疑难点评:慢性肾衰竭在病因及发病机制、诊断、治疗等方面面临的问题及临床建议
一、慢性肾衰竭在病因及发病机制方面存在的问题及建议
(一)疑难问题
慢性肾衰竭是多种肾病晚期的最终结局,深入认识肾功能不全进展机制,延缓或阻断肾功能不全进展,是肾病学界迫切需要解决的问题与难点.
(二)专家点评
引起慢性肾衰竭的疾病,以慢性肾小球肾炎为最常见,占50%～60%.肾小动脉硬化症、慢性肾盂肾炎以及全身性红斑狼疮等也是较为常见的原因.其他如肾结核、糖尿病性肾小球硬化症、多囊肾、肾发育不全,以及结石、肿瘤、前列腺肥大等引起的尿道梗阻也可导致慢性肾衰竭.在发生慢性肾衰竭之前,由于各种慢性肾病可分别引起以肾小球或肾小管损害为主的病变,故在临床上可出现不同的症状和体征.但是在各种慢性肾病的晚期,由于大量肾单位的破坏和功能的丧失却可出现相同的后果,即残存肾单位过少所致的肾衰竭.因此慢性肾衰竭是各种慢性肾病最后的共同结局.由于肾有强大的储备代偿功能,故慢性肾衰竭的发展过程可以随着肾受损的逐步加重而分为下列4个时期.
第1期:肾储备功能降低期.在较轻度或中度肾受损时,未受损的肾单位尚能代偿已受损的肾单位的功能.故在一般情况下肾泌尿功能基本正常.机体内环境尚能维持在稳定状态,内生肌酐清除率仍在正常值的30%以上,血液生化指标无明显改变,也无临床症状.但在应激刺激作用下,如钠、水负荷突然增大或发生感染等时,可出现内环境紊乱.
第2期:肾功能不全期.由于肾进一步受损,肾储备功能明显降低,故肾已不能维持机体内环境的稳定.内生肌酐清除率下降至正常值的25%～30%.有中度氮质血症和贫血,肾浓缩功能减退,常有夜尿和多尿,一般临床症状很轻,但在感染、手术及脱水等情况下,肾功能即明显恶化,临床症状加重.
第3期:肾衰竭期.肾内生肌酐清除率下降至正常值的20%～25%,有较重的氮质血症,血液非蛋白氮多在60mg%.一般有酸中毒、高磷血症、低钙血症,也可出现轻度高钾血症.肾浓缩及稀释功能均有障碍,易发生低钠血症和水中毒,贫血严重.有头痛、恶心、呕吐和全身乏力等症状.临床称为氮质血症期或尿毒症前期.
第4期:尿毒症期,为慢性肾衰竭的晚期.内生肌酐清除率下降至正常值的20%以下.毒性物质在体内的积聚明显增多,有明显的水、电解质和酸碱平衡紊乱及多种器官功能衰竭.临床上有一系列尿毒症症状即自体中毒的症状出现.
有关慢性肾衰竭的发病机制,一般采用完整的肾单位学说来解释.此学说认为,虽然引起慢性肾损害的原始病因各不相同,但是最终都会造成病变肾单位的功能丧失,肾只能由未受损的残存肾单位来承担.丧失肾功能的肾单位越多,残存的完整肾单位就越少;最后,当残存的肾单位少到不能维持正常的泌尿功能时,内环境就开始发生紊乱,亦即慢性肾衰竭开始发生发展.
Bricker在20世纪70年代提出的矫枉失衡假说,可以认为是对完整肾单位学说的一个补充.根据动物实验和临床研究的结果,Bricker指出,当肾单位和GFR进行性减少以致某一溶质(例如某一电解质)的滤过减少时,作为一种适应性反应,血液中一种相应的抑制物(例如某一激素)就会抑制残存肾单位肾小管对该溶质的重吸收,从而使该溶质随尿排出不致减少而在血浆中的水平也不致升高.可见,这种适应性反应有稳定内环境的作用.随着肾单位和GFR的进一步减少,该溶质的滤过也进一步减少.此时,尽管血浆中抑制物仍起抑制作用,但因残存肾单位过少,故不能维持该溶质的排出,结果是溶质在血浆中的浓度升高,即内环境发生紊乱.该溶质浓度的升高又可使血浆中的抑制物也随之增多,而此时抑制物的增多,非但不能促进溶质的排泄而有助于机体内环境恒定性的维持,反而可作用于其他器官而起不良影响,从而使内环境的紊乱进一步加剧.
二、慢性肾衰竭在诊断方面存在的问题及建议
(一)疑难问题
慢性肾衰竭是肾进行性损伤的结果,可由各种原发的和继发的因素引起,所以病情进展快慢差异较大,正确而快速地诊断该病是临床面临的问题.
(二)专家点评
慢性肾衰竭的诊断主要依据病史、临床症状及实验室检查等.实验室依据有尿比重降低,多在1.018以下或固定在1.010左右,可有蛋白、红细胞、白细胞及各种管型,血红细胞和血红蛋白降低、血尿素氮、肌酐升高,肌酐清除率下降,血清钙下降,血磷增高.血浆蛋白降低.腹部X线片可观察肾影大小及形态,有无尿路结石.同位素肾图可提示双侧肾功能损害的程度,肾超声波检查可了解肾的大小、轮廓及有无积水.
典型病例诊断比较容易,困难在于CRF常隐匿起病,因肾具有巨大的代偿能力,轻度症状往往不易引起人们的注意,患者就诊时往往已进入晚期.因而,临床上对于不明原因的恶心、呕吐、表情淡漠、嗜睡、高血压及视力障碍、贫血、肤色萎黄、呼吸深快或有高血压病和肾病家族史者应警惕本症的存在.诊断本病应进行常规尿检查及血肌酐、尿素氮分析以及必要的肾影像学检查.
本病诊断要点如下.
1.基础疾病的诊断:CRF原发病的诊断甚为必要.某些类型肾病目前尚无有效的治疗手段,不正规地治疗反而会促进肾功能进展.然而,对于部分肾原发病如狼疮性肾炎结节性多动脉炎、Wegner肉芽肿恶性高血压、超敏性血管炎、慢性肾盂肾炎、肾结核、近期出现的尿路梗阻、镇痛药肾病、高钙血症及糖尿病肾病、马兜铃酸肾病、缺血性肾病等,积极治疗后可望逆转,即使不逆转,亦会延缓肾功能减退的进展.CRF原发病的诊断可通过病史询问、体检及实验室检查而确定,某些特殊检查如B型超声、X线造影、MRI及CT等对确定CRF原发病甚有帮助.
2.积极寻找促进CRF进行性恶化的因素:如感染、高血压、心力衰竭及心律失常有效血容量不足、尿路梗阻、应用肾毒性药物、高钙、高磷血症或转移性钙化、大手术和严重创伤等应急状态等,均可诱发和加重本病.
(1)血容量不足:包括绝对血容量不足和有效血容量不足,可由过分限制钠、水伴强效利尿药治疗和消化液丢失如恶心、呕吐、腹泻等引起,尿电解质分析有助于诊断.
(2)肾毒性药物的使用:最常见为氨基糖苷类抗生素、X线造影剂和前列腺素合成抑制药,特别在血容量不足的情况下更易发生.
(3)梗阻:包括肾内梗阻和肾外梗阻.前者主要有尿酸结晶和大量本-周蛋白沉积阻塞肾小管,另外,近年来严重肾病综合征导致肾小管-间质水肿压迫肾小管特别引起重视,是肾病综合征合并ARF重要的原因之一,肾外梗阻主要有尿路结石、前列腺肥大或增生,糖尿病患者常可因肾乳头坏死而引起尿路梗阻.
(4)感染:CRF常易伴发感染,包括全身感染和尿路感染,后者常为医源性,感染往往会加重机体额外负荷,促进肾功能恶化.
(5)严重高血压:包括原发性和继发性高血压,可引起肾小动脉尤其是入球小动脉痉挛造成肾血流量下降,高血压还可引起心力衰竭,进一步引起肾血流量下降,此外长期高血压的肾血管处于适应性状态.血压下降过快,亦会引起肾功能恶化.
(6)水、电解质、酸碱平衡失调:失水或水过多、高钠血症或低钠血症、高钾血症或低钾血症均可促进肾功能进一步恶化,特别是酸中毒,即使处于代偿期亦会加速肾功能进展.
(7)过度蛋白饮食和大量蛋白尿,已列为肾病进展的因素之一.
(8)充血性心力衰竭或心脏压塞可引起肾有效循环血容量不足和肾淤血.
(9)严重的甲状旁腺功能亢进:特别在高磷饮食时更易发生,它不仅能引起全身广泛的软组织钙化,亦是促进肾病进展的重要因素.
(10)高分解代谢状态:如手术、消化道出血、大剂量激素冲击治疗、发热等.
3.同时应注意与急性肾衰竭鉴别,还应除外有无肾盂肾炎或慢性肾病因某些诱因(如脱水、感染、尿路梗阻、某些肾毒性药物的应用)而致的暂时性肾功能减退.
三、慢性肾衰竭在诊断方面存在的问题及建议
(一)疑难问题
慢性肾衰竭是危害人类健康和生命的疾病,治疗慢性肾衰竭在临床上是个棘手的问题.近年来,由于继发性肾病,如非胰岛素依赖型糖尿病、老年肾病等的发病率有所上升,慢性肾衰竭的发病率也有上升趋势.20世纪70年代以前,人类对该病的认识,主要停留在对该病临床表现的观察和病理描述,在治疗上表现为无能为力,采取所谓对症治疗,当进入终末期肾衰竭,则进行肾替代治疗.70年代末至80年代初,人类逐渐认识到对该病早、中期防治的至关重要,而且证实,一些措施,有防止该病进行性恶化的作用.因此,慢性肾衰竭的防治,迅速成为肾病学研究的一个突出问题.
(二)专家点评
一般原则是去除诱因,控制蛋白摄入为主的饮食疗法,及时处理代谢性酸中毒,纠正水、电解质平衡失调,以及对症处理.对缓慢地发展到终末期的慢性肾衰竭患者则主要采取透析疗法和肾移植.(https://www.daowen.com)
慢性肾衰竭的治疗方法包括内科疗法、透析疗法及肾移植术.透析疗法和肾移植术无疑是终末期肾衰竭患者最佳治疗选择,但由于这些疗法价格昂贵和供肾来源有限,往往并不为大部分患者所接受.另外,某些肾病患者在进展至终末期肾衰竭之前,通过合理的内科疗法,可延缓其病程进展的进度,少数尚能完全逆转.因此,应重视慢性肾衰竭的内科治疗.
1.原发病和诱因治疗 对于初次诊断的CRF患者,必须积极重视原发病的诊断,对慢性肾炎、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、IgA肾病、糖尿病肾病等,都需要保持长期治疗,同时,也应积极寻找CRF的各种诱发因素,合理纠正这些诱因有可能会使病变减轻或趋于稳定,并较大程度地改善肾功能.
2.饮食疗法 慢性肾衰竭的饮食疗法历年来被认为是其基本的治疗措施,为各国学者所推崇.继往的饮食疗法一般仅限于应用低蛋白饮食,但长期低蛋白饮食会影响患者的营养状况.研究表明,慢性肾衰竭营养不良发生率高达20%～50%,严重营养不良现认为是CRF独立的危险因素,直接同患病率与病死率呈正相关,因此,目前的饮食疗法更倾向于给患者制定更合理的营养治疗方案.
3.替代疗法 包括血液透析、腹膜透析、肾移植.当血肌酐高于707μmol/L或GFR<10ml/min(糖尿病患者<15ml/min),且患者开始出现尿毒症临床表现经治疗不能缓解时,便应做透析治疗.在此前应让患者做好思想准备,以便对血液透析、腹膜透析或肾移植做出抉择.通常应先透析一个时期,才考虑肾移植.透析疗法可替代肾的排泄功能,但不能替代内分泌和代谢功能.血液透析和腹膜透析的疗效相近,各有其优缺点,在临床应用上可互为补充.
(1)血液透析:应预先(血液透析前数周)做动-静脉内瘘(血管通路);透析时间每周≥12h,一般每周做3次,每次4～6h;坚持充分合理的透析,可有效提高患者的生活质量,不少患者能存活20年以上.
(2)腹膜透析:CAPD对尿毒症的疗效与血液透析相同.CAPD尤适用于有心脑血管并发症的患者、糖尿病患者、老年人、小儿患者或做动-静脉内瘘困难者.CAPD是持续地进行透析,尿毒症毒素持续地被清除,血流动力学变化小,保护残存肾功能优于血液透析,对存在心脑血管疾病的患者较血液透析安全.使用双联系统,腹膜炎等并发症的发病率已显著降低.
(3)肾移植:成功的肾移植能够恢复正常的肾功能(包括内分泌和代谢功能).目前,移植肾的1年存活率约85%,5年存活率约60%.移植肾可由尸体或亲属供肾(由兄弟姐妹或父母供肾),要在ABO血型配型和HLA配型合适的基础上,选择供肾者.HLA配型佳者,移植肾的存活时间较长.肾移植需长期使用免疫抑制药,以防排斥反应,常用的药物为糖皮质激素、环孢素、硫唑嘌呤和(或)霉酚酸酯(麦考酚吗乙酯)等.由于肾移植后使用大量免疫抑制药,患者并发感染及恶性肿瘤的发病率增加.
4.并发症的治疗
(1)心血管系统并发症的治疗
①心包炎:心包炎重在预防.通过透析疗法将BUN降低60%以上可预防尿毒症性心包炎.有严重胸痛者需用镇痛药.阿司匹林及含阿司匹林药物镇痛效果不明显,而且可加重出血倾向导致心包腔出血.哌替啶潴留可引起精神错乱和癫
发作,均不宜使用.吗啡对镇痛有效.
考虑到心包炎是一种炎症性疾病,有人主张用非甾体类抗炎药(NSAIDs),可直接注入心包腔内,以减少粘连,但效果不肯定.
最重要的治疗是启动透析或加强透析.心包有积液时可行外科手术引流或开窗,以防止心脏压塞.如果加强透析10～14d后无反应,可考虑做心包切除手术.
②心肌病:对危险因素的预防可降低心血管病的病死率.这些危险因素的预防包括控制高血压、降低血脂、停止吸烟和对左心室肥厚的干预.此外还应采取一些方法来干预尿毒症相关疾病,如用红细胞生成素纠正贫血、预防和治疗甲状旁腺功能亢进症、充分透析、防止营养不良的发生和选择对终末期肾病有效的治疗方案等.
③充血性心力衰竭:对于慢性肾衰竭患者伴有左心室扩张和收缩期衰竭以及左心室肥厚而收缩期功能正常的充血性心力衰竭的患者,应采取积极有效的治疗方案.
有报道,ACEI能改善充血性心力衰竭的症状,改善无症状性不伴肾病的收缩期衰竭者的临床转归.无肾病的充血性心力衰竭患者应用地高辛治疗效果好.对舒张期功能不全的充血性心力衰竭患者不要使用地高辛,宜采用ACEI、钙通道阻滞药或β受体阻滞药治疗.
④高血压:血压即使中等度升高,也应限制盐的摄入,控制在2g/d(NaCl:5g/d).一般情况下可用噻嗪类利尿药,如Scr>2mg/dl,宜采用襻利尿药.有蛋白尿或肾病综合征的患者宜用ACEI,可减少蛋白尿,减轻肾病的进展,但在肾血管性高血压或低肾素性低醛固酮血症时应禁用.ACEI最好与钙通道阻滞药合用,疗效更佳.严重高血压时可同时使用3种降压药物.血压宜控制在正常范围内.
(2)脂质紊乱的治疗:用于治疗高血压的噻嗪类利尿药可导致脂质紊乱,特别能升高TG和LDL-胆固醇.β受体阻滞药能进一步加重高三酰甘油血症.因为这些药物能降低脂肪分解活性,从而延缓富含三酰甘油的代谢,故均不宜使用.
(3)出血的治疗:透析能改善血小板功能异常,减轻出血的危险性,但是,血液透析本身通过血液与透析器人工膜的相互作用,以及使用肝素抗凝可引起血小板粘连和活化,从而参与血小板功能异常和出血倾向.因此,人们从事于开发一些可以不用肝素抗凝药进行血液透析的膜材料,其中使用一种称为乙烯-乙烯醇共聚物(EVAL)中空纤维膜做透析器时,如果透析血流量>200ml/min,可不需用肝素抗凝,可用于出血高危的患者.
给血液透析患者使用低分子量肝素抗凝可减少出血危险性.用依前列醇(PGI2)抗凝能完全抑制血小板凝聚而不引起出血,但它可引起一些不良反应(如头痛、面部发红、心动过速和胸腹疼痛),使其应用受到限制.
重组水蛭素可能是替代肝素的一种较理想的抗凝药物.有资料证明,输注红细胞能纠正慢性肾衰竭患者的出血时间延长,从而可治疗尿毒症出血.
重组人类红细胞生成素(rHuEPO)的使用可纠正贫血.当血细胞比容升高到27%～32%时,出血时间延长得到纠正.EPO还可改善和恢复血小板的凝聚性.
冷凝聚血浆是一种富含Ⅷ因子、vWF、纤维蛋白原和纤维连接蛋白的血浆衍生物,可缩短出血时间.有人发现,当尿毒症患者出血时间>15min时,静脉注射此药1h后可使出血时间缩短,4～12h后可使其恢复到正常水平,其作用机制不明.但由于疗效不肯定,以及可能传播肝炎,故未推广使用.有人正在研究另外一种代用品---去氨加压素,这是一种抗利尿激素的合成衍生物,可使体内储存的vWF释放出来.一项研究结果表明去氨加压素可一过性纠正慢性肾衰竭,患者的出血时间可能延长.
(4)贫血的治疗:过去主要依靠反复输血治疗尿毒症贫血,但是疗效不稳定,还可传播肝炎和艾滋病,并引起铁质沉着和抗HLA抗体的产生,不利于器官移植.
促红细胞生成素主要在肾内合成,它可促进干细胞的造血,是维持正常造血的重要内分泌素.慢性肾衰竭时,由于肾实质的进行性破坏,红细胞生成素合成相对缺乏,不能足够地促进干细胞造血,是引起尿毒症贫血的主要因素.
人工重组人类红细胞生成素,近几年来被应用于肾性贫血的治疗,取得了非常满意的效果.rHuEPO含有165种氨基酸,与红细胞形成单位(BFU-E)和红系集落形成单位(CFU-E)的特异性受体相互作用,刺激BFU-E的分化,防止CFU-E的程序性细胞死亡以维持正常造血功能.该药为肾性贫血提供了重要的治疗方法.现在已有多种国产产品问世,如红细胞生成素(宁红欣,益比奥)等.
(5)继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗:继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗,主要针对其主因,即纠正低钙血症、高磷血症和补充二羟胆骨化醇.对于药物疗效不佳的患者,还可做经皮(甲状旁腺内)乙醇注射法(PETI)或甲状旁腺切除术.
(6)铝相关性疾病的治疗:①减少铝的摄取.一旦诊断成立,须停用含铝制剂(如含铝的磷结合剂)、人血白蛋白和高营养补充液.检查铝污染的来源如透析液中铝的含量,若含量过高则需减少(透析液中最高含铝量为10μg/L).提倡使用反渗水制作透析液.②去铁胺治疗.去铁胺是公认的治疗铝相关性疾病的有效药物.通常血铝的80%～90%与蛋白质结合,只有10%～20%是可以滤过的,因此血液透析只能清除少量的游离铝.去铁胺能动员组织内储存的铝,以铝铵和铁铵复合物形式返回到血液中,这种复合物能被血液透析、腹膜透析、含碳的血液灌流联合透析膜或血液滤过所清除.静脉滴注去铁胺44h后,血浆铝的80%以上以可滤过的铝铵复合物(分子量583Da)形式存在,因此可通过透析清除.
(7)透析相关性淀粉样变的治疗:可用镇痛药解除骨痛和关节痛.DRA最严重的问题是腕管综合征和骨囊肿病理性骨折,腕管综合征应早期施行外科手术矫正.其他治疗包括肩部关节内镜检查或开放性手术以除去滑膜液,可获神奇的镇痛效果.
血液透析膜宜改用聚砜膜,以除去大量的β2-M,4h低血流量(200ml/min)透析比2h高血流量(400ml/min)透析对除去β2-M的效果要好.
(8)性功能紊乱的治疗:对于阳萎的治疗,可试用睾酮注射,但疗效不肯定.氯米芬(氯底酚胺)有一定疗效.用rHuEPO纠正贫血亦可收到治疗效果.对阳萎的主要治疗方法是将松弛药注射到阴茎的海绵体内,常用的松弛药有硫前列酮(前列腺素E)(20mg/ml)和酚妥拉明(1.25mg/ml),常可达到使阴茎勃起进行性交的目的.有些患者需在每次性交前注射,另一些患者则在注射数次后不再需要注射.最近问世的性兴奋药西地那非是否对慢性肾衰竭阳萎患者有效,尚需进一步观察.
(9)高钾血症和代谢性酸中毒的治疗:发生高钾血症时需限制饮食中钾的摄入,停止使用抑制细胞摄取钾(如β肾上腺素阻滞药、地高辛等)或抑制醛固酮分泌的药物(如ACEI、肝素、环孢素等),口服聚磺苯乙烯(降钾树脂)和血液透析能降低血钾.血钾过高时(血清K+>6.5mmol/L)可静脉注射葡萄糖酸钙、碳酸氢钠或胰岛素加入葡萄糖液中静脉滴注.胰岛素与葡萄糖比例为胰岛素1U,葡萄糖3～5g.透析时宜采用低钾或无钾透析液.
代谢性酸中毒时可口服碳酸氢钠或大黄苏打片,一般3～10g/d,分3次口服.严重酸中毒时需静脉滴注碳酸氢钠,并按血气分析或二氧化碳结合力调整用量,必要时开始透析治疗.
(10)尿毒症肌病的治疗:每天口服1,25-(OH)2D30.5～1.5μg,对尿毒症肌病有效.肌无力常可在服药2～5周后得到改善.治疗数月后可以缓解.如疗效不显著,可将药物剂量增加到2.5～3.5μg,出现高钙血症时须停药.
(11)对症处理:利用传统的方法清除肠道毒物以缓解尿毒症症状.通过肠道清除毒物是一种传统的方法,它的意义不仅在于缓解尿毒症症状,而且还具有延缓肾病进展的作用.
(12)中医中药治疗:中医学历史悠久,博大精深,对肾病的治疗已积累了丰富的经验,值得普遍推广.我国学者证实,中药大黄除具有泻下作用外,还具有抗氧化、抑制多种生长因子及促进ECM蛋白酶活性的作用,进而延缓肾病的进展.黄芪、川芎、冬虫夏草等也具有一定的作用.另外,中医对肾病治疗还注意辨证施治,并积累了许多有用的复合配方.单用或中西医结合治疗慢性肾衰竭,对延缓病情进展、改善患者预后等方面具有重大意义,可酌情采用.
(王利军 刘 冰)