肿瘤的发病机制

三、肿瘤的发病机制

肿瘤的发病机制是一个极其复杂的问题，下面就目前比较公认的观点作一介绍。

（一）癌基因的激活

Varmus和Bishop因发现了原癌基因（protooncogene）和原癌基因具有活化成致癌基因的能力而获1989年的诺贝尔生理学和医学奖。原癌基因是指存在于正常细胞内，编码促进细胞生长物质的基因序列。癌基因（oncogene）则是由原癌基因激活后衍生而来的具有转化细胞能力的基因。

原癌基因编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子、生长因子受体、重要的信号转导蛋白、核调节蛋白和细胞周期调节蛋白，它们对正常细胞的生长与分化起正性调控作用。

原癌基因的激活有两种方式：①DNA结构改变的，包括点突变、染色体重排和基因扩增等，从而产生具有异常功能的癌蛋白（oncoprotein）。②基因表达调控异常，即原癌基因结构未发生改变，而是由于调节水平的改变（获得启动子），造成基因过度表达，产生过多的正常生长促进蛋白。

表7-4示常见的原癌基因及其产物、激活机制和相关人类肿瘤。

表7-4　主要的原癌基因及其激活机制和相关的人类肿瘤

（二）肿瘤抑制基因失活

正常细胞内存在的一类抑制细胞生长、促进细胞分化的基因，当它缺失、突变及重排后，失去抑制活性，往往会使细胞呈恶性生长，这类基因称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes）。目前了解较多的肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因，它们表达的蛋白都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白，从而实现负性调控细胞生长与分化的作用。肿瘤抑制基因主要是通过等位基因的2次突变、缺失（纯合子）和甲基化的方式而失活。表7-5示人类肿瘤发生中的主要肿瘤抑制基因。

表7-5　主要的抑癌基因及其相关的人类肿瘤

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续　表

（三）凋亡调节基因和DNA修复调节基因

近年发现调节细胞进入凋亡的基因和DNA修复基因在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。许多致癌物（如电离辐射、化学物质）可引起DNA损伤，如果超过细胞能够忍受的范围，受损细胞会以凋亡的形式死亡；如果引起轻微的DNA损伤，正常细胞内的DNA修复机制可及时修复，这对维持机体遗传基因组的稳定非常重要。如果凋亡基因失活、抗凋亡基因功能增强或DNA修复基因缺陷，DNA发生损伤的细胞不能被有效地清除或修复，这种有DNA缺陷的细胞有可能形成转化细胞，并不断增殖形成肿瘤。

（四）端粒、端粒酶和肿瘤

端粒是位于染色体末端的DNA重复序列，细胞每复制一次，染色体就丢失一部分端粒序列的核苷酸。当细胞复制一定次数后，端粒逐渐缩短至某一长度时，可使染色体相互融合，细胞停止分裂并最终导致衰老和死亡。

端粒酶是RNA和蛋白质的复合体，激活的端粒酶能以自身的RNA为模板合成端粒DNA重复序列，使其连接于染色体的端粒末端，稳定端粒的长度，维持细胞的无限增殖潜能，使细胞获得永生性。研究表明，除胚胎组织、生殖细胞和少数造血干细胞中具有端粒酶活性外，绝大多数体细胞中无端粒酶的活性，而在恶性肿瘤细胞中普遍存在端粒酶活性。端粒酶激活是恶性肿瘤细胞生长失控的必需条件之一，p53、Rb等基因可抑制端粒酶基因的表达。当这些基因突变后，端粒酶基因的表达从抑制状态转为激活状态。此外，APC、DCC等基因是端粒酶基因上游调节因子，它们的突变或缺失也可以激活端粒酶基因。

（五）肿瘤发生的多步癌变过程

肿瘤从本质上说是一种基因病。肿瘤的发生和演进过程是一个长期的多因素作用下多步骤的过程，存在着细胞内多种基因改变和蛋白表达异常。一般认为，单个基因改变尚不足以造成细胞的完全恶性转化，要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的改变，包括几个癌基因的激活、两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。

目前认为，细胞癌变过程至少可以分为3个阶段：①激发阶段，这时环境的和遗传的致癌因素，以协同或序贯的方式引起靶细胞DNA突变。②促发阶段，由于癌基因的活化、抑癌基因的失活和调节基因的改变，突变细胞出现生长调节蛋白的表达异常，实现细胞的转化。③演进阶段，个别转化细胞逃脱宿主免疫监视，实现克隆性扩增，并随着附加突变的积累，形成异质化的实体瘤，最终获得侵袭、转移的能力。