一、发病机制

肝性脑病的发生机制比较复杂。资料表明肝性脑病患者死后尸检，脑组织无明显的特异性形态学变化。目前认为其发生主要是血液和肠道内的多种毒性物质由于肝功能障碍不能经肝脏转化和清除而进入血液循环，到达中枢神经系统，引起脑组织功能和代谢障碍，从而出现神经精神症状，甚至昏迷。现将目前较为公认的主要学说介绍如下。

（一）氨中毒学说

临床研究发现，80%～90%的肝性脑病患者血氨及脑脊液中氨浓度高出正常人的2～3倍，而且动脉血氨的升高往往与临床表现相平行；给某些肝硬化或慢性肝病患者高蛋白饮食或含铵药物后血氨升高，并可发生与肝性脑病相同的表现和脑电图改变；而限制蛋白质饮食和采取降血氨措施可使病情好转。动物实验证实，喂食大量铵盐可使门静脉血氨升高，当超过肝脏处理氨的能力时体循环血氨升高，动物出现神经症状及昏迷。这些均表明血氨升高与肝性脑病有明显关系。

1.血氨升高的原因　血氨升高的原因是氨生成过多或氨清除不足。一般而言，只有在肝脏清除氨的功能发生障碍时血氨水平才会升高。

（1）氨清除不足：体内氨的主要清除途径为在肝内经鸟氨酸循环合成尿素。在肝实质严重受损时，肝内鸟氨酸循环的酶系统严重受损，ATP供给不足，使鸟氨酸循环发生障碍，肝细胞合成尿素的功能难以正常进行，尿素合成明显减少，导致血氨水平上升。

（2）氨生成过多：血氨主要来自肠道，肝功能障碍时氨生成过多的主要因素有：①肝衰竭患者常见上消化道出血，如肝硬化时由于门静脉高压而导致胃底、食管下段静脉曲张破裂出血，血液淤积在肠道内，其蛋白质被肠道细菌分解而产生大量氨。临床上对这类病例给予口服新霉素等抗生素以减少细菌作用，并同时帮助患者排出滞留在肠道内的血液都能有效减低氨的生成而缓解病情。②肝硬化时由于门静脉回流受阻，致使肠黏膜淤血、水肿，或由于肝功能下降而胆汁分泌减少，食物的消化吸收和肠道的排空发生障碍，致使肠道内细菌大量繁殖，氨生成明显增多。③肝硬化晚期常合并肝肾综合征，尿素由肾排出减少而弥散入肠腔增多，在肠道分解后产生大量氨。④肝性脑病前期，患者高度躁动，肌肉活动增强，肌肉中腺苷酸分解代谢增强而产氨增多。

2.氨对脑的毒性作用　氨有两种存在形式，即游离氨与离子化铵，两者随pH值的变化可互相转化。当血液pH值正常时，血氨中的99%是以离子化铵存在着，游离氨仅为1%。当pH值降低时，离子化铵增多；而pH值升高时，则游离氨增多。游离氨为脂溶性，易被肠道吸收并易于透过血脑屏障，进入脑细胞内引起其功能障碍。氨对脑组织的毒性作用如下。

（1）干扰脑组织的能量代谢：主要干扰葡萄糖生物氧化的正常进行，氨与脑内的α-酮戊二酸结合，生成谷氨酸，使三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸减少，影响糖的有氧代谢，同时又消耗了大量的还原型辅酶Ⅰ（NADH），妨碍了呼吸链中的递氢过程，以致ATP产生不足。在氨进一步与谷氨酸结合形成谷氨酰胺的过程中又消耗了大量ATP，因此脑细胞活动所需的能量不足，不能维持大脑的兴奋活动，从而引起昏迷。目前很多实验证实，氨中毒时大脑皮质ATP含量正常，但脑干含量低下。由于脑干网状系统的正常活动是维持机体清醒状态的关键，故昏迷可能与脑干网状系统的功能抑制有关。

（2）氨使脑内神经递质发生改变：脑内氨水平升高可使脑内兴奋性神经递质（谷氨酸、乙酰胆碱）减少，而使抑制性神经递质（γ-氨基丁酸、谷氨酰胺）增多，导致神经递质之间的动态平衡被打破而使中枢神经系统处于抑制状态。

（3）对神经元细胞膜的直接抑制作用：氨可直接干扰神经元细胞膜的正常离子转运，在细胞膜的钠泵中与K＋相竞争进入细胞内，造成细胞内缺钾，从而影响神经细胞的静息电位形成和兴奋过程，使神经细胞活动发生障碍。(https://www.daowen.com)

大量临床和实验资料说明，虽然血氨升高与肝性脑病的发生有密切关系。但仅用氨中毒学说解释肝性脑病的发病机制尚有许多难以回答的问题。例如：①部分肝性脑病患者血氨不升高，而部分肝硬化患者虽然血氨明显增高，但不发生肝性脑病；②肝性脑病的昏迷程度与血氨升高也不呈明显相关关系，部分患者在昏迷发生初期虽然血氨明显升高，但经血液透析等治疗血氨恢复正常后，其昏迷程度和脑电图波形却无明显改变；③暴发型肝炎患者的血氨水平与其临床表现无相关性，降低血氨的疗法也无效果。因此，肝性脑病发病机制的氨中毒学说还是一个有待深入研究的问题。

（二）假性神经递质学说

去甲肾上腺素和多巴胺是脑干网状结构突触部位传递神经冲动的正常神经递质，为保证机体觉醒状态所必需。当肝功能障碍和门静脉高压时，门静脉血可能绕过肝脏经侧支循环进行分流，肠道内产生的某些胺类及其前体未经肝脏解毒，便由血液带到外周及中枢神经系统，由肾上腺素能神经元摄取而形成假性神经递质羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，取代了正常神经递质，结果引起传导功能障碍。

正常时，食物蛋白质经消化吸收后会在肠道内残留多种氨基酸，其中未被吸收的苯丙氨酸与酪氨酸，可在肠道细菌的氨基酸脱羧酶作用下，分别生成苯乙胺和酪胺。这些胺类经肠道吸收后，大多在肝脏经单胺氧化酶的作用氧化解毒。肝衰竭时，肝内单胺氧化酶的活性降低，肝脏生物转化和解毒功能下降。此外，肝硬化时伴有的门静脉高压导致胃肠道淤血、水肿和消化功能下降，蛋白质在肠道内腐败产氨过程增强，肠道吸收的苯乙胺和酪胺也增加。肝硬化时往往伴有门静脉高压而形成门静脉血流向腔静脉系统，使部分从肠道吸收的毒素未经肝脏解毒就直接进入体循环。血中过多的苯乙胺和酪胺进入脑内，经β^-羟化酶作用，生成羟苯乙醇胺和苯乙醇胺。羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，在化学结构上与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺十分相似，竞争性地取代或部分取代正常神经递质多巴胺和去甲肾上腺素与受体结合。但由于其生物活性仅为正常递质的1／50，不能产生正常的生理效应，使神经传导功能发生障碍，故称此胺类为假性神经递质。假性神经递质与肝性脑病发生的密切关系仍需作进一步的研究。

（三）氨基酸代谢失衡学说

近年研究发现，肝性脑病患者血浆中各种氨基酸含量有很大变化，其中支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）减少，芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增高，这些氨基酸在血中失去正常平衡。氨基酸代谢失衡可导致芳香族氨基酸过多进入脑内，脑细胞内高浓度的苯丙氨酸可增强酪氨酸脱羧酶活性而抑制酪氨酸羟化酶的活性，使假性神经递质产生增多，最终导致肝性脑病的发生。故有人称芳香族氨基酸为“毒性”氨基酸，而支链氨基酸能阻止芳香族氨基酸进入脑内，故称为“保护性”氨基酸。色氨酸与肝性脑病也有密切的关系。色氨酸在肠道细菌的作用下可生成有害的甲基吲哚和吲哚，高浓度的吲哚可抑制细胞呼吸。血浆中的色氨酸大部分与白蛋白结合，仅约10%呈游离状态。肝损害严重时，色氨酸在肝内分解降低，血中色氨酸浓度增加，加之白蛋白生成减少，因此游离型色氨酸大量进入大脑，经羟化酶的作用生成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作用生成5-羟色胺。5-羟色胺是一种抑制性神经递质，能抑制酪氨酸转变为多巴胺，而阻碍正常神经递质的生成，导致中枢抑制，促进肝性脑病发生。

但目前仍有许多动物实验和临床资料不支持此学说，原因是：①在动物实验中，使正常大鼠脑的多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍然清醒；而向动物脑室内注入羟苯乙醇胺，动物也未发生昏迷。②在重度慢性肝病患者中，其支链氨基酸与芳香氨基酸的比例均下降，且与肝损伤的程度相关，但与有无肝性脑病并无相关性。③临床上给肝性脑病患者支链氨基酸后，其脑病并无明显改善。

（四）γ-氨基丁酸学说

γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳类动物最主要的抑制性神经递质。GABA储存于突触前神经元的胞质囊泡内，在细胞内并无活性。神经元兴奋时，GABA被释放到突触间隙中并结合在突触后神经元的GABA受体上，然后通过与受体的相互作用，使细胞膜氯离子的通透性增强而产生抑制作用。GABA主要由肠道细菌生成，吸收后经肝脏清除。肝衰竭时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度增高，经通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统而抑制大脑的活动。

总之，肝性脑病的发病机制较复杂，是多种有害因素共同作用的结果。