活血化瘀类中药的基础研究
瘀血是肿瘤的病理基础，并存在于肿瘤发生发展的全过程。当代学者陈可冀进一步将瘀血分为有形之瘀和无形之瘀，有形之瘀如肿瘤、癥瘕、积聚等；无形之瘀如血液流变学改变、血液凝固性升高或纤溶活性降低、血小板聚集等，丰富了瘀血的内涵。气血以和为贵，以通为用，因此，活血化瘀法成为肿瘤的基本治法。
一、活血化瘀法的现代医学阐述
正常生理条件下，血液在脉管中如水之流，循行有度。在寒凝、热灼、气滞、气虚、血虚等病理因素影响下，可导致血凝而不流、血瘀滞而不行、血泣而不通、血液离经等，形成瘀血内结。有研究人员对中医证型分布规律进行统计发现，肝血瘀阻证占49%，故认为原发性肝癌的主要证型是肝血瘀阻证，而凌昌全等在整理中医文献时亦发现肝癌中血瘀证出现的频率最高。根据肝癌分期进行中医证候分析，统计数据结果分析表明，在众多证型中，血瘀证在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期出现频率均为最高，且血瘀证在各期所占的比例日渐增高，因此，血瘀证在三期中均是常见的证型，且疾病发展愈往后期，该证出现的频率愈高。现代医学从血液“黏、浓、凝、聚”的血液流变学角度揭示了恶性肿瘤患者容易产生血栓和微循环氧供障碍的病理特征。陈可冀等认为，血瘀证的实质是组织和细胞的氧利用障碍，血瘀证与血液循环高度相关，循环障碍可导致血瘀，血瘀后进一步加重循环障碍；恶性肿瘤的血运虽然丰富，但是不能满足生长旺盛的肿瘤细胞的需求，存在氧利用障碍。缺氧是实体肿瘤常见的特点，恶性肿瘤的快速生长和高代谢状态使肿瘤局部组织缺血缺氧，诱导缺氧诱导因子-1的表达，促使细胞分泌血管内皮生长因子，诱导血管的新生，促进肿瘤增长。肿瘤体积增大，又加重肿瘤组织缺氧，形成恶性循环。陆文秀等研究发现，缺氧相关蛋白水平的表达高低与血瘀证的轻重程度呈正相关性，血瘀证患者脉络瘀血、癥积程度与VEGF、OPN、CAIX水平相关，程度越重，缺氧相关蛋白水平越高。恶性肿瘤患者多具有微循环障碍，微循环是血液循环系统中最小的结构和功能单位，它与传统中医的络脉（孙络）具有相似性，而“久病入络，瘀阻络脉”正体现了肿瘤患者多会出现微循环障碍。研究发现，肿瘤患者四肢末端甲襞的微循环血瘀表现为指甲下与皮肤连接处袢顶的动静脉比例失调、血流速度减慢、红细胞异常聚集等。肿瘤患者血液流速变慢，有利于肿瘤细胞从血管轴心向血管壁迁移，进而黏附于血管壁，促进了肿瘤细胞向组织转移侵袭。此外，肿瘤局部微环境中结构紊乱的无效血管增生明显，肿瘤细胞更容易渗透进入血液循环而发生转移，且这些无效血管使肿瘤组织形成一个低氧、酸性的淤滞微环境，进一步促进肿瘤细胞的免疫逃逸及肿瘤细胞的增殖和转移。
相关实验研究发现，活血化瘀法可有效改善肿瘤患者的血栓前状态，预防血栓性疾病的发生，防止瘀血状态。活血化瘀法与放化疗联用，有协同提高疗效的作用。肿瘤细胞能够激活血小板，使血小板聚集，加重患者的淤血状态，甚则导致瘤栓的形成。活血化瘀法可改善高凝血状态，破坏因血小板聚集而环绕在肿瘤细胞周围的保护层，利于抗肿瘤药物及免疫系统将肿瘤细胞清除，减少因血液流速减慢而导致的肿瘤细胞着床，从而抑制肿瘤的转移。在放射治疗中，正常情况下，人体各组织器官的血液供应很好，故处于较好的氧合状态，而实体瘤在距离毛细血管较远的位置可以出现小区域坏死，临近坏死区域的细胞则处在很低的氧张力之下。此时，若乏氧细胞再次氧合，肿瘤细胞会对放疗相对增敏，疗效也会得以提高。活血化瘀法能够把缺氧组织的血运调动起来，增加问题组织中的血流量，有效纠正缺氧状态，使放疗能够更好地发挥作用。
现代研究表明，活血化瘀类中药治疗恶性肿瘤，不仅可以通过改善血液流变学及血管正常化起到疏通经络、活血止痛、消肿抑瘤的作用，还能抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡，抑制血管生成，提高免疫力等。基于活血化瘀类中药的显著疗效，大部分学者对于活血化瘀类中药治疗恶性肿瘤是认可的，但也有学者认为活血化瘀药通过提高肿瘤血管内皮生长因子的表达，促进肿瘤血管生成，为肿瘤的生长提供了更丰富的血供，最终促进肿瘤的发展。例如，单独使用三棱、莪术两味中药，可提高血清中VEGF的表达，对肿瘤病程的进展有一定的促进作用，而在方中加入黄芪后，VEGF的表达显著降低。但也有研究发现，活血化瘀类中药具有使肿瘤血管正常化的作用，如灯盏细辛具有使肿瘤血管均匀扩张、密度适度增加、减少紊乱结构等促进肿瘤良性血管生成的作用。由此可见，活血化瘀类中药不仅可以抑制肿瘤血管生成，也能改善肿瘤内异常血管的增生，这一双重作用抑制了肿瘤的增殖和转移。
有学者综合多家之言，提出活血化瘀类中药对肿瘤有抑制和促进的双重作用，认为在肿瘤发生、发展过程中，调控微血管生成的血管生成因子和血管生成抑制因子之间质和量的动态关系，以及不同种类活血化瘀类中药对这两方面因子不同的调控作用是双重作用的根本原因；并提出在肿瘤血瘀证临床宏观辨证的同时，需要结合血管生成调节因子的微观辨证。
活血化瘀法在恶性肿瘤的治疗中存在着一定的争议，尽可能趋利避害，发挥其优势，显得尤为重要。活血化瘀法与其他治疗方法，如扶正法等，相结合使用，常能取得很好的疗效，可起到规避活血化瘀法所带来的各种不利因素影响的作用。
二、活血化瘀类中药改善肝癌血流高凝状态从而抑制肿瘤转移
现代医学研究表明，肝癌是具有丰富血管的典型实体瘤，但肿瘤血管生长速度不及瘤体生长速度，且肿瘤细胞分泌高凝血因子，通过促血小板聚集、抗纤溶等途径使肝癌患者出现不同程度的血瘀。故实体瘤中血液循环较差，肿瘤患者血液流变学呈现出“黏、浓、凝、聚”的特征，这种高凝的特征是肿瘤发生的原因，同时也是肿瘤改变机体环境的结果，这种结果也许是机体的一种“自我保护”，但是更有利于肿瘤的生长和侵袭。
活血化瘀法具有抗凝及促纤溶作用，能降低血液黏滞度，防止瘤栓形成，进而改善肿瘤患者血液流变学的“高凝状态”。研究者以三棱、莪术、赤芍、王不留行等活血化瘀类中药为主进行随证加减治疗中晚期肝癌，血液流变学结果显示，血黏度高切变率、全血黏度低切变率、血浆黏度、血细胞比容、红细胞沉降率等指标恢复正常率均达70%以上，且随着血液黏滞性的降低，患者肝区疼痛、黄疸、腹水等症状亦减轻或消失。莪术不仅对血液高凝状态有很好的改善作用，对肿瘤细胞有直接抑制和破坏的作用，同时也可以提高机体的免疫力，有效缩小瘤体，减少转移、复发机会，使生存期得以延长。现代药理实验证实，郁金、斑蝥、三棱、鳖甲等活血化瘀类中药具有改善微循环、增加瘤体血液灌注、提高组织和细胞供氧、改善肿瘤缺氧状态、防止低氧状态下肿瘤血管的新生等作用。此外，丹参可以抑制SMMC-7721细胞的黏附能力，从而防止裸鼠肝癌切除术后的转移复发。川芎嗪可以逆转人肝癌细胞系HepG2/ADM的多药耐药，并且通过降低P-gp 170的表达来增强细胞内ADM的药物浓度和细胞毒作用，使多药耐药基因MDR1的转录水平显著下降，还有抗氧化和扩张血管的作用。丹参中的丹参素富含大量人参皂碱及人参多糖，具有直接抑制癌细胞的作用，还能通过调节免疫进一步抑制肿瘤细胞。由川芎、赤芍、红花、当归、丹参等活血化瘀类中药组成的血必净注射液可有效缓解肝癌患者的血瘀症状，降低全血黏度、血浆黏度、血细胞比容等血液流变学指标，有效改善患者的血液高凝状态，减少血栓形成可能。(https://www.daowen.com)
肝癌患者血液的高凝状态与肝癌转移具有密不可分的关系。肝癌细胞能够诱导增强血小板聚集、黏附及促凝活性，是肝癌转移形成的关键步骤。肿瘤细胞只有与血小板及形成的纤维蛋白发生粘连才可致癌栓形成，从原发瘤脱离入血的肿瘤细胞只有被包裹在癌栓中才能免受血液湍流的攻击而存活下来，血小板为肿瘤细胞的浸润与增生提供了条件。同时，血小板释放的通透性因子和化学因子可改变血管通透性或损害血管的完整性，利于癌细胞扩散转移。肝癌细胞浸润的前提条件是在血液中捕获转移性肝癌细胞，而肝癌细胞的外侵和捕获均受到血小板的影响，主要表现为血小板对肝癌细胞的捕获能力。血小板有可能通过其活化、聚集过程中肝癌细胞的被动捕获及增强其对肝癌细胞与细胞外基质的黏附等，促进高转移潜能人肝癌细胞的黏附和转移。赤芍有效成分的同系物赤芍801可明显降低荷瘤小鼠的血小板聚集活性，改善高血黏度，从而实现其抗肿瘤血行转移的作用。研究者将黄芪、复方当归注射液、复方丹参川芎嗪注射液分别加入体外培养的肝癌细胞株HepG2细胞，发现活血化瘀类中药可有效抑制肝癌细胞的迁移与增殖。研究者在以血小板聚集为基本检测指标进行体外筛选可能防治肿瘤血行转移的活血化瘀类中药时发现，鸡血藤能显著抑制肿瘤细胞血小板聚集作用。有研究选择肝癌在内的40例癌症患者，在进行放化疗的同时，治疗组加服活血化瘀类中药，结果治疗组的肿瘤转移率为25%，对照组为50%。
活血化瘀类中药可改善末梢循环，使局部血流量增加，血液流速增加，血管痉挛解除，血细胞聚集减轻，进而使组织缺血所致的营养失调、代谢障碍得到调整。另外，活血化瘀类中药可提高肿瘤局部的血供和血内含氧量，从而提高肿瘤组织对放射线和化疗药物的敏感性。实验证明，丹参、川芎、蒲黄同喜树碱合用，其抗癌活性比单纯用喜树碱大大增强。
三、活血化瘀类中药抑制肝癌细胞增殖、促进细胞凋亡
活血化瘀类中药的有效成分可诱导人肝癌细胞凋亡。如甲基斑蝥胺对肝癌细胞有明显的抑制生长作用，光镜下可见染色质浓缩、核碎裂等改变，流式细胞仪可检测到细胞进入S期，诱发细胞凋亡。研究者通过透射电镜观察细胞超微结构证实了榄香烯诱发肿瘤细胞凋亡的典型形态变化；对人肝癌细胞进行形态学观察，发现核固缩明显，形成凋亡小体；在荧光显微镜下观察，可见DNA染色减少；通过流式细胞仪观察，可见前G1期、G1和S晚期细胞增多，琼脂糖凝胶电泳呈典型的梯形条带。随着药物作用时间增加，凋亡细胞比例增多，S期细胞比例下降，G2/M期细胞减少，G0/G1期细胞增多。由三七、蒲葵子、莪术等组成的具有活血化瘀、行气止痛作用的复方金蒲抑瘤片对体外培养的人肝癌细胞有明显的抑制作用，且这种作用具有浓度依赖性。经体内代谢的含药血清也具有抑制细胞生长的能力，药物作用后的细胞出现染色增强、胞核碎裂、凋亡小体形成等凋亡形态学改变。莪术油可有效诱导肝癌细胞凋亡，细胞形态产生明显的凋亡特征，细胞核凹陷或固缩成均一的致密物。流式细胞仪检测结果表明，莪术油作用后，细胞凋亡率可达28.5%，细胞周期被阻滞在S期。由苦参、青蒿、鳖甲、丹参等组成的具有活血化瘀功效的龙力胶囊作用后，细胞染色体主流范围降低，二倍体比例增加，细胞周期分布无明显变化。由龙葵、蛇毒、白英、当归、丹参、郁金等组成的具有活血化瘀、清热解毒功效的复方龙葵注射液，可通过抑制细胞膜表面的磷酸二酯酶活性调控细胞的增殖与分化。
细胞内有两大类调控细胞分裂与分化的基因，一类是原癌基因，促进细胞分裂；另一类是抑癌基因（或抗癌基因），抑制细胞分裂。基因变异是细胞发生肿瘤转化的分子学基础，无论是外源性还是内源性的原因均可造成基因变异，并最终导致其相应蛋白表达产物的异常，从而发生肿瘤。肿瘤的发生是一个多阶段的过程，该过程由多种遗传变异组成。这些遗传变异包括染色体重排、外源基因插入、DNA的缺失等，都导致抑癌基因的失活及原癌基因的激活，从而导致癌变，如通过流式细胞仪中监测丹参酮发现c-Myc基因表达明显下降，而c-fos基因表达增强，认为丹参酮是通过调节SMMC-7721原癌基因抑制其进入S期而诱导细胞分化的。具有补气活血作用的抗癌1号方（黄芪、莪术）能显著提高野生型p53基因表达，诱导HepG2细胞凋亡，从而提高细胞的杀伤活性；临床观察表明，该方能有效提高晚期原发性肝癌的远期和近期疗效，在改善肝功能、提高患者生活质量、缓解临床症状等方面有较突出的作用。
四、活血化瘀类中药抗炎及调节免疫功能的作用
活血化瘀类中药（如牡丹皮、赤芍、当归、红花、延胡索、桃仁）有降低血管通透性、减少炎性渗出及抗炎的作用，能减轻炎症反应，促进炎症吸收，并能使炎症病灶局限化，使炎症过程停止，因而减轻了感染过程的病理损害。晚期肝癌患者常由于肿瘤坏死、机体免疫力下降等易合并感染，故活血化瘀类中药有助于肿瘤的治疗。
以活血化瘀为主要功效的肝积方（柴胡、白芍、党参、白术、茯苓、莪术、水蛭、白花蛇舌草、土鳖虫、半枝莲、生牡蛎、甘草）可明显降低肝癌患者的SIL-2R水平，同时提高CD3+T细胞和CD4+/CD8+水平，使人体免疫功能有所改善。克癌临可显著提高荷瘤小鼠IL-2含量和NK细胞活性。溶岩胶囊能提高巨噬细胞和NK细胞活性，增加T3、T4水平。中药消结灵可诱导癌细胞产生大量溶酶体，致使其溶解、变性、坏死，激活淋巴细胞增生；免疫组化染色显示T细胞活性增强，肝巨噬细胞功能旺盛，活化的免疫细胞分泌免疫调节因子破坏癌细胞。人参鳖甲丸能提高癌组织TGF-β及其受体的含量，抑制肝癌细胞的增生，因TGF-β受体TGF-β1、TGF-β2是抑制性细胞增殖因子，通过诱导和活化抑癌基因的表达，抑制G1期Rb蛋白磷酸化，使细胞阻滞于G1期。
活血化瘀类中药对体液免疫亦有作用。鸡血藤、红花、丹参等对已沉积的抗原抗体复合物有促进吸收和消除的作用；丹参、三七、郁金等可清除血液中过剩的抗原，防止免疫复合物进一步产生。