第一节 宫颈癌
第一节 宫颈癌
一、流行病学因素
宫颈癌是严重威胁妇女健康的一种疾病，也是最多见的恶性肿瘤之一，居我国女性生殖道恶性肿瘤的首位。从文献报道中可以看出，由于卫生知识的普及和防癌普查的开展，宫颈癌的发病率逐年下降。
宫颈癌发病率分布有地区的差异，农村高于城市，山区高于平原，发展中国家高于发达国家。在大多数妇女中宫颈浸润癌在20岁前很低，20～50岁增长较快，其后上升幅度变缓。患病的高峰年龄为50岁左右，近年来大量研究表明，患病年龄有年轻化趋势。其流行因素与初次发生性行为的年龄、性行为紊乱、多产、吸烟、丈夫婚外性行为、阴茎癌等因素有关。近年来大量研究表明，生殖道HPV（人乳头瘤病毒）感染在宫颈癌病因中具有重要作用。
目前认为宫颈癌的发生是由子宫颈上皮不典型增生（轻→中→重度）→原位癌→早期浸润癌的连续发展过程。
二、临床表现及诊断
宫颈癌的正确诊断，源于详细了解病史，熟悉临床表现以及必要而细致地检查和周密地分析。
（一）症状
早期宫颈癌大多无任何症状，或仅有类似宫颈炎的表现，易被忽略。一旦出现症状、癌往往已发展到相当明显的程度。宫颈癌无特异症状，最多见的是阴道出血和白带增多，其他表现则随癌侵犯部位及程度不同而异。
1.阴道出血：这是宫颈癌最常见的症状。在宫颈癌患者中81.4%有阴道出血，尤其是经绝期后出血更应注意。开始常为性交、排便、活动或检查后出血。初期多为少量出血，并经常自行停止，而后又出现不规则阴道出血。在血管丰富的菜花型肿瘤或晚期肿瘤侵袭大血管可引起多量出血，并导致继发性贫血。阴道出血不是宫颈癌特有的症状。普查统计的资料表明，阴道出血由宫颈癌而引起者不足1%。
2.白带增多：宫颈癌最常见的症状之一。宫颈癌患者中82.3%有各种不同情况和不同程度的白带增多。起初可为浆液性或黏液性白带，随病程的进展白带可呈米汤样，或混有血液。由于肿瘤的坏死、感染，阴道排出物就具有特殊的臭味。
3.压迫症状：疼痛是最常见的压迫症状之一。癌压迫或侵犯输尿管引起肾盂积水，可有腰部钝痛。宫颈癌向盆壁蔓延，压迫血管或淋巴管造成循环障碍，可引起患侧下肢或外阴水肿。宫颈癌向前扩展可压迫或侵犯膀胱，引起尿频、尿血，严重者可产生排尿困难、尿闭或尿瘘，甚至发生尿毒症，但少见。肿瘤向后蔓延可压迫直肠，出现里急后重、黏液便等症状，肿瘤侵犯直肠而发生阴道直肠瘘者极少。
4.全身症状：早期一般无明显的全身症状。但至晚期，除继发的全身症状外，还可以出现体温增高或恶液质。
5.转移症状：宫颈癌的转移，一般是病变越晚转移的几率越高，但在较早病变即发现转移者，亦非罕见。由于转移的部位不同，其症状亦各异。盆腔以外的淋巴转移以腹主动脉旁及锁骨上淋巴结为常见，表现为该淋巴部位出现结节或肿块。肺转移可出现胸痛、咳嗽、咳血等症状。骨转移可出现相应部位的持续性疼痛。其他部位的转移则会出现相应的症状。
（二）检查
1.一般检查：除一般的系统查体外，尤应注意检查淋巴结系统。淋巴结是宫颈癌远处转移的常见部位。
2.妇科检查
（1）视诊。应在充足照明条件下进行，包括直接观察外阴和通过阴道窥器观察阴道及宫颈。除一般观察外应注意癌浸润范围，宫颈肿瘤的位置、范围、形状、体积及与周围组织的关系。放置窥器时应注意避免碰伤肿瘤引起的出血。
（2）触诊。肿瘤的质地、浸润范围及其与周围的关系等，必须通过触诊来确定。有些黏膜下及颈管内浸润，触诊比视诊更准确。双合诊检查之后做三合诊检查，这是诊断妇科肿瘤不可缺少的一个步骤，了解阴道旁、宫颈旁及子宫旁有无浸润，肿瘤与盆壁关系，子宫骶骨韧带、子宫直肠窝、直肠本身及周围情况等，都靠三合诊检查来判断。
（3）宫颈/阴道细胞学涂片检查。它是目前发现早期宫颈癌主要手段，防癌普查中已广泛应用。特别是对临床不易发现的早期宫颈癌的诊断，阴道细胞学涂片检查起着极其重要的作用。目前临床使用的有常规巴氏图片、液基薄片（thin prep/autocyte）等。
（4）组织学检查。宫颈癌的诊断均有活体组织学检查证实。一般通过咬取法获得活体组织标本，如病变部位不显示，可用碘试验或在阴道镜下提示咬取部位。对于多次咬取活检仍不能确诊，需进一步采取较深部组织时可用切取法。当宫颈表面活检阴性、阴道细胞学涂片检查阳性或临床不能排除宫颈管癌时，可做宫颈管内膜刮取活检。阴道细胞学检查多次异常，而上述检查方法均未得到证实，而临床仍不能排除癌，或发现癌但不能确定有无浸润和浸润深度而临床上需要确诊者，可行宫颈锥形切除。
（5）腔镜检查。①阴道镜：对早期宫颈癌的发现、确定病变部位有重要作用，从而可提高活检的阳性率。②膀胱镜：临床可疑膀胱受侵者应行膀胱镜检查。③直肠镜：临床可疑直肠受侵者应行直肠镜检查。
（6）影像检查。①胸部透视：是治疗前常规检查项目。有胸部症状者尤应注意，必要时摄片检查。②B超检查：可经腹部、阴道或直肠途径进行检查，显示腹腔及盆腔情况。③静脉肾盂造影：主要检查输尿管及肾盂有无积水，同时可以了解肾脏排泄功能，可以帮助临床分期。晚期宫颈癌可以选择进行。④淋巴造影及血管造影：对盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移的诊断可有帮助。⑤X线计算机断层扫描（CT）、核磁共振（MRI）及正电子发射断层扫描（PET）可以测出肿块的从属性、结构、部位及大小。鉴定肿瘤向宫旁及盆腔播散情况，可以显示增大的淋巴结。由于淋巴结转移直接影响预后，现在有不少学者建议增加宫颈癌影像学分期。
（7）放射性同位素肾图。可以检查输尿管梗阻及肾脏排泄功能。
（8）肿瘤标志物。鳞状细胞癌（SCC）、癌胚抗原（CEA）的检测可用于宫颈癌治疗后的监测。
三、鉴别诊断
宫颈癌的诊断一般并不困难，应与下列疾病相鉴别：宫颈糜烂、宫颈肥大、宫颈息肉、宫颈结核、宫颈肌瘤及子宫黏膜下肌瘤、宫颈乳头状瘤等。宫颈癌的最后诊断取决于宫颈组织病理结果。
四、临床分期
目前广泛采用的是国家妇科联盟提出的宫颈癌国家临床分期标准。其具体内容如下：
TMNFIGO分期：
Tx原发肿瘤无法评估
T0无原发肿瘤的证据
Tis 0期原位癌
T1 Ⅰ期肿瘤局限于宫颈（不论宫体是否受侵）
T1a Ⅰa镜下浸润癌，上皮基底膜下间质浸润深度≤5mm，水平扩散≤7mm，（脉管内浸润不影响分期）
T1a1 Ⅰa1 间质浸润深度≤3mm，水平扩散≤7mm
T1a2 Ⅰa2 间质浸润深度＞3mm，但不超过≤5mm，水平扩散≤7mm
T1b Ⅰb不论临床或非临床所见、病变范围超过Ia2期，但病灶局限于宫颈
T1b1 Ⅰb1 临床病灶最大直径≤4cm
T1b2 Ⅰb2 临床病灶最大直径＞4cm
T2Ⅱ期 肿瘤浸润超过子宫、但未达盆壁，或阴道侵犯、但未达下1/3
T2a Ⅱa 无明显宫旁浸润
T2b Ⅱb 有明显宫旁浸润
T3 Ⅲ期肿瘤扩展到盆壁或侵犯阴道达下1/3（包括因肿瘤压迫所致肾盂积水、肾无功能者）
T3a Ⅲa未扩展到盆壁但侵犯阴道达下1/3
T3b Ⅲb扩展到盆壁或肾盂积水或肾无功能等
T4 Ⅳ期肿瘤扩展超出真骨盆或侵犯膀胱或直肠黏膜（黏膜泡状水肿不归此期）Ⅳa肿瘤扩散至邻近器官
M1 Ⅳb肿瘤扩散至远处器官
N区域淋巴结
Nx区域淋巴结无法评估
N0无区域淋巴结转移
N1有区域淋巴结转移
M远处转移
Mx远处转移无法评估
M0无远处转移的证据
M1有远处转移
TNM分期
0期 TisN0M0
Ⅰ期 T1N0M0
Ⅰa期 T1aN0M0
Ⅰa1期 T1a1N0M0
Ⅰa2期 T1a2N0M0
Ⅰb期 T1bN0M0
Ⅰb1期 T1b1N0M0
Ⅰb2期 T1b2N0M0
Ⅱ期 T2N0M0
Ⅱa期 T2aN0M0
Ⅱb期 T2bN0M0
Ⅲ期 T3MxM0
ⅢA期 T3aN0M0
ⅢB期 T3bN0M0
T1N1M0
T2N1M0
ⅣA期 T3aN1M0(https://www.daowen.com)
ⅣB期 T3b任何 NM0
T4任何 NM0
任何T 任何 NM1
四、病理
（一）大体分型
宫颈癌除极早期肉眼不能识别者外，肉眼观察可分为四型：糜烂型、菜花型、结节型、溃疡型。
（二）宫颈癌的组织学分类
宫颈癌的组织学分类，主要以肿瘤的组织来源、细胞分化程度及细胞形状等进行分类。宫颈癌可分为鳞状细胞癌（包括疣状鳞癌、乳头状鳞癌、淋巴上皮样癌、梭形细胞癌、囊性基底细胞癌）、腺癌（包括乳头状腺癌、内膜样腺癌、透明细胞癌、黏液细胞癌、浆液性乳头状腺癌）及混合癌（腺鳞癌）等。鳞状细胞癌占绝大多数，占90%以上；腺癌约占宫颈癌的5%；混合癌及其他罕见癌（包括小细胞未分化癌等）占5%以下。有少数宫颈癌由于细胞分化太差，无法辨认其细胞来源，不能归入上述几类者一般称为未分化癌。
五、治疗
宫颈癌的治疗手段包括手术、放疗、化疗和多种方式联合的综合治疗。众多研究表明早期宫颈癌患者（I-Ⅱa）单纯根治性手术与单纯根治性放疗两者治疗效果相当，5年生存率、死亡率、并发症几率是相似的。但其中一些具有不良预后因素的患者预后仍较差，5年生存率可下降至50%，甚至更低。影响早期宫颈癌术后预后因素是宫颈局部肿瘤体积大、淋巴结转移、切缘阳性、脉管瘤栓、宫旁浸润以及肌层浸润深度等。临床研究表明，手术、放疗和/或化疗三者的合理应用，能有效地改善早期癌的疗效。
对于Ⅱb以上中晚期宫颈癌，在过去传统治疗中公认的首选方法是放射治疗。近年来，随着国内外大量的有关宫颈癌同步放化疗与单纯放疗的随机分组临床研究的开展，结果表明以顺铂为基础的同步放化疗较单纯放疗提高了生存率、降低了死亡风险，同步放化疗已成为中晚期宫颈癌治疗的新模式。
（一）手术治疗
原位癌主要采用锥切术或全宫切除；Ia1可采用筋膜外扩大子宫切除术；Ⅰa2～Ⅱa期行广泛子宫切除加盆腔淋巴清扫。
（二）放疗
适用于各期宫颈癌，但主要应用于Ⅱb以上中晚期患者及早期但不能耐受手术治疗者。放疗包括体外照射和腔内治疗。手术患者如存在手术切缘不净、有淋巴转移等，术后需辅助放疗。是宫颈的主要治疗手段，适应范围广，各期均可应用，疗效好。宫颈癌的放射治疗却腔内照射配合体外照射的方法应用最普遍。
1.放射治疗原则
恶性肿瘤的放射治疗原则与其他治疗手段一样，要最大限度地杀灭癌细胞，尽最大可能保护正常组织和重要器官，即尽量提高治疗效果，降低并发症。因此，适当的治疗工具、适宜的照射范围、足够的照射剂量、均匀的剂量分布、合理的照射体积、个别对待是放射治疗的基本要求。
对于决定采用单纯放射治疗者，必须决定是根治性治疗还是姑息性治疗。放射治疗后可望获得长期生存者采用根治性放射治疗。行根治性放射治疗时，对肿瘤区域给以根治剂量照射，由于照射范围较大，照射剂量也高。因此，对肿瘤附近的正常组织和器官，特别是一些对放射线敏感的组织和器官的防护，就成为治疗中的一个重要问题。如果放射治疗方案设计不当就容易引起严重的后遗症。姑息性放射治疗的目的是为了减轻病人痛苦，延长病人的生存时间。根治性治疗与姑息性治疗是相对的，在治疗过程中可根据肿瘤及病人情况而互相转换。
若放射治疗作为与手术配合的综合治疗时，要根据肿瘤情况及病人条件决定是术前还是术后放射治疗。术前放射治疗是计划性的，其目的是通过术前放射治疗，降低癌细胞活力或减少种植和扩散的几率；缩小肿瘤范围，提高手术切除率；杀伤亚临床病灶，降低局部复发率。术后放射治疗是根据手术情况决定的，具有影响预后因素：如宫颈局部肿瘤体积大、淋巴结转移、切缘阳性、脉管瘤栓、宫旁浸润以及肌层浸润深度等，可行术后放射治疗，以提高疗效。
2.近距离照射
将密封的放射源直接放入人体的天然管腔内（如子宫腔、阴道等）为腔内照射。放射源直接放入肿瘤组织间进行照射为组织间照射，二者统称为近距离照射。宫颈癌的腔内放疗有其自然的有利条件，宫颈、宫体及阴道对放射线耐量高、放射源距肿瘤最近、以小的放射体积量可取得最大的放疗效果。
（1）体内照射的放射源见表10.1。
表10.1
（2）传统的腔内照射法：斯德哥尔摩方法、巴黎方法、曼彻斯特方法都具两个特点：阴道照射的剂量不低于宫腔照射量，因而都能形成宫颈癌需要的理想的扁梨形放射曲线。
（3）后装腔内放射治疗：后装腔内放射治疗是先将空载的放射容器置于体腔内病变部位，然后在有防护屏蔽的条件下远距离地将放射源通过管道传输到容器内进行治疗。后装腔内治疗机根据其对“A”点放射剂量率的高低可分为三类：低剂量率后装腔内治疗机（0.667～3.33cGγ/min）、中剂量率后装腔内治疗机（3.33～20cGγ/min）、高剂量率后装腔内治疗机（在20cGγ/min以上）。
后装腔内治疗技术的发展历史较短，至今还没有像传统的腔内放疗那样形成斯德哥尔摩，巴黎法等为人们所公认的宫颈癌腔内治疗方法。后装腔内治疗的方法很多，综合如下：一般每周一次，个别的每周2～3次或每两周一次，每次“A”点剂量在300～1 000cGy之间，每周“A”点剂量一般均在1 000cGy之内。整个疗程腔内照射的“A”点总量因体外照射方法和剂量的不同而异，一般体外照射与腔内照射给“A”点剂量的总和为7 000cGy左右。
（4）腔内放疗剂量的计算：传统的腔内放疗的剂量是以毫克·小时表示。毫克是重量单位，小时是时间单位，两者都不是放射剂量单位，所以毫克·小时只是经验剂量，它不能确切反映肿瘤剂量。后装腔内放疗剂量是以“A”点为参考点计算的。由于每次治疗时放射源的位置不可能完全相同，肿瘤体积亦经常在变化。理论上的“A”点剂量与实际剂量相差甚远，肿瘤是立体的。只用一点的剂量来表示也同样不能反映出肿瘤的真正受量，三维后装腔内治疗机的计划系统可以设计出较理想的、立体的放射治疗剂量曲线，这比“A”点参考剂量更有意义。“A”点作为参考点只用于宫颈癌的腔内放疗，对宫体癌及阴道癌则不适用。
3.体外照射
（1）体外照射剂量参考点
多年来一般均以“B”点为宫颈癌体外照射量的计算点。F1etcher1980年提出了淋巴区梯形定位法：从耻骨联合上缘中点至骶骨1～2之间连线，在此线中点与第4腰椎前连成一线，在此线中点平行向两侧延伸6cm，此点为髂外淋巴区域。在第4腰椎中点平行向两侧延伸2cm，此点为腹主动脉旁淋巴区域。髂外区与腹主动脉旁区联线的中点为髂总淋巴区。Chassagne等提出：以髋臼上缘最高点作一平行线与髋臼外缘的垂直线交叉为盆壁参考点，代表宫旁组织盆壁端及闭孔淋巴结的区域。
（2）常规放疗
靶区：一般应当包括子宫、宫颈、宫旁和上1/2阴道，盆腔淋巴引流区如髂内、闭孔、髂外、髂总淋巴结。Ⅲa期病人包括全部阴道。必要时包括腹股沟区。
采用四野箱式照射或等中心前后对穿照射。应用高能X射线或6mV-X射线。
界限。上界：L5上缘水平；下界：闭孔下缘（Ⅲa期病人除外）；外界：在真骨盆外1～1.5cm；前界：耻骨联合前缘（据不同病人而定）；后界：全部骶骨在照射野内。
应用MLC或不规则挡铅屏蔽保护正常组织。
剂量。采用常规分割照射，1.8～2.0Gy/次，5次/周。Ⅰ～Ⅱ期：45～50Gy/1.8～2Gy/4.5～5周；Ⅲ～Ⅳ期：45～60Gy/1.8～2Gy/5～6周。
（3）三维适形放疗
CTV：以影像学（CT、MRI、PET等）及术中情况为参考，应包括子宫（未行手术者）、宫颈、上1/2阴道、宫旁、闭孔、髂内、髂外、髂总淋巴结。
PTV：CTV外放1～1.5cm边界。
正常组织器官需要勾画：直肠，乙状结肠，膀胱，小肠，髂骨，骶尾骨，耻骨，股骨头，股骨颈等。
放疗剂量：50Gy/1.8～2Gy/5～6周，靶区内剂量均匀性在±5%范围内。
（4）调强放疗
CTV：以影像学（CT、MRI、PET等）及术中情况为参考，包括子宫（未行手术者）、宫颈、上段阴道、宫旁、闭孔、髂内、髂外、髂总淋巴结。
PTV：CTV上下左右方向外放1cm边界。
CTV前后方向外放0.5cm边界。
正常组织器官需要勾画：直肠，乙状结肠，膀胱，小肠，髂骨，骶尾骨，耻骨，股骨头，股骨颈等。
放疗剂量：45Gy～50Gy/1.8Gy/5周，95%～98%PTV接受处方剂量。计划中剂量热点不能落在膀胱及直肠壁上。在PTV内不能有剂量冷点。
正常组织受量：直肠V40＜40%，膀胱V40＜40%，小肠V32＜40%。
4.腔内照射与体外照射的组合
除少数早期宫颈癌只行腔内照射外，均需腔内及体外联合照射，在宫颈癌的靶区内组成剂量分布较均匀的有效治疗。
5.放射治疗并发症
由于放射源种类、放射方法、照射面积、照射部位、单位剂量、总剂量、总的分割次数及总治疗时间等因素的不同，以及病人对放射线敏感性的差异，放射治疗并发症的发生几率及严重程度也各不相同。放射治疗工作者一方面要了解放射治疗并发症，另一方面要熟悉腹、盆腔器官对放射线的耐受剂量，以减少放射治疗的并发症。
（1）早期并发症：包括治疗中及治疗后不久发生的并发症，如感染、阴道炎、外阴炎、胃肠反应、直肠反应、机械损伤等。
（2）晚期并发症：晚期并发症一旦出现，一般不易治愈，常见的有放射性直肠炎、放射性膀胱炎、皮肤及皮下组织的改变、生殖器官的改变、放射性小肠炎等。
6.影响预后的因素
除临床分期对疗效有明显的影响以外，还有一些因素也不同程度地影响预后。如贫血、宫腔积脓、盆腔感染、输尿管梗阻、病理组织类别、剂量和疗程等。
六、化疗
化疗在宫颈癌治疗中的作用越来引起重视，除了应用于晚期远处转移、复发患者外，近年来较常应用于放疗病人的化疗增敏，手术前新辅助化疗等。治疗宫颈癌的有效药有顺铂、5-氟脲嘧啶、异环磷酰胺、紫素、健择等。
七、综合治疗
1999年美国先后报道了由GOG（the Gynecologic Oncology Group）、RTOG（the Radiation Therapy Oncology Group）、SWOG（the South West Oncology Group）进行的5个以顺铂为基础的同步放化疗大样本前瞻性随机对照临床研究结果（见表10.2、表10.3、表10.4）。尽管各研究组内临床期别、放射剂量、放射方法及含顺铂的化疗方案不尽相同，但结果都证明同步放化疗能明显改善生存率，使死亡危险下降30%～50%，因而奠定了同步放化疗在宫颈癌综合治疗中的地位，被NCI（the National Cancer Institute）推荐为宫颈癌治疗的新标准。
表10.2 美国5组宫颈癌同步放化疗前瞻性随机研究
C: Cisplatin； F: 5-FU；H: Hydroxyurea。
表10.3 具有高危因素以顺铂为基础的同步放化疗方案
表10.4 宫颈癌新辅助化疗随机研究
B: Bleomycin; P: Cisplatin; M: Methotrexate; Ep: Epirubicin; F: 5-FU; I: Ifosfamide.
O: Vincristine; M: Mitomycin C.
八、预后
宫颈癌5年存活率60%左右。临床分期、肿瘤分级、病理类型和淋巴结转移是影响宫颈癌预后的重要因素。另外，肿瘤体积大小、宫颈间质浸润深度、淋巴血管间隙受浸及手术标本切缘不净、年龄等也与预后有关。