表现、实验室检查、影像学检查、诊断标准、鉴别诊断等方面进行展开。
一、临床表现
1.原发性肝癌的临床表现 原发性肝癌的病理类型主要是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），早期肝癌多无明显症状，中晚期肝癌症状多，但无特殊性。右上腹疼痛或不适多为肝癌的首发症状，多处于剑突下或右肋部，为间歇性或连续性钝痛、刺痛，如果肿瘤位于肝右叶近膈顶部，疼痛常可放射到右肩或右背部，如果左肝外叶肿瘤压迫贲门，还可导致进食哽咽症状。此外，中晚期肝癌还常常伴有恶心、呕吐、厌食油腻、食欲下降、腹胀、乏力、消瘦、腹部肿块、发热、黄疸、下肢水肿等症状，有时还会出现腹泻、出血倾向等症状。
2.继发性肝癌的临床表现 继发性肝癌的临床表现与原发性肝癌相似，但因无肝硬化，与原发性肝癌相比常发展缓慢，症状也较轻。早期主要为原发灶的症状，肝脏本身的症状不明显，大多在原发癌术前检查、术后随访或剖腹探查时发现。随着病情发展，肿瘤增大，肝脏的症状才逐渐表现出来，如肝区痛、闷胀不适、乏力、消瘦、发热、食欲不振及上腹部肿块等，晚期则出现贫血、黄疸、腹腔积液、恶病质等症状。
3.体格检查 对疑似或确诊肝癌的患者有必要进行全面体格检查，仔细的全身检查有利于发现有无其他脏器转移，初步确定临床分期；除全面的体格检查外，应格外注意腹部体格检查，包括有无皮肤的黄染，是否有腹壁静脉曲张，肝脏、脾脏是否肿大，是否可以触及明显的包块等。对可疑肝癌患者更应细致检查右肋部。
二、实验室检查
肿瘤标志物在肿瘤学中占重要地位，当细胞癌变向临床肿瘤进展阶段演变时，肿瘤标志物可作为一般临床诊断、鉴别诊断、判断疗效、监测复发的指标。常用于检测肝癌的肿瘤标志物主要有：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、高尔基体糖蛋白73（golgi protein 73，GP73）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、异常凝血酶原（又称脱-γ-羧基凝血酶原，des-gamma-carboxy-prothrombin，DCP）、α-L-岩藻糖苷酶、碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）等，要结合症状、体征及影像学检查结果综合分析。目前，我国已经有研究证实了多种血清肿瘤标志物联合检测诊断早期肝癌的意义与价值。联合检测诊断阳性率明显高于各单项检测，且灵敏度和准确度均显著提高。肿瘤标志物在血清中的含量往往与肿瘤组织的生长、转移或消退有直接的定量关系，是检查肝癌的常用指标。
1.AFP 甲胎蛋白是主要来自胚胎肝细胞的糖蛋白，由新生的幼稚肝细胞分泌。胎儿的肝细胞没有发育（分化）完全，分泌的AFP量很大，所以胎儿AFP会呈阳性。成人血清AFP正常值为0~10ng/mL，如果AFP≥400ng/mL，并持续1个月以上，且排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤及妊娠等，则高度怀疑肝癌。对于AFP低度升高者，也应进行动态观察，并与肝功能变化对比分析。大约80%的肝癌患者会出现血清AFP升高，生殖细胞肿瘤或其他消化道肿瘤患者亦可出现不同程度的血清AFP升高。AFP升高的患者虽然在肝癌中占多数，但并非肝癌所特有，必须结合患者临床表现来诊断，如右肋部疼痛、上腹部胀满不适、恶心、厌食等。对于部分AFP水平正常肝癌患者，应检测AFP异质体水平，还可联合DCP和微小核糖核酸等检查。
2.癌胚抗原（CEA）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）属于免疫球蛋白超家族的一员，其部分结构与免疫球蛋白十分类似。因胃肠道肿瘤细胞极性消失，CEA返流入淋巴或血液，导致血清CEA水平升高。CEA也是一种非特异性的肿瘤标志物，在肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和一些其他肿瘤中均可升高。CEA超过20µg/L，往往提示有消化道肿瘤。CEA在诊断上有辅助价值，如结合细胞学检查再测定CEA，可使恶性肿瘤的诊断率提高10%~30%。CEA检测对肝癌的预后判断和疗效观察有较大的临床价值，尤其对于监测治疗后伴有血清CEA持续升高的患者具有很重要的价值，它可以提示是否有潜在的转移和残留癌。
3.甲胎蛋白异质体（AFP-L3）AFP-L3对肝癌早期的高特异性诊断及原发性肝癌与继发性肝癌的鉴别诊断具有重要的临床意义。慢性肝炎、肝硬化等疾病可能引起AFP异质体的升高，良性肝病的肝细胞坏死后再生所分泌的AFP与肝癌细胞产生的AFP在糖链结构上有差异，不同糖链的AFP与凝集素的亲和性不同，因此，根据与凝集素亲和性的不同，可对AFP的来源进行判断。其中，AFP-L3为肝癌细胞所特有，是肝癌高度特异性指标，与单纯检测总AFP相比，检测AFP-L3能显著提高肝癌诊断准确率。但是，长期以来，AFP-L3无法在临床上被常规使用，原因是AFP-L3只存在于糖链上，现有检测方法为凝集素亲和电泳法，方法复杂，限制了其普及和常规应用。
4.DCP DCP由肝脏产生，没有凝血活性。肝脏癌变时，会出现较多的因谷氨酸残基不完全羧化而产生的异常γ-羧基谷氨酸，导致DCP出现。DCP诊断肝癌的阳性率为35%~95%，在良性肝病、继发性肝癌中的假阳性率一般在10%以下。肝癌患者的DCP水平与AFP无相关性，但DCP在肝癌诊断中有一定的阳性率，可协助AFP对肝癌进行诊断，两者联合检查可提高诊断率，DCP也可帮助对良恶性肿瘤进行鉴别诊断。
5.GGT及其同工酶Ⅱ（GGT-Ⅱ）肝脏疾病，如肝癌、慢性活动性肝炎、肝内阻塞性黄疸、继发性肝癌等，和肝外病变，如肝外胆管梗阻、急性胰腺炎、心肌梗死的后期等，均能引起GGT的升高。GGT-Ⅱ对诊断肝脏恶性肿瘤有特异性，在原发性肝癌及继发性肝癌中，其阳性率均达到90%，而在良性肝病中的阳性率仅为3.1%，在肝外恶性肿瘤中的阳性率仅为2.2%，在肿瘤直径＜3cm的肝癌中的阳性率可达78.6%。有研究在肝硬化患者随访中发现，GGT-Ⅱ阳性可出现在影像学诊断肝癌之前。所以，我们有理由认为GGT-Ⅱ是肝癌早期诊断、鉴别诊断的有用指标，有利于判断肝癌的疗效与预后，可预测肝外肿瘤的肝内转移，但对原发性和继发性肝癌无鉴别价值。
6.糖类抗原19-9（CA19-9）糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）正常值的上限为37U/mL，消化系统恶性肿瘤患者血清CA19-9明显增高，在胰腺、胃及肝胆管的恶性肿瘤中具有高敏感性，也有一些消化系统以外的恶性肿瘤和良性疾病患者的CA19-9出现升高，一般不超过100U/mL，故血清CA19-9的检测不能作为早期诊断的指标，但可作为预后和病情追踪的指标。如患者术前CA19-9升高，术后可降至正常范围。对患者随访测定CA19-9，可在放射影像及临床出现体征前提示肿瘤是否复发。术后CA19-9迅速降低，若重新上升往往是肿瘤复发的先兆。
7.糖类抗原50（CA50）糖类抗原50（carbohydrate antigen，CA50）和CA19-9密切相关，常同时表达糖鞘脂抗原。CA50的化学结构是去岩藻糖基的CA19-9。血清CA50在胰腺癌、肝胆系统恶性肿瘤中的阳性率分别为85%和80%。CA50的临床意义也和CA19-9类似，但不及CA19-9研究深入和结论明确。
三、影像学检查
影像学检查联合实验室检查及临床症状可以有效诊断早期肝癌。针对肝脏的影像学检查手段各有特色，临床常用CT动态增强扫描、磁共振动态增强扫描、肝动脉数字减影血管造影、超声造影这4种方法。各种影像学检查均有其优点及局限性，应该强调综合应用，优势互补，全面评估。
1.CT 计算机断层扫描（computed tomography，CT）作为双重对比造影检查和内镜检查的重要补充手段，其最突出的优点是利用肝脏双重血供的特点，进行动脉期、门静脉期、双期甚至多期增强扫描，在显示癌症肿块的肠壁和肠外浸润、周围脏器和淋巴结转移等方面有独特的优势，在临床上发挥着越来越重要的作用。
（1）平扫：HCC在平扫中多表现为低密度，也有等密度和高密度的，这取决于病灶本身的分化和成分，还取决于原来的肝脏基础，若肿瘤细胞分化良好，其密度则与肝实质接近。对于脂肪肝或肝硬化伴脂肪浸润的病例，由于其肝实质密度下降，与病灶间密度差异小，因而病灶可表现为等密度或高密度，大的病灶往往密度不均匀，其中可发生出血、坏死、钙化或脂肪变性。病灶越小，平扫的检出率越低，直径≤1cm的HCC病灶，常规CT平扫发现率＜5%。螺旋CT平扫尽管较常规CT有一定优越性，但在病灶检出方面仍有相当的局限性。
（2）增强扫描：典型的肝癌主要由肝动脉供血，占75%以上，门静脉占25%左右，故肿瘤强化呈“快进快出”，即动态增强扫描动脉期显示病灶呈现比周围正常肝组织更高的强化，门静脉期病灶强化比周围正常肝组织低，坏死区和囊变区始终为低密度。(https://www.daowen.com)
（3）正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）检查：18F-FDG PET/CT可用于判断肿瘤的预后情况，糖代谢高，提示肿瘤恶性程度高，侵袭性强，预后较差；糖代谢低，提示肿瘤恶性程度低，侵袭性不强，预后较好。PET检查可发现肝脏是否有异常信号，对HCC阳性检出率高达50％~60％，可以了解治疗后肿瘤的残存、复发及纤维瘢痕组织情况，并进行预后评价。
2.MRI 对于2cm以内的小结节，首选磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查。与CT相比，MRI无电离辐射，可三维成像，MRI的软组织分辨率要高于CT，不会造成急性或慢性损伤，确定病变大小的能力强于普通CT，不需造影剂即可显示血供情况，可清楚地显示肿瘤的内部结构，并反映肿瘤与肝内血管的关系，对显示子瘤和瘤栓有重要价值。在慢性肝病基础上，对于肝内实性病灶的定性，临床推荐采用MRI肝胆特异性对比剂[如钆塞酸二钠注射液（gadolinium-ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）]进行增强扫描，若为肝癌，其强化特征与CT相似，可增加小病灶甚至小癌栓的检出率，且可以鉴别治疗后坏死灶、出血灶、再生结节及HCC的复发，是目前国际上公认的比较准确的影像学检查方法。
3.肝动脉DSA 数字减影血管造影（digital substraction angiography，DSA）是一种侵入性创伤性检查，故不列为首选，多主张采用选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查。肝癌的DSA可有以下表现：①显示肿瘤血管，表现为肿瘤区内大小不均、形状不规则的血管影或呈“湖样”充盈，其供血动脉增粗；②动脉拉直和移位，动脉边缘不规则且僵硬，系肿瘤包绕所致；③毛细血管期可见肿瘤染色，呈高密度的结节影；④肝实质期显示为充盈缺损区；⑤有时可形成动静脉瘘，使相邻的门静脉分支早期显影。DSA是诊断肝癌的有效方法，它能查出直径小至2cm的肝癌，并确定其范围与数目，供血是否丰富，还可了解有无肝硬化和附近有无肿瘤转移。
4.超声检查 肝癌高危人群应每6个月接受1次腹部超声检查，但超声检查重复性差，受检查者的手法、技巧及超声本身检查原理等干扰因素影响大。因此，使用超声检查肝癌作用如下：①确定肝内有无占位性病变，可用超声与AFP联合普查，作为肝癌的初筛诊断手段，有助于早期发现肝癌；②能够提示占位性病变的性质，鉴别占位是液性还是实质性；③有助于了解肝癌与肝内重要血管的关系，以利于指导手术的进行；④了解肝癌在肝内及邻近组织器官的播散与浸润，显示肝内门静脉及其组织是否存在癌栓；⑤在超声引导下可对患者进行经皮肝穿刺活检或进行瘤内无水乙醇注射。
四、临床诊断
1.AFP≥400ng/mL，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，能触及明显肿块，或影像学检查发现有肝癌特征的占位性病变。
2.AFP＜400ng/mL，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并有2种影像学检查发现有肝癌特征的占位性病变，或有2种肝癌标志物阳性及1种影像学检查发现有肝癌特征的占位性病变，或有肝癌的临床表现及确定的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞），并能排除继发性肝癌。
诊断路线图见图2-1-1。
五、鉴别诊断
1.慢性肝炎、肝硬化 病情发展缓慢，肝可不肿大或略肿大，质硬，表面较平或可有小结，边缘锐利、整齐，AFP正常，肝炎活动期可出现AFP升高。少数肝硬化患者AFP升高至100ng/mL以上，伴有较大的肝硬化结节，易被误诊为肝癌，但常见AFP与ALT变化一致，随着肝功能好转，AFP逐渐降低，不能确诊时可考虑经皮肝穿刺活检以明确诊断，放射性核素检查及超声均能进行鉴别。
2.肝脓肿 肝脓肿患者临床表现有发热、肝区疼痛、肝部压痛明显、白细胞和中性粒细胞升高，超声检查可以发现脓肿的液性暗区。阿米巴肝脓肿的临床表现颇难与原发性肝癌鉴别，但通过反复多次超声检查可见有液平反射，血清AFP正常，必要时可做诊断性肝穿刺以明确诊断。
3.肝硬化结节 增强CT或MRI若见病灶动脉期强化，呈快进快出表现，则诊断为肝癌，若没有强化则考虑为肝硬化结节。
4.病毒性肝炎活动期 病毒性肝炎活动期血清AFP往往呈短期低浓度升高，应当定期多次随访测定血清AFP和ALT。
5.胆管细胞癌 CT平扫可见边界不清的低密度肿块，有时可见钙化增强，早期肿瘤多表现不均匀强化；动脉期强化不明显，平衡期及延迟期逐渐强化。肿瘤若靠近肝门，周围可见扩张胆管或包埋胆管，肿瘤附近肝叶、肝段常见萎缩。MRI影像与肝细胞癌相似，但肿瘤边界不清，肿瘤中央或周围实质常发现不同程度扩张的胆管，T2WI显示更清楚。
6.其他肝脏肿瘤或病变 当影像学检查难以鉴别HCC与其他肝脏良性肿瘤时，应当随访进行肝脏超声检查、增强CT或MRI，必要时在超声引导下进行经皮肝穿刺活检。
图2-1-1 肝癌诊断路线图
注：US，超声检查；CEUS，超声造影；EOB-MRI，Gd-EOB-DTPA增强磁共振扫描。