慢性肾衰竭的并发症及治疗

第七节　慢性肾衰竭的并发症及治疗

一、心血管并发症

心血管并发症在慢性肾衰竭中经常发生,是终末期肾衰竭患者最重要的死亡原因之一,是血液透析和腹膜透析患者的首位死因.近年来,肾替代疗法不断完善,患者生存时间也随之不断延长,但心血管并发症的发生率并未减少,且严重性越显突出.慢性肾衰竭心血管并发症主要包括高血压、心功能不全、心肌病、心包病、缺血性心脏病、心律失常、感染性心内膜炎及代谢异常所致的心脏病变等.

(一)高血压

1.病因　绝大多数的慢性肾衰竭患者存在高血压,对于没有高血压的慢性肾衰竭患者应考虑或是应用了降压药,或是细胞外液丢失.后者可由大量胃肠液丢失、过度利尿或失盐型的肾病(如多囊肾、慢性肾盂肾炎等)引起.据统计,终末期肾衰竭患者中,肾小球硬化及糖尿病肾病高血压的发生率近乎100%,肾小球肾炎为90%,肾小管间质性肾病为70%.

2.发病机制　慢性肾衰竭患者的高血压80%～90%是由水钠潴留引起的,这种血容量增加导致的高血压称为容量依赖型高血压.水钠潴留可通过导致容量扩张、心排血量增加导致高血压,还可通过继发外周血管阻力增加、交感神经系统敏感性增加等多种机制使血管张力增加,从而使血压升高.慢性肾衰患者高血压的另一重要原因是肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增高,即肾素依赖性高血压,此种高血压占5%～10%.研究发现,已明显萎缩的肾尽管其肾单位已严重破坏,但分泌肾素的球旁器细胞却有明显的增生.少数未应用血管紧张素转化酶抑制药的透析患者须切除双肾,才能使顽固的高血压得以控制,这可间接证实上述研究结果.近年来认识到多数终末期肾衰竭血压调节中,容量与肾素两者共同发挥作用,只是所占的比例不同.慢性肾衰竭还可见交感神经系统的异常、血浆去甲肾上腺素及神经肽Y浓度增加、自主神经功能障碍,不仅导致高血压,也会造成经抗高血压治疗后,心血管系统的稳定性下降.主动脉及大动脉弹性下降导致脉压增加、收缩压增加,也是慢性肾衰竭高血压的原因之一.使用促红细胞生成素的患者常见血压升高,其发生率为20%～45%,尤其是用药前存在高血压的患者,这称为促红细胞生成素相关性高血压.另外,终末期肾衰竭患者血清中存在的内源性洋地黄类因子(DLF)以及内皮细胞源性舒张因子---NO的减少,均可在高血压的发生中起一定作用.

3.治疗　因慢性肾衰竭中的高血压以容量依赖性占绝大多数,故临床上可首先按此治疗.患者应控制水、钠入量,并配合利尿药及降压药物治疗,必要时透析超滤脱水.限制钠的摄入是控制高血压的重要步骤.通常钠的摄入应小于2g/d(氯化钠小于5g/d),如补充碳酸氢钠等含钠药,则需重新评估.注意限盐须个体化且严密监测,如出现直立性低血压、体重快速减轻或氮质血症加重等情况,则应适当增加钠的摄入.利尿药包括保钾利尿药、噻嗪类利尿药和襻利尿药.保钾利尿药作用很弱且常导致高钾血症,故治疗慢性肾衰竭时很少用,而终末期肾衰竭时噻嗪类利尿药也已不能发挥作用,故有效的利尿药是呋塞米、依他尼酸和布美他尼等襻利尿药,其中以呋塞米应用最广泛.在GFR为10ml/min时,静脉输注呋塞米160mg即可达到最大治疗效果,故对终末期肾衰竭患者无须应用更大的剂量,必要时可每6～12小时重复使用.

当以上方法应用后血压仍高时,则须加用降压药物.以β受体阻滞药、ACEI及钙通道阻滞药为一线抗高血压药.β受体阻滞药通过阻断心脏、大血管及交感神经末端的β肾上腺素能受体,降低血压、抑制心肌收缩、减慢心率,使心排血量减少.对有心肌梗死或心绞痛病史者应用β阻滞药效果较好,并还可以逆转部分患者的左室肥厚.但是,长期应用有引起高血脂、高血糖及高尿酸血症的不良反应,对于糖尿病肾病伴外周血管病变以及易于发生透析低血压的患者应避免使用.钙通道阻滞药通过阻滞慢钙通道,对心脏及外周血管有不同的效应.对慢性肾衰竭患者,其半衰期不受肾衰竭程度的影响,故无须调整剂量.ACEI以其对转化酶的抑制作用,阻止血管紧张素Ⅰ转化为有活性的血管紧张素Ⅱ而发挥降压作用.对于肾素依赖性高血压患者应首选ACEI或肾素拮抗药.并且ACEI可减少肾小球毛细血管静水压,可减少蛋白尿,延缓肾衰竭的进展.对伴有心功能衰竭的患者更适于应用ACEI,它可以有效地逆转左室肥厚,改善症状,延长患者的寿命.但须注意ACEI引起高血钾、中性粒细胞减少、过敏及慢性咳嗽等不良反应,且肾动脉硬化或狭窄的患者忌用.另外,降压药还可根据情况选用扩血管药(如肼屈嗪)、外周α1肾上腺能阻滞药(如哌唑嗪)及中枢交感神经阻滞药(如可乐定).

对于透析患者,如透析充分清除水钠潴留,保持干体重,则大多数可保持血压正常或虽有高血压也易于控制.透析前应减少降压药的剂量,透析后补充药量,防止透析过程中发生症状性低血压.对透析中血压仍难以控制者,应注意有水钠潴留而引起的假性抗药性高血压,此时应加强限钠饮食和透析超滤脱水.已达干体重但血压仍高者,多为肾素依赖性高血压,此时首选ACEI及β受体阻滞药.以上方法均不能奏效时,考虑改变透析模式,必要时考虑肾切除.

(二)心功能不全

心功能不全是慢性肾衰竭的严重并发症,占长期慢性透析患者死因的第2位,大多数终末期肾衰竭患者均存在心脏收缩和(或)舒张功能不全.心力衰竭是尿毒症的可逆因素之一,其有效防治可延长慢性肾衰竭患者进入血液透析的时间及延长生存期.

1.病因　导致慢性肾衰竭患者心力衰竭发展的因素很多,包括:①容量负荷(前负荷)过重;②高血压,引起心室壁肥厚,心脏扩大;③动静脉瘘,增加心排血量,增加心脏负荷;④长期贫血使心肌缺血、缺氧,心率加快,心脏负荷增加,久之导致心功能不全.另外,还有甲状旁腺功能亢进、电解质紊乱、酸中毒、冠心病、心包积液、感染性心内膜炎等因素的参与.

2.临床表现　多数与一般心力衰竭相似,但亦有个别病例症状不典型,可表现为尿量突然减少或水肿加重,此时要注意发生心力衰竭的可能.

3.治疗　慢性肾衰竭心功能不全的预防主要包括:控制细胞外液容量,控制高血压,纠正贫血,补充卡尼汀等,对于容量因素占主导地位时,用超滤的方法可纠正,以达到干体重为目标.已发生心功能不全时的治疗主要有以下几个方面:①限制水钠摄入、利尿及透析超滤脱水,以减轻容量负荷.腹膜透析因其对血流动力学影响较小,对心肺负担的加重较小,故更适用于慢性肾衰竭并发心力衰竭的患者.②洋地黄类药:适用于以收缩功能不全为主的患者,如同时存在室上性快速心律失常,更应考虑应用.但须注意使用时必须按肌酐清除率减量,并监测洋地黄的血药浓度,透析患者注意调整透析液的钾离子浓度,避免低钾加重洋地黄中毒的不良反应.③使用血管扩张药:如硝普钠、苄胺唑啉等静脉滴注,注意从小剂量开始,以后根据血压情况逐渐调整剂量.④ACEI:可改善心力衰竭症状,提高患者生存率,并可应用于虽无临床表现但左心室射血分数明显低下的患者,防止其出现充血性心力衰竭的临床表现.用此类药物除要注意其高血钾、血肌酐升高等不良反应外,还要注意用聚丙烯腈高流量透析器时可出现过敏反应.⑤纠正贫血:应用基因重组红细胞生成素、铁剂、叶酸、维生素B12或输血.⑥其他措施还包括纠正电解质紊乱及酸碱平衡失调,治疗感染,动静脉瘘口过大所致心功能不全者应闭锁动静脉瘘.

(三)心包炎

心包炎、心包积液在慢性肾衰竭中的发生较常见.过去因无透析故心包炎曾被认为是死亡先兆,现在心包炎则被认为是血液透析过迟或无效的征兆,应予紧急治疗.慢性肾衰竭的心包炎分为两种:尿毒症性心包炎和透析后心包炎.

1.病因　慢性肾衰竭的心包炎的发生原因主要与尿毒症毒素有关,透析开始晚及透析不充分是常见的原因,并且原发病如系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病等可能也是原因之一.病毒、细菌、结核杆菌等感染因素也可起到一定的作用.凝血功能障碍、透析时抗凝药的应用可引起血性心包积液,参与心包炎的发生与发展.因为腹膜透析患者心包炎的发生率低于血液透析患者,且加强透析、改用血液滤过等方法可改善心包炎,故考虑导致心包炎的毒素为中分子物质的可能性大,但目前尚不能确定.

2.临床表现　心包炎的临床表现为持续胸痛,常伴不同程度的发热、胸痛.胸痛于呼吸和斜卧时加重,坐位及前倾位有所缓解.早期可闻及心包摩擦音,心包积液时由于脏壁层心包的分离摩擦音反而消失.部分患者可没有明显的症状和体征或仅有大量心包积液或心包缩窄,产生心力衰竭、低血压、全身水肿等低心排血量的表现.急性期可发生心脏压塞致死.晚期可出现缩窄性心包炎.

3.治疗　应予强化血液透析治疗,每周5～7次,持续1～2周.无效者可考虑血液滤过及腹膜透析治疗.对于血性心包积液的患者应透析时尽量减少肝素用量或做无肝素透析.其他措施包括控制感染、治疗原发病等.对于大量心包积液或出现心脏压塞时应及时予以心包穿刺,以挽救患者生命.慢性缩窄性心包炎,如出现内科保守治疗不能控制的症状可考虑行心包切开或切除术.

(四)心肌病

心肌病变是慢性肾衰竭晚期常出现的病变.目前尚未阐明心肌病的确切发病机制.

1.病因　慢性肾衰竭时血中尿素氮、肌酐、胍琥珀酸、甲基胍等多种代谢产物蓄积、甲状旁腺激素增多、低钙等因素均可对心肌产生抑制作用;慢性肾衰竭患者常有长时间的容量负荷过度,以及高血压的压力负荷过重;长期贫血、血液透析时的动静脉内瘘等加重心脏负荷,心肌供氧减少,心肌功能逐渐减退;此外还有醋酸盐透析、营养不良、肉毒碱缺乏、水电解质及酸碱平衡紊乱等,均可导致心肌功能的减退.流行病学调查还发现尿毒症性心肌病与年龄(老年)、性别(男性)、有无缺血性心脏病、糖尿病等都密切相关.所以尿毒症性心肌病的发生是由多种因素综合作用引起的.

2.临床表现　为胸闷、气促、心前区不适等,查体可发现心脏扩大、各种心律失常等.超声心动图显示左室舒张末期容量增大、左室内径缩短、射血分数正常或稍增高.心电图示心肌肥厚及劳损、心律异常和(或)传导阻滞.

3.治疗　首先应予纠正各种致病因素和(或)诱因,如减轻容量负荷、控制高血压、纠正贫血、纠正水电解质及酸碱平衡紊乱、控制感染等.其中纠正贫血对改善心肌功能极有帮助,促红细胞生成素对纠正贫血有非常显著的效果,但应用过程中应注意补充造血原料及监测其产生的高血压等不良反应.增强营养,适量补充蛋白质、必需氨基酸、各种维生素、微量元素等,均有助于改善心肌功能.尽量将醋酸盐透析液改为碳酸氢盐透析液.对于透析不充分及常规血液透析效果不理想者应加强透析,选用高效透析器、血液滤过或血液透析滤过,均对于心肌功能的改善起到良好的效果.

(五)缺血性心脏病

慢性肾衰竭患者中缺血性心脏病的发生率很高,可分为动脉粥样硬化及非动脉粥样硬化两种类型,但大多数慢性肾衰竭患者两种因素常同时存在.

1.病因　缺血性心脏病的发生原因除与其他人群动脉粥样硬化的危险因素(如年龄、高血压、异常脂质代谢紊乱、糖尿病、吸烟等)密切相关外,还与慢性肾衰竭的钙磷代谢紊乱、血尿酸浓度升高等因素有关,此外还与终末期肾衰竭时心肌能量利用障碍、心室肥大、贫血等因素有关.

2.临床表现　慢性肾衰竭患者缺血性心脏病的临床表现多样,有时不典型,故诊断有时较困难.

3.诊断　依据除临床表现有典型心绞痛外,心电图检查是常用的手段,对于不典型的患者可行非侵入性应激试验、多巴酚丁胺试验、超声心动图检查及血管造影等.

4.治疗　主要包括以下4个方面.①纠正或降低高危因素:戒烟禁酒,控制高血压、高血糖,纠正高脂血症,纠正贫血等;②对有心绞痛表现的患者应予药物治疗:包括硝酸盐类药物、β受体阻滞药、钙通道阻滞药,可单独或联合应用;③透析患者在透析过程中给予吸氧、降低血流量、谨慎设置超水量、应用碳酸氢盐透析液等措施,以减少心绞痛发作的次数;④上述疗法无效时可考虑冠脉旁路移植术或血管成形术.

(六)心律失常

1.病因　慢性肾衰竭患者中心律失常的发生率很高.高龄、原有心脏病史、心肌病、左心室肥厚、洋地黄药物的使用及电解质紊乱、酸碱平衡失调、贫血等均与慢性肾衰竭患者心律失常的发生密切相关,透析(如透析液成分的变化)也可对心律失常的发生起一定的作用.

2.临床表现　多数为房性心律失常,房性心律失常中以快速心房颤动有较明显的临床表现,对血流动力学影响较大,而室性心律失常特别是频发及室性心动过速等则对慢性肾衰竭患者影响较大,增加慢性肾衰竭患者因心脏病死亡的概率.

3.治疗　首先应去除引起或加重心律失常的危险因素,如纠正电解质紊乱及酸碱失衡、纠正贫血、调节透析液的成分等.慢性肾衰竭患者心律失常的药物治疗与非肾衰竭患者相似,但须注意适当调整药物剂量.对于快速室上性心律失常予毛花苷C、地高辛、维拉帕米(异搏定)、胺碘酮等;室性心律失常者予利多卡因等,出现心室颤动应立即除颤治疗,随后予以药物控制;对于高度房室传导阻滞、病态窦房结综合征等应放置起搏器治疗.

(七)感染性心内膜炎

1.病因　慢性肾衰竭患者因免疫力低下、应用免疫抑制药等原因,使心内膜炎的发生率增加.常见的致病菌有葡萄球菌、链球菌及肠球菌,其中金黄色葡萄球菌占大多数,有时可出现铜绿假单胞杆菌等少见细菌的感染.感染途径以血液透析患者的动静脉瘘感染或临时放置中央静脉导管为主,其他有全身的细菌感染等途径.

2.临床表现　临床表现为发热、寒战、慢性心力衰竭、心脏杂音等,可做血液细菌培养以发现病原菌,超声心动图检查可发现心脏内新生物,特别经食管心脏超声心动图检查阳性率及特异率均很高.

3.治疗　对于应用动静脉瘘或临时放置中央静脉导管的患者,应注意监测有无感染,如有感染应及时控制,根据病原菌选择敏感的抗生素,这些患者在行牙科或外科手术前、后应预防性应用抗生素.慢性肾衰竭患者感染性心内膜炎的发生率虽不高,但一旦发生病死率则较高,故对于高危患者应予以重视,做好预防和治疗工作.

二、脑血管疾病

近年来,慢性肾衰竭的脑血管病变开始受到普遍的重视,慢性肾衰竭患者在高血压、动脉硬化以及引起的脑血管病变与高血压、动脉硬化的非肾衰竭患者相比具有特殊性.慢性肾衰竭患者本身存在代谢异常、血液学改变、尿毒症毒素、肾素-血管紧张素系统活性异常等病理和生理改变,造成肾衰竭患者脑血管病的危险因素增加.

(一)病因和发病机制

1.高血压　有研究表明,终末期肾衰竭患者,存在脑血管结构和脑血流动力学调节异常,而且颈动脉病变更常见.在肾性高血压大鼠模型的大脑小动脉壁发生肥厚,但外径变小,壁内纤维成分增加,在单侧钳夹肾性高血压大鼠模型发现慢性肾性高血压引起小脑脚部和大脑皮质局部区域的血-脑屏障损害.临床研究发现,患者对降压治疗的反应差异与脑血流及脑血管病发生具有相关性.老年人存在脑血管自动调节功能减退和动脉硬化增加,导致老年慢性肾衰竭脑血管病发生率更高.

2.动脉粥样硬化　慢性肾衰竭患者可以血脂增高,与肾功能正常者的动脉硬化患者相比,脑动脉和颈动脉硬化更严重.慢性肾衰竭患者同型半胱氨酸水平升高,它是冠状动脉、脑血管、周围血管粥样硬化的独立危险因素.

3.血液因素　慢性肾衰竭患者存在贫血和凝血功能障碍,易出现脑血管病变,而且出现脑出血后治疗困难.

4.代谢毒素　血清肌酐浓度是脑血管病变危险性增加的一个因素.有研究表明,血肌酐增高,无论有否高血压,发生脑血管病的危险性明显增高.另外,发现尿毒症脑病和PTH有关.在动物模型中,发现脑电图和脑钙异常,可以通过甲状旁腺切除术来预防和纠正.

(二)临床表现

1.尿毒症脑病　动作迟缓、倦怠、行为改变、记忆力下降、注意力不集中、睡眠紊乱,严重者出现扑翼样震颤、嗜睡、定向障碍、意识模糊、癫样抽搐、昏迷等.脑电图显示低频波增多.

尿毒症脑病的发生与尿毒症血中毒性物质蓄积中毒、脑内氨基酸代谢障碍、血中PTH增加、脑循环障碍、代谢性酸中毒、电解质紊乱有关.

2.透析治疗中发生的脑病症状

(1)透析痴呆:开始为构语障碍、运动障碍、发音模糊,逐渐发展为性格改变、精神障碍、肌肉痉挛、癫发作.脑电图表现为多病灶高振波幅σ波,逐渐出现慢频波.脑CT或MRI检查显示脑萎缩85.37%,局部病灶(低密度病灶、异常信号灶)46.34%.透析痴呆与铝中毒有关.有研究表明,透析痴呆患者大脑灰质中铝含量明显增高,而且透析痴呆的患者脑铝的含量比透析非痴呆的患者高3倍.一些稀有金属的污染、中枢神经滤过性病毒感染等也可以造成透析性脑病变.

(2)透析失衡综合征:透析失衡综合征在首次透析中占30%左右,其原因是由于尿毒症时酸中毒,细胞内氢离子增加,透析时血pH较快升高,使脑内pH下降,脑细胞内酸中毒使细胞内渗透压增高导致脑水肿.加之血-脑屏障的存在,血液透析时尿素氮从脑内清除比从血浆清除缓慢,脑内尿素氮浓度高而引起脑内外渗透压反差而致失衡反应.轻度可以表现为头痛、乏力、恶心、呕吐、肌肉抽搐和不安等.严重表现为高血压、焦躁不安、意识模糊、癫发作、精神错乱、昏迷等.

3.非尿毒症脑病

(1)中枢神经系统感染,包括脑膜炎、脑炎等.

(2)高血压脑病.

(3)脑出血.

(4)Wernicke脑病.

(三)治疗

1.透析失衡综合征　预防失衡的方法主要是缩短透析时间、增加透析频度.对于严重脑水肿、酸中毒、BUN和Scr过高或首次透析患者,不宜使用大面积、高效透析器.对有高血压的患者,也不宜使用低钠透析液来纠正.轻度失衡可用高渗NaCl或高渗糖纠正.

2.尿毒症脑病

(1)早期充分透析可以改善症状.

(2)血液滤过可以清除中分子毒素,脑病症状多数可以改善.

(3)药物治疗,补充维生素和锌.

3.脑出血　尿毒症出现脑出血,预后非常差.小量出血,按神经内科治疗,同时考虑腹膜透析治疗或稳定后无肝素血液透析.

4.心理治疗　维持性血液透析患者的一系列精神神经症状与身体素质差异、心理、社会、家庭、经济等因素关系密切,表现为精神紧张、恐惧、沉默、抑郁、绝望.患者的人格和情绪改变往往是发病的前奏,应及时发现,及早护理和治疗,以减轻或防止严重精神障碍的发生.

三、贫　血

慢性肾衰竭可致全身多系统损害,血液系统损害是其重要表现之一,而CRF伴发的贫血(肾性贫血)是血液系统异常中最突出的表现.CRF的贫血发生率国外曾有报道,以开始透析的人群数15.5万余人统计,血细胞比容(Hct)<30%的不足68%,Hct<28%的占51%;另一份美国1 658人的CRF患者统计结果显示:贫血比例随CRF患者血肌酐(Scr)的增多而增多,贫血与CRF患者生存期、心血管并发症、CRF进展均相关,贫血还可增加CRF患者冠心病发生危险性、卒中危险性以及死亡危险性,故应引起医患足够的重视.

(一)病因和发病机制

肾性贫血的原因很多,主要有:①肾为主产生的EPO不足;血液循环中存在抑制EPO生成的物质;②铁缺乏或叶酸不足和营养不良;③尿毒症毒素对骨髓的抑制;④肾衰竭时多因素所致红细胞生存时间缩短;⑤胃肠道慢性失血、血液透析过程失血及频繁化验抽血;⑥甲状旁腺功能亢进;⑦慢性感染;⑧酸中毒;⑨铝中毒;⑩CRF患者骨髓EPO受体后缺陷等.

肾性贫血的原因虽多,但概括起来系由多种因素引起的红细胞生成减少和损耗、丢失增多所造成,而EPO绝对或相对不足则是引起肾性贫血的基本因素.各种原因所致的缺氧是刺激EPO生成的主要因素,而缺氧的主要原因之一为血红蛋白(Hgb)降低(或Hct下降),是刺激EPOmRNA表达和EPO合成的重要因素,但对CRF贫血患者来说,产生90%以上EPO的肾远曲小管、肾皮质及外髓部分小管周围毛细血管内皮细胞受到损伤,血红蛋白下降对EPO合成的负反馈调节作用显著减弱,甚至几乎消失,因此当Hgb下降时,血清EPO浓度不再呈反比关系上升.部分CRF患者EPO不足是一种相对的缺乏,并非人体已丧失产生EPO的能力.例如当CRF贫血患者在急性溶血、大出血等情况下,肝、肾内EPOmRNA表达及血清EPO水平可显著升高,但多数患者贫血状况并不会减轻,推测其主要因EPO升高的时间较短,不足以维持红细胞发育过程中的红系爆式形成单位(BFU-E)和红系集落形成单位(CFU-E)的存活,并促进其增殖、分裂有关.CRF贫血患者EPO不足的原因有很多,有人认为,CRF患者肾组织严重损伤,合成EPO的成纤维细胞样细胞分化、增殖障碍,合成EPO能力下降;也有人认为,CRF患者肾小管功能受损,物质转运、分泌、排泌功能障碍,对EPO生成的刺激信号减弱,导致EPO生成相对不足;还有学者认为,某些细胞因子,如IL-1、TGFβ、TNF-α等可能对EPO的生成有抑制作用;ACEI应用于CRF患者后,ACEI引起出球小动脉扩张,GFR下降、肾小管负荷下降,肾小管周围血流量和氧供给增加,对EPO生成的反馈调节作用减弱,致EPO生成不足等,这些观点仍有待证实和完善.

CRF患者红细胞寿命比正常人明显缩短,也是CRF贫血的重要原因之一.由于尿毒症毒素(肌类、酚类等)引起的红细胞膜稳定性降低、“中毒性溶血”,CRF患者体内自由基增多、慢性代谢性酸中毒、透析器的膜生物不相容性、透析液污染、血液透析前、后红细胞内、外渗透压的变化,都可能对红细胞膜造成一定损伤.还有人报道,CRF患者有脾大和脾功能亢进,也可使红细胞破坏加快.以上种种原因,可使红细胞寿命缩短至正常的25%～50%.

尿毒症血浆中存在着某些红细胞生长的抑制因子,目前认为有以下几种.①精氨和多胺精氨:CRF患者血浆中此两种物质水平高于正常,并对实验鼠肝细胞培养中的红系集落形成有抑制作用,但也有研究发现,这种抑制作用缺乏特异性.②PTH:体外研究发现,粗制的PTH对BFU-E、粒单系集落形成单位(CFU-GM)和血红蛋白合成均有抑制作用,但对CFU-E无抑制作用;而纯化的N-PTH(氨基酸1～34)和完整PTH(氨基酸1～84)对红系生长无抑制作用;亦有研究认为N-PTH和完整的PTH对CFU-E和BFUE均有抑制;还有人认为PTH的作用在于引起骨的纤维化,骨髓有效容积减少,破坏了造血微环境.但体外研究发现,PTH并不引起成纤维细胞的增殖.③核糖核酸酶:该酶在CRF血浆中增高,纯化的核酸酶可抑制CFU-E,但对BFU-E无抑制.④用免疫扩散法可测出CRF血浆中大分子蛋白类物质浓度高于正常,并可特异性地抑制BFU-E的形成.⑤有学者认为尿毒症血浆的抑制作用与前列腺素有关.

尿毒症毒素对骨髓的抑制和对血小板黏附、聚集功能的抑制,均可使CRF患者血小板数量减少、功能障碍,加之凝血因子Ⅷ的缺陷,前列腺素分泌异常,从而使CRF患者出血或血栓倾向严重.消化道出血、鼻出血、皮肤出血以及频繁检查抽血、血液透析失血等,均可加重贫血,同时也引起体内铁的丢失;加之CRF患者限制蛋白质饮食,摄入叶酸减少,血液透析中叶酸丢失,均可影响血红蛋白的合成.铝中毒也可导致小细胞性贫血,但近年预防、控制较好,很少发生.

(二)临床表现

当GFR<60ml/(min.1.73m2)时,CRF患者会逐渐出现贫血.贫血的发生和严重程度与GFR水平相关,一般情况下贫血的程度会随肾功能不全进展而逐渐加重,导致肾性贫血的肾基础病不同,其贫血程度也往往不同,如多囊肾CRF患者的贫血程度比其他原因的CRF贫血轻,伴有肾病综合征的CRF贫血比不伴有的略重,胰岛素依赖型糖尿病患者发展为CRF时发生贫血更早.当然,不同个体亦有差异.

临床上肾性贫血的症状取决于贫血的程度和速度,主要是过度代偿引起高动力学状态的一系列表现,如心率快、心排血量增加、心肌前负荷和收缩力增加,长期可致心肌增厚和血管扩张.患者可表现为面色苍白或呈黄褐色,乏力、易倦、头晕、眼花、耳鸣、食欲缺乏,心悸、气短,动则尤甚.有出血者,可出现皮下瘀斑、紫癜、鼻出血、牙龈出血、月经过多、消化道出血等.缺铁严重的可表现为烦躁、易怒、注意力不集中、易感染、口腔炎等.慢性肾衰竭所致其他各系统的症状,如厌食、恶心、呕吐、心力衰竭、呼吸深长、谵妄、惊厥、皮肤瘙痒、骨痛等.

(三)实验室检查

肾性贫血多为正常红细胞正常色素性贫血,如果铁、叶酸缺乏,则可出现小细胞或大细胞性贫血.网织红细胞计数可稍降低、正常或轻度升高,溶血时明显升高.有时在周围血象中可见少数不规则的红细胞.骨髓象为骨髓有核细胞和幼红细胞计数正常或见红系增生活跃.一般CRF患者,铁利用率降低,血清铁浓度正常或升高,转铁蛋白饱和度正常或降低,血清铁蛋白在50～200μg/L,伴有感染、慢性炎症和肝病时,血清铁蛋白可增高;血清叶酸水平正常或降低.

(四)诊断和鉴别诊断

依据K/DOQI指南,贫血指标为:绝经期前女性以及青春期前患者血红蛋白<110g/L(Hct<33%),绝经期后女性以及成年男性患者血红蛋白<120g/L(Hct<37%).

肾性贫血的诊断首先要明确诊断慢性肾衰竭,患者有明确的基础疾病史,如慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾、梗阻性肾病等;检查见贫血、尿毒症面容、高磷血症、低钙血症、血PTH浓度升高、双肾缩小;可有肾衰竭恶化的因素,如血容量不足、感染、尿路梗阻、心力衰竭、肾毒性药物、急性应激状态、高血压等.同时,须排除其他原因的贫血.

下面列出其他常见的贫血及其主要鉴别要点.

1.再生障碍性贫血　是骨髓造血功能衰竭所致的全血细胞减少及其相关的贫血、出血、感染综合征.血象呈正细胞正色素性贫血,网织红细胞百分数多在0.005以下,且绝对值<15X109/L.骨髓象为多部位骨髓增生减低.

2.缺铁性贫血　是因缺铁或铁利用障碍所致血红素合成异常性贫血,属小细胞低色素性贫血,血片中可见红细胞体积小、中央淡染区扩大;网织红细胞计数多正常或轻度增高;白细胞和血小板计数可正常或减低.骨髓象表现为以红系为主的增生活跃.骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失,铁粒幼细胞少于15%;血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血清铁均可降低.

3.巨幼细胞性贫血　因叶酸或维生素B12缺乏所致幼红细胞增殖异常性贫血,呈大细胞性贫血,网织红细胞计数可正常.骨髓象:增生活跃,红系增生显著、巨幼变,粒系也有巨幼变,骨髓铁染色常增多;血清维生素B12、叶酸及红细胞叶酸含量测定可低于正常.

4.溶血性贫血　是多种因素使红细胞受到破坏、血红蛋白降解所致的贫血,急性溶血性贫血多为异型输血导致,可见头痛、全身痛、呕吐、寒战、高热、血红蛋白尿、黄疸,严重者可出现周围循环衰竭和急性肾衰竭;慢性溶血性贫血可有黄疸,肝、脾大.实验室检查:游离血红蛋白可增高,血胆红素增高,网织红细胞增多,血液中出现幼稚血细胞,骨髓象以幼红细胞增生为主.

其他还有出血性贫血、狼疮性贫血、遗传性疾病所致贫血、造血系统肿瘤性疾病所致贫血,均较易鉴别.

(五)治疗

肾性贫血的治疗应采取一体化的综合治疗措施,包括EPO的正确应用,减轻尿毒症毒素的蓄积,保证充分的营养(蛋白质、热量、铁、叶酸、维生素)摄入,防止和纠正代谢性酸中毒和水、电解质失衡,防治感染,调整PTH,防治出血倾向,充分透析并减少血液透析中血液损耗,必要时适量输血等.肾移植是治疗CRF贫血的最有效措施,近年来相关技术日益成熟,但受肾源限制,移植数量不大.可刺激红系造血的雄性激素及刺激肾产生EPO的钴制剂,因不良反应大、疗效差,现在极少应用.目前更多应用的关键技术还是EPO及铁剂的临床正确使用,甲状旁腺部分摘除术对CRF患者的钙、磷调整等是近些年的关键技术之一,对贫血也有所帮助.

1.人类重组红细胞生成素(rHuEPO)　EPO的用药途径有皮下注射、静脉注射、腹腔注射,由于维持某一目标Hct所需皮下注射的用量较静脉注射减少1/3,高血压发生率也低,故一般CRF贫血患者应首选皮下注射.不能耐受皮下注射而选择静脉注射者,EPO用量应比皮下注射多50%.采用皮下注射EPO时,应变换每次注射的部位.腹膜透析的患者也可接受EPO腹腔注射,但最好在放出腹透液后的“干腹”给药,并保留一段时间.因腹腔注射EPO的生物利用度仅为皮下注射的50%左右,需用量较大,因此限制了其在临床上的应用,仅用于儿童腹膜透析患者.

EPO开始应用时,成年人皮下注射剂量应为每周80～120U/kg(通常每周6 000U),每周分2～3次注射,目标是通过缓慢、稳定地提高Hb或Hct水平,在2～4个月达到目标值,即血红蛋白110～120g/L,血细胞比容33%～36%,最好这时所用的EPO剂量就是维持目标值所需的剂量.小于5岁的儿童应每周300U/kg.静脉注射者,应为每周120～180U/kg(通常为每周9 000U),分3次使用.

在开始应用EPO及增加或减少剂量时,应每1～2周测1次血红蛋白(或血细胞比容),直到血红蛋白(或血细胞比容)达到稳定的目标值.EPO的剂量足够时,应每2～4周监测1次血红蛋白(或血细胞比容).在EPO治疗开始后或剂量增加后2～4周,血细胞比容比初始的值增长不足2%,则EPO的量应该增加50%.如果血红蛋白(或血细胞比容)每个月的绝对增长值超过30g/L(或Hct8%),则EPO的用量应减少25%.这种EPO量的调整可通过改变多次给药剂量或给药频率来实现.

EPO的不良反应有高血压、癫、头痛、高钾血症、血液凝固增加、透析器清除降低、肌痛和输液样综合征等,为了减少注射EPO的不良反应及皮下注射的局部疼痛,建议采用以下方法:①使用最小的注射针注射,监测并控制血压;②使用含苯甲基乙醇的多剂量型EPO制剂;③分多次小剂量注射;④在上臂、股和腹壁变换不同的注射部位;⑤避免血红蛋白(或血细胞比容)超过目标值.

对于EPO反应不足的患者,应纠正铁缺乏、感染、慢性失血、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病(如地中海贫血、镰状细胞贫血)、叶酸或维生素B12缺乏、多发性骨髓瘤、营养不良、溶血等.对于有EPO抵抗倾向者,还可通过补充L-卡尼汀(L-肉毒碱)、改用雄性激素、使用生物相容性膜充分透析等方法防止发生,但这几种方法尚无循证医学证实.关于抗EPO抗体和纯红细胞再生障碍性贫血,自1993年以来陆续有报道,临床表现为严重的进行性贫血,常呈正常红细胞正常色素性贫血,伴网织红细胞显著减少或缺如,外周血白细胞和血小板数正常,骨髓粒细胞和巨核细胞正常,但幼红细胞系列显著减少,甚至缺如,患者血清中可检测到红细胞生成素抗体.该病可能与某些药物诱发、病毒感染、胸腺瘤、淋巴瘤等有关,发病机制不清.治疗上有人主张改EPOα为EPOβ,即通过改变EPO亚型及溶剂,防止产生EPO抗体,其疗效尚不确切,欧洲最佳贫血治疗实践指南推荐,停用所有类型的EPO,考虑应用免疫抑制药治疗.

2.补铁治疗　铁剂的应用主要依据体内铁状况的监测指标:转铁蛋白饱和度(TSAT)及血清铁蛋白,为了达到并保持血红蛋白(或血细胞比容)的目标值,应补充足够的铁剂,使TSAT≥20%,血清铁蛋白≥100μg/L.当患者以上指标正常,而血红蛋白(或血细胞比容)未达标时,须增加EPO用量;当以上两指标低于正常时,说明是绝对铁缺乏;当TSAT低于正常,血清铁蛋白正常或升高时,是相对性的功能性缺铁,如慢性炎症、感染时可以出现此情况.临床CRF患者,也可通过检查低色素性细胞>10%来判断铁缺乏.

铁剂的补充有口服和静脉注射,当使用口服铁剂治疗时,成年人应用的元素铁剂量应为200mg/d,分2～3次口服;儿童为2～3mg/(kg.d),口服铁剂在空腹及不与其他药物同服时吸收最好,尤其避免与钙剂、碱性药同服,宜与维生素C同服.由于口服铁剂被胃肠吸收的量较少,当CRF患者有失血、血液透析及应用EPO治疗后铁需求量大时,口服铁剂一般难以维持足够的TSAT和血清铁蛋白,故临床应用更适宜的推荐方法是静脉补铁.临床资料显示,静脉补铁血红蛋白升高速度、幅度明显快于或高于口服组.

绝对铁缺乏的成年血液透析患者,静脉使用右旋糖酐铁或葡萄糖酸铁(蔗糖铁现国内应用不多)的治疗方案为:透析时每次静脉注射右旋糖酐铁100mg或葡萄糖酸铁125mg,分别给8～10次;如铁指标仍未达标,可进行下一疗程.对于铁指标达标后维持性铁剂治疗及功能性铁缺乏的治疗与预防,推荐方案为:每周静脉注射右旋糖酐铁25～100mg,共10周;或每周静脉注射葡萄糖酸铁31.25～125mg,共8周.维持性静脉铁剂治疗的频度可以为每周1～3次(可参考血透次数);儿童患者应用静脉铁剂的剂量应根据体重调整.

开始使用EPO治疗和治疗中增加EPO剂量时,未接受静脉铁剂治疗的患者应每月检测TSAT和血清铁蛋白(一般这类患者存在铁缺乏),接受静脉铁剂治疗的患者至少每3个月检查1次.CRF未使用EPO的患者,如其TSAT和血清铁蛋白正常,应每3～6个月检测1次铁状况.当CRF患者TSAT≥50%和(或)血清铁蛋白水平增加到≥800μg/L时,应停用静脉铁剂3个月,如3个月后复查TSAT≤50%和血清铁蛋白≤800μg/L时,可以再次使用静脉铁剂,但剂量应减少1/3～1/2.

静脉补铁虽没有口服铁剂的胃肠刺激作用,但可有发生率很低的急性过敏反应(<1%),延迟发生的关节痛、肌痛,有多种药物过敏史的患者慎用.在应用右旋糖酐铁时,一般成年人先用25mg,儿童试验剂量为10～15mg,缓慢静脉注射,速度应<50mg/min,15～60min后如没有过敏反应,再静脉滴注其余所需剂量;如患者出现呼吸困难、喘憋和低血压等过敏反应,应立即静脉注射肾上腺素、苯海拉明和(或)糖皮质激素,过敏可迅速缓解.患者出现关节痛、肌痛一般与剂量相关,可通过减少每次补铁剂量减少发生.使用静脉铁剂对健康的益处超过它的不良反应,而且静脉铁通过增加血红蛋白(或血细胞比容),可以改善CRF患者的贫血发病率和生存率.

CRF贫血经以上综合治疗,一般均能有所好转,而且经过系统、规范的治疗后,贫血往往会随着全身状态的好转而明显减轻,这对于提高CRF患者的生活质量和存活率、减少住院率、延缓肾功能恶化等均有着积极的意义.

四、甲状旁腺功能亢进

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾衰竭患者的一个长期、严重的并发症.随着透析事业的发展,慢性肾衰竭患者的存活时间不断延长,SHPT的发病率越来越高.甲状旁腺素异常升高不仅作为一种尿毒症毒素参与了肾衰竭晚期多脏器损害的形成,而且早在肾功能减退初期就已出现,并参与了肾病的慢性进展.近年的研究提示SHPT是导致骨、矿物质代谢紊乱,心血管钙化的重要原因,进而导致心血管死亡率的危险性增加,严重的甲状旁腺功能亢进症已成为长期透析的尿毒症患者的主要死亡原因之一.

(一)发病机制

现已发现许多因素参与慢性肾衰竭时甲状旁腺功能亢进症的发生,包括:①低钙血症及钙受体的下调;②磷潴留;③维生素D及其受体减少;④靶器官对PTH反应下降;⑤PTH降解改变;⑥甲状旁腺自主性增生;⑦酸中毒;⑧尿毒症毒素等.这些致病因素相互影响,在慢性肾衰竭的不同阶段发挥作用.

1.钙及其受体(CaR)的作用

(1)血钙:无论在生理还是病理情况下,细胞外Ca2+都是快速调节PTH分泌的重要因素.低钙血症可在数秒至数分钟内促使PTH释放增加,泡内贮存PTH动员增加.同时抑制PTH泡内降解,促进降解片段的再利用;数小时或数天后导致PTH基因合成增加;数周或数月后低钙血症还能刺激甲状旁腺组织DNA复制、细胞分裂及组织增生,进一步导致PTH合成增多、释放增加.慢性肾衰竭时由于磷潴留、1,25(OH)2D3缺乏及胃肠道钙吸收减少等因素,低钙血症极易发生.细胞外钙离子的变化可直接通过甲状旁腺细胞膜上的钙通道传入胞内,也可通过胞外钙敏感受体(CaR)发挥作用.高血钙则可通过CaR抑制PTH释放,对其基因表达无影响.

(2)钙敏感受体:1993年,Brown等证实甲状旁腺细胞表面表达CaR.众所周知,Ca2+是细胞内的第二信使,CaR的发现,使人们进一步认识到Ca2+还是一种有激素样作用的第一信使.当细胞外Ca2+浓度升高,通过磷脂酶C(PLC)、磷脂酶D和PLA2信号转导途径激活CaR,抑制细胞释放PTH,同时还促进其在胞内的降解,所以CaR激活后血PTH水平迅速下降.反之,当细胞外Ca2+浓度降低时,PTH分泌增多.通过激活CaR,血Ca2+能独立、快速地影响PTH的释放.目前在慢性肾衰竭伴继发性甲状旁腺功能亢进症患者的甲状旁腺组织中已发现CaR基因和蛋白质表达显著下降,结节性增生部位比弥漫性增生部位更加明显.并且与甲状旁腺中增殖核抗原的表达呈明显负相关,提示CaR的下调可能参与了甲状旁腺细胞的增生,并造成细胞外Ca2+浓度升高对PTH抑制能力的下降,致使PTH分泌亢进.钙受体是机体调节钙平衡的重要组成部分,参与了细胞外钙离子对PTH分泌的调节、机体“钙调定点”的设置、甲状旁腺组织增生,以及肾钙排泄、活性维生素D的合成等.

2.磷潴留　慢性肾衰竭早期肾小球对磷的滤过减少,肾小管对磷的重吸收也代偿性减少,以维持正常的血磷水平.当肾功能进一步恶化时,可导致磷的排泄不充分而在血液中潴留,引起高磷血症,GFR低于20～30ml/min时,出现血磷升高,血钙下降.持续性高磷血症可导致继发性甲状旁腺功能亢进症和肾性骨营养障碍.高血磷是SHPT重要的刺激物.一方面通过降低血钙、抑制肾1,25(OH)2D3合成、降低PTH钙化反应等间接发挥作用,另一方面可直接促进PTH的合成和分泌.体内研究表明血磷是影响甲状旁腺增生的直接因素,而血钙和1,25(OH)2D3的水平与甲状旁腺增生无明显相关.Almaden等指出高血磷增加PTH分泌是与其减少PLA2活性有关.研究证实,血磷水平对甲状旁腺的基因表达、细胞增殖及PTH分泌都有直接影响.在5/6肾切除的大白鼠模型中,低磷血症的甲状旁腺蛋白表达在5min内就发生转录衰减,低磷饮食能使甲状旁腺细胞数目减少,在低磷血症而无血钙和1,25(OH)2D3水平改变的动物模型中PTH mRNA显著下调和血清PTH水平降低,而高磷饮食时甲状旁腺细胞数目明显增加,甲状旁腺增殖,而不受钙、1,25(OH)2D3和甲状旁腺细胞维生素D受体的影响.目前,在小鼠的甲状旁腺中克隆了特异性Na-Pi协同转运蛋白(Pit-1),明确了甲状旁腺细胞Pit-1mRNA与摄入磷含量的相关性.

3.维生素D及其受体减少

(1)活性维生素D[即1,25(OH)2D3]是机体调节PTH分泌和甲状旁腺增生的另一个重要物质.1,25(OH)2D3一方面能直接与甲状旁腺细胞核内特异性受体(VDR)结合,引起VDR迅速磷酸化,同时吸引核内维A酸受体(RXR)形成VDR-RXR异二聚体,进而与PTH基因启动子中维生素D反应元件(VDRE)紧密结合,抑制RNA聚合酶Ⅱ介导的PTH基因转录及蛋白合成;另一方面,1,25(OH)2D3还可促进胃肠道钙的吸收和动员骨钙释放,导致血钙升高,间接抑制PTH分泌.

(2)甲状旁腺细胞核内特异性受体(VDR)是甲状旁腺激素基因的转录调节蛋白,甲状旁腺素靶基因启动子与VDR结合位点作用后可以改变基因局部超螺旋结构,进而调节基因的表达,在VDR的介导下,1,25(OH)2D3可以不依赖于钙离子浓度,直接在基因水平抑制PTH的分泌.慢性肾衰竭时维生素D系统正常的调节功能出现了明显改变,包括1,25(OH)2D3及其受体合成减少、细胞作用机制异常等.

肾衰竭患者由于营养不良、维生素摄入不足以及肾1α-羟化酶功能异常,致使肾1,25(OH)2D3合成明显减少.1,25(OH)2D3减少导致低钙血症,进一步加重继发性甲状旁腺功能亢进症.另外,在慢性肾衰竭伴继发性甲状旁腺功能亢进症患者中甲状旁腺VDR的数目也明显减少,1,25(OH)2D3本身对甲状旁腺细胞中VDR基因表达的上调作用显著受损.除VDR数目改变外,肾衰竭患者VDR活化后与靶基因上VDRE的亲和力明显下降.新近研究发现,一些早、晚期慢性肾衰竭患者血清1,25(OH)2D3水平并不低,但血清PTH水平却升高,说明存在对1,25(OH)2D3的抵抗.尿毒症毒素,如糖基化终产物是引起1,25(OH)2D3抵抗的重要原因,其机制是尿毒症毒素减少甲状旁腺细胞合成VDR,抑制与VDR结合,抑制细胞核摄取1,25(OH)2D3.VDR复合物及抑制1,25(OH)2D3-VDR与基因反应成分(VDRE)的结合.另外,VDR基因多态性与继发性甲状旁腺功能亢进症的发生亦有一定的关系.研究表明,aa基因组患者血清iPTH浓度明显高于AA基因组和Aa基因组患者.aa基因组患者骨钙蛋白浓度明显高于AA基因组和Aa基因组患者.三组间血钙、磷、镁及一般情况均无明显差别,但aa基因组降钙素浓度明显低于Aa基因组.提示a等位基因患者较非a等位基因患者易产生严重的SHPT.

4.靶器官对PTH反应下降　由于维生素D代谢异常、磷潴留、酸中毒、尿毒症毒素、PTH受体下调等因素,慢性肾衰竭患者在疾病早期即可出现PTH反应抵抗.由于PTH可通过增加细胞内钙离子浓度引起细胞功能损害,因此慢性肾衰竭时PTH受体下调很可能是受累细胞的一种自身保护反应,以防止细胞内钙中毒,但同时又造成靶器官对PTH反应下降,导致肾脏排磷减少、1,25(OH)2D3合成下降以及骨钙动员减少,从而加重低钙、高磷血症,进一步刺激PTH分泌增加.

5.PTH降解改变 PTH主要在肝、肾和骨髓中代谢分解,其中20%的PTH 1～84,大部分nPTH及cPTH均在肾降解.慢性肾衰竭时PTH代谢清除显著下降,造成PTH潴留,参与了甲状旁腺功能亢进症的形成.

6.甲状旁腺自主性增生　甲状旁腺属于低转化组织,但是在众多因素作用下具有增殖的能力.在慢性肾衰竭伴继发性甲状旁腺功能亢进症的患者中,高度增殖的细胞明显增多,同时伴有分泌功能极度活跃,甲状旁腺体积逐渐增大,并随着肾功能减退而更加严重,其严重程度与透析年限相平行,如前所述.低钙、高磷、活性维生素D作用抵抗、CaR下调等均可导致甲状旁腺增生.CRF患者甲状旁腺细胞内增殖核抗原(PCNA)的表达明显增加,它是一种仅出现于增殖期细胞内的蛋白质,它在维持细胞的增殖与凋亡的平衡中起作用,说明在CRF时甲状旁腺细胞凋亡和增殖失去了平衡,腺体细胞增殖过盛,机体不能通过凋亡方式有效清除多余的腺体细胞,从而使腺体的数量与重量不断增加.随着慢性肾衰竭的进展,甲状旁腺增生通常经历多克隆性弥漫性增生、多克隆性结节性增生、腺瘤形成及腺癌形成几个阶段.

7.酸中毒　尿毒症时酸中毒可使血液循环中PTH水平增加,纠正酸中毒能延缓SHPT的进展.研究表明,酸中毒可降低甲状旁腺组织对游离钙和骨化三醇的敏感性.酸中毒存在时无论静脉还是口服给予患者骨化三醇,其疗效均不理想.

(二)临床表现

继发性甲状旁腺功能亢进症其特征为血PTH升高及骨和电解质代谢紊乱.血PTH、钙、磷的浓度异常会引起一系列的后果,包括肾性骨营养不良、血管和心瓣膜钙化,心血管结构和功能改变使心脏发病率和死亡率的危险性增高,免疫功能紊乱、肾性贫血、周围神经病变、胰岛素抵抗等.

1.肾性骨营养不良　当PTH增高时,骨转运速度加快,成骨及破骨均加速,骨小梁周围过度纤维化,形成纤维囊性骨炎.相反,无力性骨病发生在低PTH的CKD患者,无力性骨病的特征是骨形成减少,骨样组织减少,骨小梁周围纤维化缺失,成骨细胞及破骨细胞均减少,患者常无症状,但发生骨折和高钙血症的危险明显增加.近十年来,无力性骨病发病增加,而纤维囊性骨炎发病减少,这与联合应用含钙的磷结合剂和活性维生素D治疗SHPT有关.服用大量含钙的磷结合剂会使血钙水平升高加重无力性骨病.另外,活性维生素D会促进小肠吸收钙和磷,过度抑制PTH,直接减少活性成骨细胞数量而抑制骨形成.

(1)骨痛和骨折:骨痛通常定位不确切,可累及全身,也可局限于下半身.负重、受压、运动或体位改变时加重.症状缓慢进展,重者卧床不起,运动能力丧失.多无阳性体征,偶有胸廓、肋骨、双侧骨盆或棘突的压痛.骨折最易累及肋骨,也可发生于其他部位,无力性骨病多见.偶尔疼痛突然发生并局限于膝或踝部,提示急性肌腱炎、关节炎或骨膜炎.

(2)肌病:以近端肢体肌无力最常见,下肢尤其明显,临床进展缓慢.患者走路摇晃,可出现“企鹅”步态,但血浆肌酸激酶和转氨酶等肌肉酶水平正常,肌电图无特征性改变,肌肉活检光学显微镜显示轻度非特异性肌病改变,而电子显微镜则发现严重的肌肉变性.

(3)皮肤瘙痒:皮肤瘙痒是晚期慢性肾衰竭患者最常见的并发症,充分透析后往往可以好转,但也有部分患者瘙痒极其顽固,往往提示有比较严重的继发性甲状旁腺功能亢进症,这些患者在做甲状旁腺次全切除术后2～7d,症状即可消失.瘙痒的机制尚未完全阐明,可能由于PTH水平的增高,影响了中枢与周围神经功能,改变了感觉的阈值;皮肤钙浓度升高;CRF患者血清组胺水平升高,它是强力的瘙痒诱导物;继发性甲状旁腺功能亢进症是迁徙性的钙转移,皮肤钙含量增高,刺激皮肤末梢神经引起瘙痒.

(4)钙化防御:是一组以外周组织缺血性坏死、皮肤溃疡形成及血管钙化为特征的临床综合征.少数晚期CRF患者可表现为指、趾、踝部或小腿部皮肤溃疡.起初表现为浅表皮肤青紫变色,逐渐发展为局部缺血性坏死,伴有难治性皮肤溃疡和结痂.这些患者通常有血管钙化,累及动脉中层使局部发生溃疡和坏死甚至累及肌肉,同时常有骨膜吸收,血钙仍正常但血磷增高.有报道近期发现1名患有慢性肾衰竭的患儿下肢广泛皮肤钙化,表现为下肢广泛坚硬、有触痛的红色丘疹.此外,局部缺血性肌肉溶解、缺血性心脏病和出血性脂膜炎也有报道.钙化防御的发生机制尚未明确,缺血性损害可能与血PTH过高、高血钙致血管痉挛或血管内膜钙化、钙沉积机械性阻塞管腔等有关.

(5)自发性肌腱断裂:严重的继发性甲状旁腺功能亢进症是造成自发性肌腱断裂的主要原因.由于继发性甲状旁腺功能亢进症,活性维生素D缺乏、酸中毒等造成胶原合成异常,引起肌腱弹性组织变性,在某些重力情况下,可致肌腱断裂.

(6)骨骼畸形和生长迟缓:骨骼畸形见于儿童和成年人.儿童畸形多表现为长骨(胫骨、股骨)弯曲和骨骼脱离;成年人患者在多年透析后出现腰椎侧凸及胸廓畸形等改变.生长迟缓主要见于儿童,甚至早于骨病.营养不良、慢性酸中毒、胃肠道钙磷吸收减少、肾性骨病等许多因素均可导致生长迟缓.

(7)退缩人综合征:1980年,Horensten等报道了一个特殊的病例,称为退缩人综合征(SMS).见于长期透析的患者,表现为脊柱后突、胸廓畸形、骨质疏松和伴有骨、关节疼痛或病理性骨折.其机制多为继发性甲状旁腺功能亢进症或铝中毒引起.

2.血管和心瓣膜钙化　CRF患者的高磷血症能增加转移性钙化的发生率,当血磷升高时,钙、磷可沉积在心血管、肾、肺、眼、关节、皮肤等软组织.心肌、血管壁和冠状动脉系统钙化的加重会导致心血管疾病的发生,如心律失常、左心功能不全、心脏传导阻滞、心肌缺血等.心脏钙化与高磷血症和钙磷乘积增加有一定关系.钙磷乘积峰值增加的透析患者,其二尖瓣环和主动脉瓣环的钙化发生率明显高于钙磷乘积正常的透析患者.CRF患者伴动脉硬化最早报道于1974年.目前超声检查发现继发于血管钙化的冠状动脉硬化与透析患者的病死率有关,如透析超过1年的患者发生冠脉钙化的概率明显增加,冠脉钙化与心源性猝死相关,Blather等应用超声波半定量的方法测定血管的钙沉积,得出结论,动脉钙化的严重程度和患心血管疾病的危险性及患者的死亡率相关.广泛的动脉钙化使得动脉壁僵硬、脉压增加,而在CKD 5期的透析患者中,脉压增加是心血管疾病死亡的独立危险因素.主动脉弓的钙化增加了脑血管病变和冠心病的发病率.

3.与甲状旁腺功能亢进症有关的其他尿毒症表现　尿毒症时许多临床表现与PTH密切相关,包括肺功能减退、贫血、血小板功能异常、免疫功能紊乱、认知功能减退、精神症状、周围神经病变、胰岛素抵抗、高血糖、胰高血糖素血症、性功能低下等.纠正继发性甲状旁腺功能亢进症或应用钙通道阻滞药阻断PTH介导的细胞内钙中毒可完全或部分改善上述异常.

(三)实验室检查

1.血清PTH 准确的PTH浓度检测对评价肾性骨病是必需的.PTH是一种含84个氨基酸的多肽,分子量为9.2kDa.其在血液循环中以4种形式存在:全段PTH(iPTH或1～84PTH),氨基段PTH(nPTH),中间段PTH(mPTH)及羧基段PTH(cPTH).全段PTH(iPTH)分泌后可降解成nPTH、cPTH和中间片段(mPTH),后两者主要在肾排泄.肾功能减退时血中cPTH或mPTH均显著升高,尚不能确切反映甲状旁腺功能,测定iPTH或nPTH对于判断尿毒症患者甲状旁腺功能价值更大.第一代PTH免疫检测方法(1st PTH、H-IMA)检测全段PTH和去氨基末端的PTH片段.iPTH>450ng/L可预测SHPT,由于去氨基末端的PTH片段过大的干扰,1st PTH-IMA只能估计40%～50%不同程度CRF患者的PTH浓度.第二代PTH免疫检测方法(2nD PTH-IMA)检测1～84PTH和去羧基PTH片段(并非7～84PTH).2nD PTH-IMA不受去氨基末端的PTH大片段的干扰,可能对骨转运提供更正确的评价.但是对于长期透析ESRD患者,两种方法检测出的PTH浓度在预测骨转换准确性方面相似,尚无定论.1～84PTH/7～84PTH比值目前也受到关注.Pecovnik等在血液透析患者中研究发现,1～84PTH/7～84PTH>1提示正常或高转化性骨病,1～84PTH/7～84 PTH<1提示低转化性骨病.

2.血钙和血磷浓度　慢性肾衰竭时由于磷潴留、1,25(OH)2D3缺乏及胃肠道钙吸收减少等因素,极易发生低钙血症,但血钙水平受多种因素影响,口服含钙的磷结合剂和(或)活性维生素D的患者可出现高钙血症;慢性肾衰竭早期肾小球对磷的滤过减少,肾小管对磷的重吸收也代偿性减少,以维持正常的血磷水平.当肾功能进一步恶化时,可导致磷的排泄不充分而在血液中潴留,引起高磷血症.孙鲁英等多因素回归分析显示ESRD患者高血磷表现突出,近50%的患者伴发继发性甲状旁腺功能亢进症.血钙磷对于临床疗效观察、及时纠正药物的不良反应具有重要价值.

3.血清骨钙蛋白(BGP)　骨钙蛋白是在矿化组织中大量存在的骨代谢标志物,是由成骨细胞产生和分泌的一种含49个氨基酸的非胶原蛋白,BGP是骨钙蛋白基因转录和表达的产物,在血清中含量约占成骨细胞合成量的20%,两者呈正相关.作为成骨细胞活性指标,肾衰竭时其排出减少,特别是肾性骨病时其在血中的变化可用来监测骨代谢瞬间改变,是骨形成的最直接反映,可较早地诊断肾性骨病,指导临床用药.在肾性骨病的研究中发现高转化型骨病组血BGP水平明显升高.检测方法有放射免疫法和酶联免疫法,前者灵敏度和特异度较好.

4.血清碱性磷酸酶　碱性磷酸酶根据所在组织部位可分为骨性、肝性、肠性、肾性、胎盘性几种同工酶,其中BAP来源于成骨细胞,它是反映成骨细胞活性和骨形成的敏感指标之一.BAP是骨形成常用的生化指标,可以作为透析前肾性骨病的参考诊断指标.而血总碱性磷酸酶可能受一些因素,如透析、机体内环境改变的影响,不能真正反映骨形成情况.如果联合TAP>300U/L,CT>150μg/L,BAP>40μg/L和iPTH>200μg/L在诊断SHPT时特异性为100%,阳性预测指数为100%.

5.尿羟脯氨酸(Hypro)　胶原纤维降解时释放羟脯氨酸到血液循环,从尿中排出.血浆与尿液中游离羟脯氨酸的水平,一定程度上反映骨胶原的降解率,从而反映骨吸收的程度.但并不十分敏感也不特异,因为羟脯氨酸同时也可来源于骨外组织的胶原、补体片段和饮食.而采用尿羟脯氨酸/肌酐>16.4μmol/mmol预测SHPT时敏感度、特异度、阳性预测值分别为93%、72%、72%,联合PTH>80ng/L敏感度、特异度、阳性预测价值分别为32%、100%、100%.

6.血清抗酒石酸性磷酸盐异构体5b(TRACP5b)　TRACP5b是监测破骨细胞活性和骨重吸收率的新型临床指标.TRACP先是酸性磷酸酶6种同工酶(0～5型)中的一种,即第5型异构体.该酶是一种结构高度保守的含铁糖蛋白,分子量30～40kDa,主要由破骨细胞产生后分泌入血,其活性与破骨细胞活性呈正相关.高转化性骨病的TRACP5b活性明显要高.血清TRACP5b与破骨细胞组织学指标的联系比iPTH、ICTP要强,可作为破骨细胞活性的特异指标.

7.骨密度测定

(1)双能量X线吸收测定术(DEXA):测量骨密度可取的方法,精确度高,可准确定位,测量范围广,可做全身或任意部位测量,可采用任意扫描角度,免去变换患者体位的麻烦.但骨密度(BMD)由于测量范围的不同有所区别.DEXA测量脊椎L1～14、股骨颈、前臂骨的BMD时发现女性BMD最低的是前臂骨,男性是股骨颈.

(2)定量超声检查(QUS):定量超声检查不仅评估骨质量,还可以评价骨密度.宽频超声衰减值(BUA)和声速(SOS)是其两个重要指标.长期血液透析患者的BUA减少,BUA与血清iPTH水平呈负相关.跟骨BUA不仅是一种易于应用、无放射损害的骨密度检查技术,与DEXA相比,跟骨BUA还可以连续性观察骨结构的变化,从而指导治疗.

8.放射性核素扫描检查　放射性核素骨显像99mTc-甲氧基异丁基乙腈(99mTc-MIBI)对肾性骨病的早期诊断、分类有潜在广阔的前景.对于使用活化维生素D3治疗的尿毒症患者,可以用99mTc(V)-二巯基丁二酸[99mTc(V)-DMSA]来评价.99mTc(V)-DMSA在评价肾性骨病对维生素D3治疗反应的敏感性时较好,可以监测维生素D3对该病的治疗效果及预后评价.但是治疗前的碱性磷酸酶、PTH的异常会对评价结果有一定干扰.放射性核素扫描检查突出的表现,使之成为目前研究的热点.

9.X线检查　甲状旁腺功能亢进症骨病X线典型表现是出现高密度硬化骨,常见骨膜下侵蚀,曾被认为是高转化骨病的特征性改变,但现在发现其在低转化骨病中也很常见,诊断敏感性差.

10.骨活检　骨活检仍是了解骨病病理改变指导临床治疗的最可靠手段.活检部位多取髂前上棘,采用非脱钙法固定组织,以区分未钙化的类骨质和钙化骨.依靠计算机辅助定量测定骨吸收、骨形成或静止骨面积.高转化性骨病病理特征是骨吸收、骨形成面积增加伴骨小梁周围纤维化.骨小梁表面吸收腔隙中充满破骨细胞,新形成的类骨质表面成骨细胞明显增多.四环素双标记显示骨转化率正常或升高.胶原纤维呈无规则交织样排列,使骨的抗压能力减弱,大量交织骨的矿化增加是导致骨硬化的主要原因.

11.超声检查　甲状旁腺超声检查,若发现腺体体积增大多支持甲状旁腺功能亢进症的诊断,既方便又无损伤,可用于随访病情进展和疗效观察.慢性肾功能不全继发甲状旁腺功能亢进症的甲状旁腺超声显像特点有:①增生的甲状旁腺大多有完整的包膜,多呈稍低回声;②甲状旁腺增生多位于甲状腺组织深面,且随吞咽动作与甲状腺同步运动;③彩色多普勒显示其外周有血管环绕,内部多有较丰富的血流信号,可呈网状、彩球状,但排列无序,与甲状腺的界限明显.

(四)诊断

慢性肾衰竭患者CKD 2期开始就出现矿物质代谢紊乱,骨密度减少导致活性维生素D减少等,SHPT早在CKD初期就开始出现,发病率高,早期诊断不易,须结合病史、临床表现、实验室和影像学检查综合判断,诊断SHPT须与铝中毒鉴别,见表8-2.

(五)治疗

SHPT治疗目的是达到维持最佳的PTH浓度,控制血钙、血磷浓度和正常的骨更新率,防止并发症.血iPTH≥600ng/L是一个增加死亡率的独立危险因素,而血液透析患者中低血iPTH是伴随着低转化骨病和高度钙化.高磷血症是透析患者的死亡危险因素之一,能增加心血管钙化.约70%的ESRD患者存在高磷血症,故高磷血症的治疗成为ESRD治疗的重要问题;高血钙也是透析患者独立的死亡危险因素之一.NKF-K/DOQI制订了对慢性肾病各期的PTH和钙、磷的治疗目标值.对于CKD 3和4期患者的治疗目标值建议与正常生理范围(0.87～1.49mol/L)相似.CKD 5期时磷的目标值的上限仍非常接近于正常值,但实际上很难做到.CKD 1～3期患者PTH目标值也接近于正常.CKD 4～5期患者的PTH目标值则较高,为正常值上限的3～6倍,以满足正常骨运转的要求.

目前,继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗包括限制磷的摄入,口服磷结合剂,透析去除磷,维持适当的钙浓度,应用骨化三醇和其他维生素D制剂抑制PTH分泌,钙受体刺激剂和外科手术切除甲状旁腺等.

1.限制磷摄入　Aparicio等给CKD 5期患者极低蛋白饮食,结果不但有效降低血清磷浓度和PTH水平,并且患者保持了较好的营养状态,血钙浓度也没有明显改变.然而,通常这种治疗方法会引起营养不良,依从性也不佳,而且在大多数患者中,单纯限制磷摄入不足以控制血磷.透析,特别是CAPD,能有效去除磷,然而当透析患者高蛋白饮食后,往往会抵消透析的降磷效果.就目前来说,没有一种透析方式能独立地对抗患者体内磷的增加,所以几乎所有的透析患者均需同时服用磷结合剂来治疗SHPT.

2.口服磷结合剂

(1)含铝的磷结合剂:最早使用的磷结合剂,降磷效果明显.但由于其不良反应较多,如骨软化、骨折、肌病、小细胞贫血和致死性脑病,限制了其临床使用,所以只在其他降磷措施无效时应用.

(2)含钙的磷结合剂:近15年来碳酸钙和醋酸钙成为降磷的主要措施,该类药物可以有效降低血磷,直接抑制PTH分泌,预防和治疗SHPT.这类药物的缺点是它们易被吸收,并在软组织内沉淀,特别在高血磷时更容易发生沉淀.冠状动脉钙化的发病率增高就和广泛应用含钙的磷结合剂有关.理论上来说,醋酸钙的吸收较碳酸钙为少.然而,临床发现应用醋酸钙并没有减少高血钙的发病率.其他的钙制剂包括氨基酮酸钙和柠檬酸钙,柠檬酸钙会显著增加小肠对铝的吸收,应该避免应用.当含钙的磷结合剂和骨化三醇或其他活性维生素D联合应用时更容易发生高钙血症,所以要监测血钙水平及减少磷结合剂的剂量.但减少磷结合剂后又易使血磷升高,增加PTH合成和促进甲状旁腺细胞增生,这限制了两者的联合应用.

(3)不含钙和铝的新型磷结合剂

①司维拉姆(Bevel-amer hydrochloride,Renagel R):是一种由盐酸多聚丙烯胺交错形成的阳离子凝胶,与磷通过离子键和氢键结合,不被肠道吸收.能有效降低透析患者PTH、钙磷乘积和血磷水平,与含钙的磷结合剂相比较少发生高血钙.一项研究显示,接受司维拉姆治疗的患者中仅5%的患者发生高血钙,23%的患者甚至出现低血钙而需要补充碳酸钙.Chertow认为司维拉姆可以有效地防止冠状动脉和主动脉钙化.该研究应用电子束CT(EBT)测定动脉的钙化积分,使用含钙的磷结合剂后患者的冠状动脉和主动脉的钙化积分分别增加了25%和28%,而司维拉姆组的钙化积分分别降低了6%和5%.

②镧磷结合剂:组织吸收少,毒性小.

③铁磷结合剂:如右旋糖酐铁、柠檬酸铁、氯化铁等.既可补铁,又可结合磷,因此被认为是最有前途的药物.Yang将柠檬酸铁与碳酸钙相比较,发现两者都能显著降低血磷,虽然碳酸钙更加有效,但碳酸钙会增加血钙的浓度,而柠檬酸铁不会增加患者的血钙浓度.柠檬酸铁治疗后PTH水平无改变,而用碳酸钙治疗后PTH下降,这可能因为碳酸钙治疗后血钙水平升高的结果.

注意事项:①为防止高血钙,由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1 500mg/d,包含饮食在内的总钙摄入量应低于2 000mg/d;②有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂,有条件可选择不含钙的磷结合剂,如司维拉姆、碳酸镧等;③如上述措施及充分透析,仍然有严重的高血磷>2.26mmol/L(7mg/dl),可短期(3～4周)使用含铝的磷结合剂,然后改用其他制剂.

3.纠正钙代谢紊乱

(1)透析液Ca2+浓度的选择(根据不同透析方法和血钙水平调整Ca2+浓度).

(2)补钙可纠正低血钙,一定程度上使AKP和PTH降低.

CRF---补钙≤2 000mg/d

GRF为40～10ml/min,补钙1.0～1.5g/d

CRF≤15ml/min,补钙1.5～2.0g/d

目标:(2.10～2.37mmol/L)(8.4～9.5mg/dl)

钙磷乘积<4.52mmol/L[55(mg/dl)2]

(3)血总钙>2.54mmol/L(10.2mg/dl),钙磷乘积>5.34mmol/L [65(mg/dl)2]应停止补钙,应用钙磷结合剂者应减少剂量.改用非钙、非镁、非铝的磷结合剂.

(4)应用活性维生素D治疗者,应减量或暂时停用钙剂直至血钙恢复到靶目标.

(5)上述措施仍无效者应考虑应用低钙透析(1.5～2.0mmol/L),可以应用3～4周.

4.骨化三醇和维生素D类似物

(1)骨化三醇:在20世纪70年代早期发现骨化三醇[1,25(OH)2D3]和阿法骨化醇能抑制PTH水平,增高血清钙,随后临床上开始应用维生素D制剂来治疗SHPT.骨化三醇能有效地抑制PTH过度分泌,改善骨代谢.但骨化三醇临床使用的最大问题在于它作用于小肠,促进小肠吸收钙和磷,可能导致血钙水平过度升高,加重高血磷,使钙磷乘积升高,钙磷乘积升高可引起软组织和血管钙化.在成年人,这些均可导致冠心病的发生并增加心血管疾病的病死率.联合应用含钙磷结合剂和骨化三醇使高血钙及升高钙磷乘积的危险性增加,另一个限制骨化三醇使用的原因是其可过度抑制PTH及引起无力性骨病.由于这些不良反应,应用骨化三醇治疗必须监测并根据血钙和血磷的变化来调整剂量.

适应证:K/DOQI指南指出3～4期CKD血iPTH超出靶目标且限磷治疗无效或5期CKD、血液透析或腹膜透析患者iPTH>300ng/L并且血总钙<2.4mmol/L及血磷<1.5mmol/L时,可使用活性维生素D(如钙三醇、阿法骨化醇等).如患者血钙和(或)磷水平高于靶目标,可用维生素D类似物(如paricalcitol或doxercalciferol),不引起高钙血症.另外,活性维生素D不能用于肾功能迅速恶化或依从性差的患者.

(2)维生素D类似物:优点是与甲状旁腺VDR的亲和力更高,较少增加肠道对钙和磷的吸收,维生素D类似物的侧链改变后与维生素D结合蛋白的亲和力下降,所以维生素D类似物清除更快,更易到达靶细胞.

第一个应用于临床的维生素D类似物maxacalcitol[22-oxa-1α、25(OH)2D3、22-oxacalcitriol]在日本已上市.动物实验认为maxacalcitol与骨化三醇抑制PTH的功效相当,可以改善高转化骨病,而且通过为期1年的临床试验观察maxacalcitol的使用很少发生高钙血症和无力性骨病.

Paricalcitol(19-nor-1,25-dihydroxyvitaminDz,Zempler)是美国FDA首先批准的维生素D类似物.与骨化三醇类似,Paricalcitol可增加甲状旁腺细胞内VDR的数量,并通过与后者结合抑制PTH mRNA的转录,使PTH合成及分泌减少,也可抑制甲状旁腺细胞增生.但和骨化三醇不同,Paricalcitol不增加、甚或可减少肠道上皮细胞内VDR的数量,且与后者的结合亲和力比骨化三醇低3.5倍,对肠道上皮细胞管腔面钙通道或钙转运蛋白以及胞质钙结合蛋白与基底面钙泵的激活作用较小,因而促进肠道钙磷吸收的作用较弱.Paricalcitol对骨骼系统的作用亦与骨化三醇有异,体外培养骨细胞研究发现治疗浓度的动物实验中,Paricalcitol对骨钙素、酸性磷酸酶和碱性磷酸酶无明显作用,并可减少钙外流,且不抑制成骨细胞的活性,因而可增加骨钙沉积,减少高钙血症的危险.Paricalcitol的这些药理作用特点对防治SHPT、减少不良反应极为有利.研究证实,Paricalcitol较骨化三醇较少发生持续性高血钙,抑制PTH更快更持久.静脉注射Paricalcitol和静脉注射骨化三醇相比较,Paricalcitol治疗后,PTH下降更快,发生高磷血症更少.Paricalcitol口服无效,须静脉给药,连续给药无明显蓄积,血液透析对其体内分布和消除无明显影响,血液透析患者可在透析期间的任意时间给药.多种实验动物甲状旁腺细胞体外培养研究表明,Paricalcitol对PTH分泌有显著的剂量依赖性抑制作用,其最大效应浓度为10～7mmol/L.

Doxercalciferol(1α-hydroxyvitamin D2)是美国FDA批准的第二个维生素D类似物,它和阿法骨化醇的结构类似,且皆需在体内激活后才具有活性.Tan等对CKD患者的一项研究显示,应用Doxercalciferol治疗后,24例中重度SHPT患者中21例PTH显著下降,血钙的平均水平从2.2mmol/L(8.8mg/dl)升高到2.4mmol/L(9.5mg/dl),在12周的治疗过程中,40%的患者至少发生1次血钙升高,75%的患者至少发生1次血磷升高.对给药方式的研究发现,口服Doxercalciferol较静脉注射更容易发生高血钙及高血磷.因此,对于有高钙及高磷倾向的患者,应选择静脉给药的方式.同骨化三醇一样,Doxercalciferol如和含钙的磷结合剂联用可引起PTH过度抑制及无力性骨病,因此治疗过程中要加以监测.

活性维生素D使用方法:①3～4期CKD.钙三醇0.25μg/d;或麦角骨化醇0.25μg/d;或Doxercalciferol,每次2.5μg,每周3次,口服.②5期CKD、血液透析或腹膜透析患者.钙三醇,每次0.5～1.0μg,每周2～3次;或Doxercalciferol,每次2.5～5.0μg,每周2～3次,口服.间断性静脉注射钙三醇较每日口服降iPTH效果更好.③大剂量冲击疗法,主要适用于中重度SHPT患者.iPTH 300～500pg/ml,每次1～2μg,每周2次,口服;iPTH 500～1 000pg/ml,每次2～4μg,每周2次,口服;iPTH>1 000pg/ml,每次4～6μg,每周2次,口服.静脉冲击适用于口服冲击或口服冲击疗效不佳,或伴有心血管异常者.钙三醇注射剂1～2μg,2/d,每周2次,静脉滴注或静脉注射.

维生素D剂量的调整:①iPTH低于靶目标或血总钙>2.4mmol/L时,暂停活性维生素D,直至iPTH高于靶目标或血总钙<2.4mmol/L,再用原剂量的1/2继续治疗;②血磷>1.5mmol/L,加用磷结合剂直至血磷降至1.5mmol/L,再用原量的活性维生素D治疗;③如维生素D降至最低剂量,则减为隔日1片.

注意事项:①5期CKD在治疗初始及加量阶段:先每1～2周检测血钙和磷,1个月后改每月1次;血PTH,前3个月每月检测,控制在靶目标后每3个月1次.②血总钙>2.5mmol/L时,停用维生素D3.③血磷>1.5mmol/L时,加用磷结合剂,如高磷仍存在,停用维生素D.④如患者持续使用含维生素D的多种维生素,每年检测血25-(OH)维生素D3,每3个月监测血总钙和磷水平.⑤血iPTH超过靶目标时,应检测血25-(OH)维生素D3的水平,如正常,每年监测1次;如25-(OH)维生素D3<30ng/ml开始补充麦角骨化醇.应用活性维生素D3时特别注意不能盲目,避免过量引起低转运性骨病和促发高钙血症,加重转移性钙化.

5.钙受体刺激剂　1996年,CaR激动药研制成功,为治疗SHPT提供了新的尝试手段.CaR激动药能增进CaR对细胞外钙的敏感度,从而在较低于正常的血清钙水平时也能使受体活化.其结果在有CaR激动药存在时,肾衰竭患者的低水平内源性钙就能对PIH的分泌产生抑制作用而达到治疗SHPT的目的,而不提高血清钙或磷的浓度.当PTH水平因治疗而下降时,它反而能降低钙磷乘积.动物实验表明,CaR激动药具有抑制甲状旁腺细胞增殖和阻断甲状旁腺增生进展的作用.此类药物能模仿甚至增强胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用,属苯烷基胺类化合物,以NPS R-467及NPS R-568为代表,后者的效力是前者的2倍.2002年,美国安进公司又研制出第二代钙受体激动药---AMG 073,用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引起SHPT的患者.在生理浓度(5mmol/L)的细胞外钙离子水平时,本品可剂量依赖性地增强CaR对细胞外钙离子的敏感性,抑制PTH分泌,降低钙磷乘积.此外,在慢性肾脏疾病伴SHPT的大鼠模型中发现,本品可抑制甲状旁腺的增生,并可使已增生的甲状旁腺退缩.

AMG073使用剂量和方法:①推荐起始剂量为每日1次,每次30mg,可与食物同服或餐后即服;②开始服用本品或调整剂量,1周内须检测血清钙、磷浓度,4周内须检测血浆PTH水平;③2～4周以上调整一次剂量,根据PTH水平是否达标,由起始的30mg/d逐渐增至60mg/d、90mg/d、120mg/d或180mg/d,均为每日1次;④血清钙浓度低于1.95mmol/L,和(或)出现低钙血症症状者,本品剂量不再增加.当iPTH<100ng/L时,则须减低本品剂量.效应评估阶段主要观察终点为平均血浆iPTH≤250ng/L,次要观察终点为平均血浆iPTH较基础状态下降≥30%,且血钙、血磷浓度和钙磷乘积有相应程度的改变.

6.甲状旁腺切除　尽管SHPT的治疗有很多进展,但仍有较多患者无法得到有效治疗,这些患者的甲状旁腺过度增生,这与高血磷、高血钙和钙磷乘积升高相关,过度增生的甲状旁腺致使PTH分泌过度升高,且无法抑制.这时候,手术切除甲状旁腺就成为治疗SHPT的惟一途径.目前治疗SHPT的甲状旁腺切除术(PTX)有3种术式,即次全甲状旁腺切除术(sPTX)、甲状旁腺全切除术+自体移植(PTX+AT)及甲状旁腺全切除术(tPTX).

(1)甲状旁腺切除术适应证如下:①排除铝中毒,等待肾移植的患者.②对治疗有抵抗的高钙、高磷血症,同时有PTH水平明显增高,即为正常值的8倍以上.③生物力学问题,如骨折、股四头肌断裂等.④尿毒症高钙性小动脉病.⑤甲状旁腺超声、ECT、MRI检查证明甲状旁腺增大者.甲状旁腺重量大于1g,用活性维生素D3治疗6～8周后,iPTH浓度不下降者,考虑甲状旁腺切除.

(2)手术方法:PTX方式推荐用PTX+AT,其优点是复发率较SPTX明显低(5%～25%).

7.局部注射　用无水乙醇或钙三醇局部注射于肿大的甲状旁腺部位,可使腺体机化或抑制PTH的产生.对于腺体轻度肿大者,有一定疗效,但复发率较高.腺体>1cm者,手术为佳.

8.透析　继发性甲状旁腺功能亢进症是慢性肾衰竭血液透析患者肾性骨病最主要的原因之一.继发性甲状旁腺功能亢进症时,甲状旁腺的结节样增生往往在其生物学指标出现异常之前已经存在,所以太晚的药物治疗往往会失败,不仅需要大剂量的活性维生素D,而且容易引起钙、磷负荷的增加以及高的钙磷乘积,出现转移性钙化,尤其是心血管系统的钙化,被认为可能与终末期肾衰竭患者高心血管事件的发生率和病死率相关.所以能否通过血液净化本身的方法以及措施改善继发性甲状旁腺功能亢进症成为许多肾病学者关注的问题.CRF患者主动脉瓣钙化及其并发症的发生率与透析时间呈正相关,常规透析方法不足以清除机体多余的磷.国内曾有作者报道单次血液透析滤过可以很好地清除血iPTH,但长期应用与血液透析相比较,iPTH水平则无明显变化.而国外曾有报道应用碳罐联合血液透析治疗继发性甲状旁腺功能亢进症,可以降低iPTH,缓解患者的瘙痒症状.李荣山等利用血液灌流对继发性甲状旁腺功能亢进症的研究中应用HA型血液灌流器行单次的血液灌流串联血液透析,研究表明高通量透析器用于血液透析对血磷、PTH的清除优于普通透析器,对血钙的影响无显著性差异.

9.其他

(1)重组生长因子:生长激素(GH)和IGF-1可以提高骨代谢,增加骨密度,慢性肾衰竭患者有GH与IGF-1抵抗,用重组生长激素治疗有效.GH能刺激软骨细胞的生长,通过刺激成骨细胞和破骨细胞分泌直接或间接提高骨转化,诱导胶原合成.应用重组生长因子后血清中钙增加,表明重组生长因子或IGF-1可促进肠道内钙吸收.(https://www.daowen.com)

(2)骨形态蛋白-7(BMP-7):BMP-7作为新的治疗ROD药物尚处于研制阶段.BMP-7影响ROD患者成骨细胞的形态与数量.SHPT时,减少骨的重吸收,增加骨形成.最近,已证明BMP-7可增加骨沉积,纠正离子紊乱及延缓血管钙化.

五、水、电解质、酸碱平衡失调

(一)水代谢障碍

慢性肾衰竭时水的代谢障碍主要表现为肾的浓缩和稀释功能异常,以及由于这些障碍所导致的失水或水过多,或相应的血渗透压异常.

1.病因发病机制　肾浓缩功能下降的原因主要有:①肾单位中参与浓缩功能的结构破坏,如髓襻、集合管、肾间质组织和血管等的结构障碍,纤维化改变,导致对抗利尿激素作用的反应能力减弱.另外,髓襻升支Na+泵由于功能障碍,不能充分对NaCl重吸收,影响了逆流倍增功能,肾髓质间质的渗透浓度不能维持,以致不能制造高渗性尿液,即使制造出的较低渗液,也不能充分在远端肾小管得到浓缩.②肾单位减少,体内代谢产物积聚,过高浓度的这些产物,在通过已减少了的肾单位时,必然速率加快.另外,含相对高溶质的滤液,又可以妨碍尿液的浓缩.③因肾单位数目明显减少,所以即使每个残留肾单位滤过的尿液溶质数目不少,达到远端肾单位的溶质总数目仍然较少,因此总的浓缩功能还是受到影响.④健存肾单位为维持正常的肾血流量和溶质转运,而分泌过量的前列腺素,后者主要为代偿因肾单位减少而导致的肾血流动力学改变的需要,但是该激素同时又可对抗ADH的作用,以致加剧了尿浓缩能力的下降.

慢性肾衰竭时稀释功能障碍主要由于髓襻和直小血管结构进一步破坏,制造低渗性滤过液的能力明显减低,残存肾小球滤过的滤过液中有大量的溶质,不能得到充分的稀释,在严重时甚至可以排出等渗尿.

2.临床表现　肾的浓缩功能下降为慢性肾功能减退的早期表现,在GFR下降到50%左右即可在临床上观察到,在肾功能进一步下降时表现更为明显.在临床上主要表现为多尿,且主要为夜尿,这是因为在日间累积的溶质持续在残留肾单位灌注和通过,导致夜尿增多,这种多尿是由于溶质过多促使肾持续排尿的结果.因此,即使是禁水,排尿仍不会停止,有时甚至导致失水.

肾衰竭患者常有轻度钠、水潴留,如果摄入过量的钠和水,易引起体液过多,而发生水潴留,临床上可出现水肿、体腔积液、血压升高、心力衰竭、肺水肿、脑水肿,在临床上患者无明显的钠潴留,却以水过多表现为主,出现上述表现则称为水中毒.慢性肾衰竭患者既可以出现水潴留又可以出现脱水现象,脱水多是在临床上尿液浓缩功能严重障碍而出现大量的多尿、夜尿时.当然患者也可以在伴发其他情况时(如呕吐、腹泻、发热等)表现为脱水、循环血容量不足,GFR进一步下降,加重失水,形成恶性循环.

3.治疗　慢性肾衰竭患者对水的调节能力减退,所以对明显失水患者,无严重高血压和心力衰竭时,可根据病情需要补液,原则上不宜过多过快,以口服为佳.不能口服者在静脉补液时要严密观察血压、心功能状态.在有水潴留的患者,水的摄入量以每日排水量加非显性失水量之和为度.同时限制钠的摄入量,可给予利尿药,临床上常用襻利尿药,以呋塞米和丁脲胺为主.两药在肾功能不全时的最大剂量分别为160mg和6～8mg.对于已经进行透析的患者可进行超滤脱水.

(二)钠代谢障碍

钠主要分布于细胞外液,影响细胞外容量和细胞内外的水分分布.肾对钠平衡具有相当大的调节能力.正常滤过的钠盐99%由肾小管重吸收入血,并且肾可以对钠的饮食负荷不同而作出相应的升降调节.在慢性肾衰竭时,随着肾单位的减少,经肾小球滤过的钠减少,而常致钠潴留和细胞外液容量增多,机体针对此种情况可以产生多种适应性利钠物质,如利钠因子,它可以和洋地黄类竞争抗体,被称为地高辛样物质,可以抑制Na+-K+-ATP酶,故从肾小管上皮细胞内泵出至细胞外的钠减少,细胞内钠浓度上升,从肾小球滤过的钠不易被重吸收,促进钠的排泄.该物质还同时抑制全身许多部位的钠泵,包括血细胞、平滑肌细胞的钠泵等,而血管平滑肌细胞钠泵被抑制后可使细胞内的钙离子增多,加强血管收缩,该机制被认为是慢性肾衰竭高血压的机制之一.在肾衰竭时心钠素水平升高,心钠素受体密度增加,肾小管上皮细胞对心钠素作用敏感性增加,还有前列腺素产生过多、多巴胺受体上调等,这些都是机体对水钠平衡维持的代偿作用.

1.低钠血症　在慢性肾衰竭患者中低钠血症较为常见,血钠低于135mmol/L.轻度低钠血症为血钠120～135mmol/L,中度低钠血症为血钠110～119mmol/L,重度低钠血症为血钠<110mmol/L.按病因分类可分为稀释性低钠血症、缺钠性低钠血症和假性低钠血症,而以稀释性低钠血症为常见,常伴血浆低渗透压.

(1)病因:水分摄入过多、水不能排出、内生水蓄积及肾外失钠,如呕吐、腹泻、引流、渗液、大汗及应用利尿药等.而假性低钠血症可由严重高脂血症、巨球蛋白血症、氮质血症等因素引起.

(2)临床表现:在低钠血症时由于细胞外液渗透压低,水分转移到细胞内,常有脑细胞的水肿,临床上主要表现为神经系统症状,其具体的表现与血钠降低的程度和速度有关.临床表现可症状轻微或无,有的可出现食欲缺乏、恶心呕吐、乏力.若Na+<120mmol/L,可表现为表情淡漠、嗜睡、意识模糊.当血钠再进一步降低时,可出现凝视、共济失调、抽搐、木僵.若Na+<110mmol/L时,患者可表现为昏睡、抽搐、昏迷.稀释性低钠血症患者常有水肿、体重增加,无脱水征.缺钠性低钠血症为体内钠绝对缺乏,患者可有血压偏低、脱水貌和体重下降等.

(3)诊断:慢性肾衰竭患者低钠血症的诊断主要依靠详细的病史询问、体格检查及必要的实验室检查手段.其中,血钠离子的检测必不可少.而血糖、血脂、血浆蛋白、肌酐、尿素氮、CO2CP、尿酸、血钾、尿钠、尿钾的检测则对鉴别诊断有价值.

(4)治疗:可根据低钠血症发生的缓急之不同给予不同的处理.

急性低钠血症为发生低钠血症的时间不超过48h.当患者出现由于脑水肿所造成的神经系统异常时,常需要较快纠正低钠血症,纠正到血钠为125mmol/L水平即可,不宜过高.常用生理盐水或3%NaCl静脉滴注,同时给予呋塞米.纠正的速度以每小时使血钠升高1.0～2.0mmol/L为宜.补钠量的计算公式为:需补充钠(mmol/L)=(125-血钠测得值)X体重(kg)X0.6,或可以在4～6h输注3%～5%盐水250ml的方法补钠.

慢性低钠血症为发生时间超过48h或其持续时间不详,就诊时症状常是不确切的或逐渐加重的.在治疗上,补钠的速度不宜过快,在最初的5h内钠提高的速度应在<1mmol/(L.h),24h内应避免超过12mmol/L.可有效防止渗压性髓鞘脱失综合征的发生.在慢性低钠血症(血钠>125mmol/L)时多无症状,因此不急于很快将其纠正到130mmol/L以上.对于无症状的非容积缺失性低钠血症的患者,最重要的是限制无电解质的水分摄入,只要把水分入量限制在1L/d以下,血清钠就会升高,同时也需要在饮食中保持高盐摄入.另一种方法可以在摄入正常盐量的情况下加用襻利尿药,促使尿中的盐分排出,故可以减少细胞外液容量扩张的风险.

在血液透析治疗方面对于透析前Na+>125mmol/L,要使常规4h血液透析和患者透析后血钠为140mmol/L,则透析液Na+等于140mmol/L;如透前血钠为130mmol/L,要使透析后血钠水平正常,透析液钠浓度应为150mmol/L.对于透前血Na+<125mmol/L时,尤其当低钠血症持续时间较长时,透析液钠浓度高于血钠水平不应超过15～20mmol/L.在治疗中还可采用可调钠透析,即前3h用高钠(145～150mmol/L)透析液,提高血浆渗透压,1h后改用低钠(130～135mmol/L)透析液,以清除体内过多钠离子.

2.高钠血症　高钠血症指血清钠>145mmol/L,常伴有血渗透压过高的情况.主要是由于失水引起,有时也伴有失钠,而失水的程度大于失钠.本症由于细胞外高渗,所以细胞内水分可转移到细胞外,在病症初期血容量并不减少,而到晚期则出现血容量的减少.

(1)病因发病机制

①在高温环境,尤其环境湿度过高时,人体大量出汗,汗液是低渗液体,大量丢失可以使血液变成相对高渗.胃肠液中的钠一般低于体液,所以,在胃肠液丢失的情况时也可以发生高钠血症.本症还可见于沙漠迷途,因水分缺乏,机体内水分从皮肤、呼吸道丢失,昏迷患者不能饮水等情况时均可发生.

②经肾丢失低渗尿,可见于反复静脉内输注甘露醇、高渗葡萄糖时,肾小管液渗透压增高而引起渗透性排水多于排钠.

③尿崩症:分为中枢性尿崩症和肾性尿崩症.前者是由于遗传基因异常导致翻录出的PreproAVP结构异常,以致从视上核转运到神经垂体过程发生障碍,异常代谢产物在神经垂体积聚导致病理损害.临床上脑创伤、手术等破坏垂体也可产生尿崩症.肾性尿崩症,是指由于肾对AVP反应缺陷导致浓缩功能障碍,而排出大量低渗尿液.

获得性尿崩症,主要原因有慢性低血钾、双侧输尿管阻塞、摄入锂过多等.慢性低血钾和双侧输尿管阻塞时会导致AQP2的表达下降,且AQP2减少和尿量增加相平行.临床上可见长期给予锂治疗的患者可出现肾浓缩功能损害的情况.

④口渴中枢障碍或ADH调节异常引起,病因不明,可见于下丘脑病变者.

(2)临床表现:高钠血症时的临床表现亦与患者发生高钠血症的急缓、血清钠的高低、年龄的大小有密切的关系.临床上主要表现为神经系统的症状和体征.中枢神经受损的原因是脑细胞严重失水,持续时间较长,脑细胞可以积聚一些溶质在细胞内,包括钾及氨基酸等,从而平衡细胞外过高渗透压状态.

急性发生者可表现为淡漠、嗜睡、易激动、进行性肌张力增加、反射亢进、运动失调、抽搐、昏迷.严重病例可有颅内出血、硬膜下血肿、大静脉窦血栓形成等,其原因可能系细胞严重脱水、颅内压显著下降、脑血管扭曲、血液循环障碍而致.

慢性高钠血症,症状较轻,可发生感觉障碍、肌张力增加、腱反射亢进、抽搐等.

在低血容量高钠血症时,可出现直立性低血压、心率增快、颈静脉下陷、皮肤皱缩.在高血容量性高钠血症时,可发生皮肤水肿、肺水肿等.

(3)诊断:对于血清钠>145mmol/L的患者首先要明确细胞外液容量状态,扩张者为钠过多所致,未扩张者可测量体重了解有否失水,体重未改变者应考虑水分转移到第三体腔引起,体重减轻者表示水分有丢失,此时应测定尿量及尿渗透压.对于尿量少而渗透压高者表示失水由肾外因素引起;而尿量尚不太少,尿渗透压未达最高值者,其中尿渗透压非常低者为尿崩症引起;尿渗透压不低者则应注意有否利尿药应用史,无应用利尿药者则要注意有严重高血糖等所致的情况.

(4)治疗:治疗上主要应纠正病因,补充丢失的水分.对于急性发病者尚可较快纠正,而发病慢者纠正不能过快,因高钠血症时内源性渗透物质的产生,将细胞脱水的影响减少到最小,过快纠正,可使已经“适应”的细胞将在低张环境下明显肿胀,特别是脑组织,可能发生危险.

水分补充的原则应尽量口服为主,明显高钠血症应由静脉补充水分,可用5%葡萄糖,后者为等渗液,进入机体后代谢为自由水,但如果补充过快,因葡萄糖不能充分及时代谢,效果可以减弱,所以通常补液速度不应超过0.3L/h.0.45%氯化钠溶液可以很快使细胞外液的渗透压得到稀释,在纠正高钠血症一般以血钠每小时下降1mmol/L为宜,24h内降低不能超过12mmol/L.

对于血液透析的患者发生高钠血症多是由于脱水或透析不当所致.使用低钠透析液以纠正高钠血症是有一定风险的.当透析液钠浓度低于血钠值3～5mmol/L时,某些透析的并发症将增加,最安全的方法可以使透析液的钠浓度与血钠水平接近,缓慢给予等渗或稍低渗钠液透析.

(三)钾代谢紊乱

钾是人体生理活动的重要矿物质.正常人体内含钾总量为50～55mmol/kg,其中98%存在于细胞内,仅2%存在于细胞外液中.血浆钾的浓度正常范围一般在3.5～5.5mmol/L的水平.肾是体内排泄钾的主要器官,由肾小球滤出的钾几乎100%在髓襻以前被吸收,尿钾是远端小管分泌的.

在慢性肾功能不全患者中因残余的肾单位代偿性排钾增加,且肠道也排钾增加,故肾功能损害不严重的患者血钾多正常,然而在严重肾功能不全或尿量突然减少的情况时,发生高钾血症.在慢性肾衰竭患者中也有低钾血症发生,但相对高钾血症发生的较少.

1.高钾血症　高钾血症是指血清钾>5.5mmol/L.

(1)病因发病机制:肾衰竭时参与调节血钾水平的机制主要有①RAS系统由于组织缺血,可分泌肾素,产生的血管紧张素Ⅱ可以刺激分泌醛固酮,导致钾在肾小管的分泌增多;②经肠道排钾代偿性增加;③地高辛样物质,该物质可促进钾的排泄;④在残余肾单位中的肾小球滤过液钠浓度偏高,有利于集合管钾的排泄;⑤代谢性酸中毒;⑥碳酸氢盐在近端肾小管吸收不全,到达集合小管促进钾的分泌;⑦多巴胺作用增强.

慢性肾衰竭时血钾过高的主要原因有:①摄入大量含钾饮食.大多试验证实GFR在20%以下,一次大量摄入含钾丰富的饮食,有时可产生血钾过高、严重酸中毒、合并有组织损伤情况;②使用螺内酯等保钾利尿药、NSAID类药物、肝素、阻断RAS药物,可以在不同水平抑制RAS系统受体阻滞药,使血钾不易进入到细胞内;③部分抗菌药物如甲氧苄嘧啶亦会引起高钾血症;④糖尿病肾病时有一部分病例由于血管病变使入球小动脉上的颗粒细胞对压力感受器的变化不敏感,肾素不能充分被刺激分泌,临床上可以出现第Ⅳ型肾小管性酸中毒;⑤少尿或无尿,达到远端肾小管的滤过液明显减少,使钾离子不能排泄.

(2)临床表现:高钾血症的患者可以出现腹胀、恶心、呕吐、四肢麻木、烦躁不安、意识模糊,严重时可引起心室颤动和心脏骤停.

心脏的表现与心肌的兴奋性改变有关,而心电图是评价钾增高的严重性和确定治疗应达何种程度的最重要检查.血钾增高的最早表现是T波高耸,当血清钾水平>6.4mmol/L时即可出现.这是血钾增高使心脏动作电位复极加速所致.血钾浓度>7～8mmol/L,心肌兴奋性减低可使P-R间期延长,继而P波消失,QRS波增宽,这些变化与心肌的兴奋性进行性丧失有关,血钾水平>8～10mmol/L,心电图可能出现正弦波形,心搏停止.

(3)治疗:首先根据高钾血症的严重程度,心电图T波已经高尖,甚或P波消失,QRS波群已经增宽者,应立即给予10%葡萄糖酸钙10～20ml,在10～20min内缓慢静脉注射,此处理要在心电监护下进行,对于已经接受洋地黄治疗的患者,必须尤为慎重,因此时应用钙剂易导致洋地黄中毒.特别是同时应用降低血钾的药物时,也要注意钙剂不可加至含碳酸氢根离子的药液中,以避免形成不溶于水的钙盐沉淀物.

在上述处理后继之用5%NaHCO3100ml静脉推注,5min注射完,亦可促进钾进入细胞,特别是有酸中毒存在时.但对于肾衰竭患者要注意发生血钠增高及细胞外液容量负荷过重的危险.之后给予葡萄糖加胰岛素治疗,可用50%葡萄糖50～100ml加胰岛素6～12U静脉注射.但要注意50%葡萄糖迅速注射实际上可使血钾暂时升高.胰岛素依赖型糖尿病患者突发血糖增高,可诱使血钾升高,此时单用胰岛素即可使血钾浓度减低.

应用β2受体拮抗药吸入或静脉给药亦可使钾由细胞外向细胞内转移,对于慢性肾衰竭和高血钾性周期性麻痹时的轻度血钾增高最宜以沙丁胺醇类药物治疗.

以上治疗方法不能将钾排出体外,将钾排出体外的方式有透析和应用聚磺苯乙烯.

患者在经上述处理后可行血液透析治疗.透析液中理想的钾浓度应根据患者饮食中摄钾的多少、透析器的类型、膜面积、透析频率、时间,透前血钾水平而定.一般长期血液透析的透析液钾浓度多为2mmol/L,无钾透析液很少用于长期透析的患者,以免出现透析后低钾及心律失常.据文献报道有10%的长期血液透析患者存在高钾血症,钾清除不充分的原因有血液中有气泡、出现血凝块、透析液有气泡、复用透析器有残余蛋白及血等使透析膜面积减少,可影响钾的清除;透析中的血液再循环,血泵不全闭塞,血泵管腔直径较少等致透析液或血流量减少,都可影响钾的清除;透析液的温度低也可影响钾的清除.对于透析的患者因在透析后血钾浓度可上升0.5～1mmol/L,因而透析2～3h(即过了反弹期)后,方可对血钾水平作客观的判断.

体外钾清除的方式还有聚磺苯乙烯口服或灌肠,聚磺苯乙烯可在肠道吸收钾,增加粪钾排出,口服时,每次15～30g,用水100ml调匀,每日1～2次,连用2～3d.灌肠时,每次30g,用水或20%甘露醇100～200ml混匀做高位保留灌肠,每日1～2次,连用3～7d.

在以上治疗的同时要注意去除引起高钾血症的原因,如减少医源性使用含加、促使血钾升高的药物或输库存血,减少含钾食物的摄入,治疗引起钾升高的疾病等.

2.低钾血症　血浆钾浓度低于3.5mmol/L称为低钾血症.可通过尿钾的测定来区分肾外和肾性失钾,当尿钾<20mmol/L时为肾外性失钾.

(1)病因发病机制:血浆钾浓度减少在慢性肾衰竭患者中多由于钾摄入不足,经肠道丢失、补碱过多、利尿过度等原因.总结可归为钾摄入不足、钾的排出量增加和钾在体内的分布异常造成钾降低.

(2)临床表现:低钾的临床表现可见于多个器官系统,其严重程度与钾缺乏程度密切相关,一般情况血浆钾浓度低于2.5～3.0mmol/L时才出现严重的临床症状.

①缺钾可导致心率失常,主要是房性期前收缩及室性期前收缩,偶尔有房性心动过速、心房扑动,可以引起心肌病变、心脏扩大,使心力衰竭加重,容易发生洋地黄中毒,还可因自主神经功能紊乱而出现低血压,严重时可出现心室颤动.

在低钾时心电图的变化可见到累及心肌复极波段的变化,即ST段下斜,T波降低,U波增高,Q-U间期延长,严重低血钾时P波可增高,P-Q间期延长,QRS波群增宽.

②神经肌肉症状为缺钾的突出表现,当血清钾低于3mmol/L时即可出现软弱无力,在2.5mmol/L以下时可以出现软瘫,以四肢近端肌肉为最多,严重时累及躯干、上肢肌肉,甚至发生呼吸肌麻痹,呼吸肌麻痹是低钾血症患者的主要死亡原因.偶有出现感觉障碍者,表现为肌痛,如肩痛、颈痛、周身酸痛或有麻木感.有的患者可有烦躁不安、情绪波动、无力,严重者有精神不振、嗜睡和神志不清等.

③胃肠系统可有口苦、食欲缺乏、食量减少、腹胀、便秘、排尿困难,严重者可出现膀胱尿潴留、肠麻痹.

④还可出现骨骼肌溶解、代谢性碱中毒,如长期低钾可因肾小管损害而出现“低钾血症性肾病”等.

⑤在体征方面有腱反射低下、肌无力麻痹、肠鸣音降低、胃肠胀气.

(3)治疗:低钾血症的治疗首先应该去除致病因素,尽早恢复患者的日常饮食.

①补钾的量、速度、浓度:血清钾在3.0～3.5mmol/L,可补充钾100mmol(相当于KCl　8.0g);血清钾在2.5～3.0mmol/L,可补充钾300mmol(相当于KCl　24g);血钾在2.0～2.5mmol/L,可补钾500mmol(相当于KCl　40g).一般每日补钾不超过200mmol(15g氯化钾).补钾的速度为20～40mmol/h.浓度以含钾20～40mmol/L或氯化钾1.5～3.0g/L(即3‰的浓度).细胞内钾恢复较慢,有时需补钾4～6d,严重者需补钾10～15d以上才能达到平衡.

②途径:对于轻症患者以口服为宜,严重病例合并心血管系统症状、神经肌肉系统症状或不能口服者则可通过静脉补充.

③注意事项:要见尿补钾,尿量要在500ml/d以上或在30～40ml/h以上时才能补钾.对于无尿患者钾低的不严重时也不宜补钾,这是因为体内蛋白质每天分解也可以释放钾,血钾会逐渐上升.

(四)钙、磷代谢异常

1.磷的代谢失调　临床上所测的血磷通常指血清中以无机磷酸盐形式存在的磷,正常人0.8～1.3mmol/L.磷具有重要的生理作用,它是构成生命物质的重要成分、机体能量代谢的核心物质,参与成骨、凝血和调节某些生物大分子的活性,是人体内的重要物质.饮食和消化液是人体磷的摄入来源.而其排出体外的途径有粪便和尿液,经尿液排出的磷可占62%.

(1)病因及发病机制:当患者的肾功能出现异常时对磷的排出减少,但机体可通过肾内和肾外因素对其进行代偿,所以在肾衰竭早期血磷仍可保持在正常或正常的稍高水平.但GFR下降到仅正常的20%～30%时血磷水平多有明显的升高.

(2)临床表现:血磷过高所造成的影响主要是诱发继发性甲状旁腺功能亢进症及转移性钙化.血磷过高可诱发继发性甲状旁腺功能亢进症致PTH水平升高,PTH可以抑制肾小管对磷的重吸收,促进骨钙释放和肠道重吸收而缓解低钙血症.随着肾功能的恶化,血磷水平继续升高,产生骨纤维囊性骨炎、骨软化症、骨质疏松症、肾性骨硬化症.在临床上患者可以出现皮肤瘙痒和皮下组织转移性钙化,角膜钙化则可引起带状角膜瘤;结合膜下钙化则可表现为急性刺激性症状和“眼病”;关节周围钙化可导致肌腱炎和关节炎;血管壁钙化可引起永久性缺血;在心脏可引起心脏传导障碍;肺间质过多钙化可导致限制性和纤维性肺病,继之出现肺动脉压过高,弥散功能下降;神经系统病变;肾组织钙化可损害或加重肾病的进展.其他少见的转移性钙化则表现为软组织坏死、肿瘤钙质沉积病等.过高的PTH被认为是尿毒症毒素之一,它与神经病变、尿毒症患者智力低下、识别功能下降、贫血和肌病有关.有报道PTH可抑制促红细胞生成素的产生,这可能参与贫血的发生过程.

(3)治疗:GFR在30%以下宜限制磷的摄入,如GFR下降到20%时,除低磷饮食外,可应用磷结合剂,最初应用氢氧化铝凝胶(每次15ml,3/d)结合磷,但因长期应用会发生慢性铝中毒,如铝中毒性脑病和骨病,故又开始广泛使用碳酸钙(每次2g,3/d),它即可以结合铝,又可以为机体提供钙,但在应用过程中应注意监测血钙,因应用它可导致高钙血症,尤其是在应用维生素D时更要小心.此外,近年研究发现醋酸钙既可结合肠道中的磷,又可避免高钙血症,虽有可能使血钙升高,但钙磷乘积有显著下降.在骨病严重、PTH明显上升或B超示甲状旁腺体积明显增大(直径>1cm),尤其有腺瘤样变者,宜做甲状旁腺切除术.

在透析患者标准透析液不含磷、延长透析时间、使用表面积较大的透析器,提高透析充分性,可提高磷的清除.

2.钙的代谢异常　钙离子是维持生物体活动的重要离子.人体血钙的平均水平是2.25～2.75mmol/L.骨髓、胃肠道、肾为调节钙平衡的重要器官.而维生素D3及PTH是调节钙稳定的重要激素.

(1)病因及发病机制:慢性肾衰竭患者主要表现为低钙,其机制复杂,与磷潴留、PTH作用、1,25(OH)2D3产生不足或活性下降、尿毒症毒素作用、肾体积减小等有关.

(2)临床表现:与发生低钙血症的程度及速度有关,慢性、轻中度的低钙血症可不伴有症状,但血清钙严重而迅速下降时可致明显症状.当血钙低于0.88mmol/L时可发生低钙危象,患者的随意肌、平滑肌痉挛致抽搐、癫发作、哮喘发作.低血钙会引起神经肌肉应激性增加,可出现手足抽搐、肌痉挛、喉鸣与惊厥,还可出现感觉异常,如口唇指尖麻木感、蚁走感,有的患者还表现为焦虑、抑郁、躁动,失眠、记忆力减退,严重时可致癫发作及精神症状.可以引起骨质钙化障碍,患者可以出现骨质软化、纤维性骨炎、骨质疏松等.血钙低时心肌的兴奋性、传导性升高,可表现为心率增快或心律失常,心电图表现为Q-T间期延长、ST段延长、T波平坦或倒置,低钙血症还可引起神经张力增加,可发生心脏骤停.其他表现还有转移性钙化、消化不良,可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等.

(3)治疗:判断是否为低钙危象,如是应立即纠正低钙血症,可用10%氯化钙或10%葡萄糖酸钙10～20ml缓慢静脉推注.必要时可在1～2h重复.对于抽搐不止者可静脉滴注上述药品,可用1 0%氯化钙或10%葡萄糖酸钙20～30ml,溶于1 000ml液体中以4mg/(kg.h)钙元素的速度静脉滴注.治疗效果不佳者应考虑是否缺镁.当症状好转后可改口服钙剂.

临床上因尿毒症患者常伴随酸中毒,故虽然患者体内总钙含量降低,游离钙含量不低,而在纠正酸中毒过程中忽略补钙时,患者可以出现低钙性抽搐.

对于慢性低钙患者除口服补钙外,还应服用维生素D制剂.

对于血液透析的患者透析液钙的浓度多为1.5～1.75mmol/L.当透析液钙浓度<1.5mmol/L时骨钙丢失,可继发甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良.而增至2.0mmol/L时机体总钙含量增加且可抑制PTH分泌,对维持性血液透析患者伴有低钙血症时,单用高钙透析液易发生高钙血症和无力型骨病,此时透析液钙浓度应<1.5mmol/L,同时服用维生素D.

(五)镁代谢紊乱

血清镁浓度高于1.25mmol/L时为高镁血症.在慢性肾衰竭时常见高镁血症.

1.病因和机制　正常人体即使摄入大量的镁也不致导致高镁血症,这是因为肾有巨大的排镁能力,但在肾衰竭时则可导致高镁血症.这主要由于GFR减少引起,而在GFR下降至30ml/min之前,各种肾内外适应性改变可暂时性维持镁的平衡,肾内的适应性主要是降低肾小管镁的重吸收,增加镁的排泄分数,其他如酸中毒、PTH反应性下降及降钙素等均能抑制镁的重吸收.肾外适应性改变主要表现为肠道重吸收下降,这与尿毒症毒素和维生素D3活性下降有关.

2.临床表现　高镁血症能使神经-肌肉连接点释放乙酰胆碱量减少,抑制了神经肌肉兴奋性的传递,患者可出现食欲缺乏、软弱无力、腱反射减弱、肌肉弛缓性麻痹,重者可发生呼吸肌麻痹及嗜睡或昏迷.高浓度镁能抑制房室传导和心室内传导,并降低心肌兴奋性,可引起传导阻滞和心动过缓,严重时(血镁达7.5～10mmol/L时)可发生心跳停止.高镁还可使小动脉、微动脉扩张,外周阻力下降和血压下降.

此外,镁对钙平衡和骨代谢亦有一定的影响,高镁可直接抑制肾小管重吸收钙而致尿钙增加,高镁还可抑制PTH分泌及其反应性降低血钙,亦有学者报道镁不足可抑制PTH分泌,所以镁对钙的影响尚无定论.

3.治疗　要治疗引起高镁的原发疾病,改善肾功能,增加尿镁的排泄均有利于高镁的治疗.由于钙与镁有拮抗作用,由静脉注射葡萄糖酸钙,对急性镁中毒有效.血液透析可纠正高镁血症.为防止高镁血症,临床一般不用含镁的药物,并应用低镁透析液进行透析.透析患者的血镁水平与透析液镁浓度直接相关,若透析前血镁浓度为1.5～2.0mmol/L,应用较低的镁透析液(如0.5～0.7mmol/L).

(六)酸碱平衡紊乱

在慢性肾衰竭患者中由于肾功能减退,常发生不同程度的代谢性酸中毒.代谢性酸中毒是指血浆H+浓度增高(pH<7.35)和血浆HCO-3浓度降低(<25mmol/L).在轻度代谢性酸中毒时血浆pH可在正常范围.在个别特殊情况下,代谢性酸中毒患者血浆HCO-3浓度也可无变化,此时可通过血浆阴离子间隙增加发现.

1.病因和发病机制　慢性肾衰竭时引起酸中毒的机制主要有以下几个方面:①主要与肾小管氨产生不足有关;②肾小管对盐皮质激素反应下降而使远端肾小管泌H+障碍;③机体代谢产生的如磷酸、硫酸等酸性物质因肾的排泄障碍而潴留;④肾小管-间质损害为主所致肾衰竭者,其近端肾小管HCO-3重吸收减少;⑤肾代偿性排钠增加,亦可使HCO-3重吸收减少;⑥慢性肾衰竭时PTH水平增加,可直接抑制近端肾小管HCO-3重吸收;⑦合并一些肾外因素(如腹泻等使HCO-3丢失过多),以及酸性物质产生增加(如高分解代谢和高蛋白饮食)亦可引起或加重酸中毒.

在慢性肾衰竭早期机体酸中毒并不明显,这主要由一系列肾内外代偿机制的变化来维持体液正常的pH.

肾内的代偿机制主要有以下几个方面.①部分健存肾单位的代偿性增加H+排泄,可发生在近端肾小管、髓襻升支粗段和皮质集合管;②残余肾单位氨的产生增加,但当GFR低于40～50ml/min时,总的肾产氨量下降;③降低枸橼酸的排泄:在GFR下降时,尿中的枸橼酸排泄率可成比例下降,而血中枸橼酸并没有明显升高,说明潴留的枸橼酸大部分被代谢,增加体内储存碱;④肾小管增加枸橼酸的重吸收,重吸收的枸橼酸盐可以被用来合成碳酸氢盐;⑤部分CRF时血中醛固酮水平增加可直接或间接通过对钾的排泄影响远端小管酸化功能和氨的产生.

2.临床表现　轻度慢性酸中毒患者多数能够耐受,如HCO-3明显降低,则可有较明显的症状,如HCO-3低于13.5mmol/L时,在尿毒症患者中多表现为消化道症状,患者可有虚弱无力、食欲缺乏、恶心呕吐,重者呼吸深大,可呈Kussmaul呼吸,偶有哮喘.心血管系统主要表现为心律失常、心肌收缩力减弱,血管对儿茶酚胺反应的反应性减弱致血管扩张、血压下降.对于中枢神经系统,患者主要表现为乏力、嗜睡,甚至昏迷.

慢性酸中毒时,机体长期代偿过程中会对机体产生危害,有学者称之为酸中毒矫枉失衡学说.如酸中毒时骨骼是代偿酸负荷过多的器官,可引起骨结构不平衡---肾性骨病,导致骨质溶解、骨结构的重塑及尿钙重吸收下降;蛋白质分解代谢增加及负氮平衡,主要发生在肌肉组织,现在认为机体蛋白质降解增加主要是通过泛素-蛋白降解小体途径;支链氨基酸分解代谢增加,表现为血浆中缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸水平下降,因而蛋白质合成功能降低,主要与酸中毒时增加支链氨基酸酮酸脱氢酶活性有关;酸中毒还可影响蛋白质的合成,从而使机体生长发育迟缓,其机制与酸中毒致必需氨基酸降解增加而且合成蛋白质的原料不足及GH或IGF-1内分泌调节异常有关.此外,酸中毒还可促进肾病的进展.

3.诊断　诊断除依据病史、临床表现外,血气分析和血液生化检查具有重要意义:如HCO-3、AB、SB、BB、AG,除外呼吸因素的病因影响后,CO2CP下降在临床上常被用作判断CRF患者酸中毒存在和程度的依据,轻度<15mmol/L,中度在15～8mmol/L,重度<8mmol/L,大多数患者的AG增加.

4.治疗　慢性肾衰竭患者酸中毒治疗可选用口服碱剂,主要有碳酸氢钠片,轻者1.5～3.0g/d,中、重者3～15g/d,必要时(CO2CP<15mmol/L)静脉输注.同时治疗引起酸中毒的原发病和对症治疗.

所需补碱量(mmol)=[24-实测CO2CP]X体重(kg)X0.3的计算结果或可按0.5ml/kg计算,具体在补碱时首先给予患者1/2～1/3的计算量,以后再根据患者的临床表现和检查结果决定进一步的给予量.输入时勿过多过快以防加重心力衰竭,还要注意低钾、低钙,警惕高钠血症、高渗血症.还应知道5%的碳酸氢钠溶液每20毫升含有Na+和HCO-3各12mmol.

血液透析患者可选用碳酸氢盐透析液,选用的浓度为35～38mmol/L,透析时既可清除H+,又可补充HCO-3,血液透析纠正酸中毒应适度,过度纠正严重代谢性酸中毒(HCO-3<10mmol)是危险的,可致脑脊液异常酸化.腹膜透析对患者纠正酸中毒作用较温和,可以使体内酸碱状态稳定,目前临床常用腹透液中所用的是碳酸氢盐,其不引起血管扩张、间皮细胞损害、腹膜结构改变,生物相容性好,浓度多为27～35mmol/L.

六、肾性骨营养不良症

慢性肾衰竭时,由于钙、磷代谢障碍及继发性甲状旁腺功能亢进、维生素D3活化障碍和酸中毒等引起的骨病称为肾性骨营养不良或肾性骨病.包括儿童的肾性佝偻病和成年人的骨质软化、纤维性骨炎、骨质疏松、铝性骨病等.

(一)分类

根据组织学的改变,肾性骨营养不良可分为以下3种类型:

1.转化性骨病　又称为继发性甲状旁腺功能亢进症.以PTH分泌亢进及骨形成增加为特征,成骨细胞、破骨细胞、髓成纤维细胞等细胞增殖明显活跃,伴髓纤维化.重度甲状旁腺功能亢进者可出现典型的纤维性骨炎改变.

2.低转化性骨病　包括骨软化和发育不全性(或动力缺陷性,ABD)骨病两种,骨形成及骨矿化率下降是其共同特点.前者矿化障碍更明显,未钙化骨质(类骨质)增多,多伴有铝大量沉积;后者骨形成和骨矿化障碍相平行,多与甲状旁腺功能减退、糖尿病、年龄等因素有关.

3.混合性骨病　由甲状腺功能亢进和骨矿化障碍引起,以类骨质增加和髓纤维化共存为特点,骨转化率变化不定.

(二)发病机制

1.高转化性肾性骨病　甲状旁腺功能亢进是高转化性肾性骨病的主要因素.肾对维持正常血钙、磷水平有重要作用.慢性肾衰竭早期常合并甲状旁腺过度增生、钙磷代谢异常和骨骼病变,许多因素可导致甲状旁腺功能亢进,如高磷血症、低钙血症、1,25-(OH)2D3水平降低、骨骼对PTH抵抗等.在慢性肾衰竭的不同阶段,以一种或多种因素为主,其进行性发展会增加软组织和血管钙化的风险,直接影响慢性肾衰竭患者的生活质量.

(1)磷潴留:磷是维持骨和细胞正常代谢的重要成分.磷在膳食中含量丰富,正常人磷摄入增多不引起血磷增高.慢性肾衰竭时,肾排泌磷的能力降低,轻、中度慢性肾衰竭时血磷水平往往正常,随着肾功能的进一步减退,磷酸盐潴留和血磷水平升高.高磷血症进一步抑制1,25-(OH)2D3的合成,从而减少肠道钙的吸收和骨钙转运.使血浆中游离钙的浓度降低.为维持正常钙、磷水平,甲状旁腺分泌更多的PTH以维持血钙,其结果就是甲状旁腺过度增生作为代偿.接近终末期肾衰竭时,高磷血症成为加重继发性甲状旁腺功能亢进的重要因素.

高磷血症在透析患者较为常见,发生率>50%可引心血管钙化,增加维持性血液透析患者心血管疾病的死亡风险性.Block等回顾分析了6 407例血液透析患者的资料,其中血磷>2.10mmol/L者与血磷为0.78～2.10mmol/L者相比,死亡风险性增加27%.不仅如此,高磷血症还导致钙磷乘积增加,引起转移性钙化.Taal等以双能量X线吸收法(DEXA)对血液透析平均3.5年的患者进行骨含量测定.结果显示,在慢性血液透析患者中钙磷乘积升高可成为死亡率增加的独立风险因素.钙磷乘积≥5.5mmol/L,死亡风险性增加3倍.

(2)低钙血症:人体内的钙约占体重的2%,其中99%存在于骨骼中,1%存在于牙齿、软组织、细胞外液中.正常人每天从食物中摄取的钙为800～1 000mg,其中20%～70%在十二指肠和空肠吸收.PTH、维生素D、血钙、血磷水平等均可影响钙的吸收.血钙水平降低直接刺激甲状旁腺细胞释放PTH,在PTH作用下,促使骨钙释放并促进肾小管重吸收钙.慢性肾衰竭时低钙血症产生机制涉及:①肾生成1,25-(OH)2D3减少.使肠道对钙吸收减少,可导致低钙血症,长时间的低血钙可刺激甲状旁腺增生;②靶器官对1,25-(OH)2D3产生抵抗,使肠道及肾钙吸收减少.低1,25-(OH)2D3血症和低钙血症刺激甲状旁腺分泌PTH增多,由于骨骼对PTH抵抗(即PTH动员骨钙进入血液,升高血钙的作用减弱),PTH不能有效动员骨钙入血以升高血钙水平.此外,高磷血症可使钙磷乘积升高,促使磷酸钙在组织中沉积,引起异位钙化,导致低钙血症.

慢性肾衰竭早期,钙、磷代谢即发生紊乱.轻度高磷血症即可引起低钙血症;在慢性肾衰竭的中晚期,GFR>25ml/min时,能通过低钙和继发性PTH水平增高,增加对1α-羟化酶的刺激,使肾1,25-(OH)2D3的产生暂时地维持稳定.此时,虽然血浆钙、磷正常,但常是以PTH分泌增加为代价的.随着肾功能的进一步减退,高磷血症和低钙血症加重,从而刺激甲状旁腺分泌大量的PTH,引起继发性甲状旁腺功能亢进.

(3)1,25-(OH)2D3合成减少:由于1,25-(OH)2D3产生的原始部位在肾,当肾实质减少时必然导致1,25-(OH)2D3的产生下降.1,25-(OH)2D3降低可导致继发性甲状旁腺功能亢进.随着肾功能下降,远端肾小管线粒体1α-羟化酶的合成减少,致1,25-(OH)2D3的生成减少.此外,磷潴留也可抑制1α-羟化酶的活性.另外一个因素可能是成纤维细胞生长因子23,在慢性肾衰竭时可促使1,25-(OH)2D3产生减少,而成纤维细胞因子23可能受饮食中磷的摄入和血清磷水平的调节.因此,成纤维细胞因子23可能通过调节肾排泌磷来维持血磷平衡,在磷介导甲状旁腺功能亢进的效应方面起部分作用.

近年来认为,25-羟维生素D是维生素D的主要贮存形式,是一种循环的维生素D黏合蛋白.这种蛋白可被肾小球滤过并通过受体介导机制进入肾小管上皮细胞.慢性肾衰竭患者,由于大量蛋白尿导致维生素D黏合蛋白及其与之结合的配体在尿中丢失.维生素D缺乏的发生率较高,临床表现为25-羟维生素D水平的降低.随着慢性肾病进展,靶组织中维生素D受体或者其配体的减少,使之不能与正常情况下DNA反应元件反应.已经证实在慢性肾衰竭患者和动物的甲状旁腺中维生素D受体明显减少.体外研究也显示尿毒症患者血浆能干扰维生素D受体与DNA相互反应.上述因素均影响1,25-(OH)2D3的作用.在慢性肾衰竭早期,肾组织分泌1,25-(OH)2D3减少时,失去对PTH的反馈抑制,导致PTH大量分泌,这可能是慢性肾衰竭时发生继发性甲状旁腺功能亢进的重要原因.

(4)甲状旁腺组织结构异常:除了钙、磷及1,25-(OH)2D3代谢异常与甲状旁腺增生和功能亢进有关外,在慢性肾衰竭甲状旁腺功能亢进时,发现甲状旁腺组织本身存在结构异常,包括钙敏感受体和维生素D受体表达下降,这些改变为原发性还是继发性尚不清楚.

低钙血症可明显刺激PTH分泌和甲状旁腺增生,钙的效应可能是通过钙敏感受体所介导,一些研究显示慢性肾衰竭时,增生的甲状旁腺中钙敏感受体表达减少.实验动物应用钙受体激动药激活钙敏感受体可防止甲状旁腺的增生.

1,25-(OH)2D3是PTH分泌和维生素D受体在甲状旁腺表达的主要调节者,其水平的降低可促使甲状旁腺出现组织结构异常.1,25-(OH)2D3在PTH基因转录水平上调节PTH分泌,也可通过改变肠道钙的吸收、调节甲状旁腺的增生,改变钙敏感受体的表达和钙的调定点,调节PTH的分泌.1,25-(OH)2D3对甲状旁腺生长的效应涉及周期依赖性蛋白激酶抑制剂p21的诱导作用,其对甲状旁腺的增生作用在维生素D受体敲除鼠中已经得到证实,即正常血清钙可纠正PTH水平,但不能改善甲状旁腺的增生.

在肾病时,增生的甲状旁腺中维生素D受体的表达减少,对手术切除的结节样增生的甲状旁腺组织染色显示,维生素D受体和钙敏感受体明显减少,有些结节可表现为甲状旁腺细胞单克隆样生长.但目前还不清楚钙敏感受体和维生素D受体的表达减少是否促进甲状旁腺增生以及甲状旁腺增生与这些受体的表达减少有何种关联.

(5)骨骼对甲状旁腺激素抵抗:慢性肾衰竭存在骨骼对PTH的抵抗,即PTH动员骨钙进入血液,升高血钙的作用减弱,这一机制也可能促进甲状旁腺功能亢进的发生和发展,骨骼对PTH的抵抗涉及许多因素,包括磷潴留、1,25-(OH)2D3水平的降低、PTH受体下调和PTH活性降低.PTH可促使成骨细胞增加,骨形成和破骨细胞增加骨吸收,改变骨胶原的合成速度,通过影响骨代谢调节钙、磷平衡.慢性肾衰竭时,甲状旁腺对维生素D抵抗发挥主要作用,1,25-(OH)2D3通过与VDR相互作用可抑制甲状旁腺细胞Pre-Pra PTH基因mRNA转录;抑制PTH mRNA翻译和合成PTH,并上调VDR基因的表达,具有抗甲状旁腺增生的作用.轻度肾功能不全时机体对生理水平的1,25-(OH)2D3已有抵抗作用,且PTH水平已有升高.甲状旁腺增生尤其是结节型增生,使VDR密度更低.有研究发现尿毒症患者的超滤液有减少小肠VDR与DNA相互反应的作用,提示尿毒症不仅干扰1,25-(OH)2D3合成,还能影响VDR合成,使机体对1,25-(OH)2D3的反应性更差,导致机体对1,25-(OH)2D3抵抗.由此形成的恶性循环导致尿毒症患者血PTH持续增高,发生继发性甲状旁腺功能亢进.

早在1977年,Massry就提出PTH可能作为种主要的尿毒症毒素,参与了肾衰竭多器官损害.尿毒症时血PTH异常增高会对多个器官造成损害,是因为PTH受体分布极其广泛.PTH通过受体介导,可造成钙离子细胞内流增加、排出减少.已证实慢性肾衰竭时,许多细胞钙离子内流都显著增加,包括胰岛、心脏、胸腺、B细胞、T细胞、白细胞及血小板等.细胞内钙离子增加,可能是造成尿毒症器官损害的主要因素.

2.低转化性肾性骨病　又可分为骨软化症和无动力性骨病两种类型,其特征为PTH水平稍高于正常或降低,不足以维持正常的骨转运,导致骨形成和骨矿化率降低.多见于高龄、腹膜透析及终末期糖尿病肾病患者.近年来,随着透析用水质量的提高,铝蓄积导致的骨软化症的发病率明显下降,但活性维生素D不合理的应用、磷结合剂和高钙透析液导致的低转化性肾性骨病的发生率有增加趋势.低转化性肾性骨病的发生可能涉及多种因素.

(1)甲状旁腺激素相对不足:PTH相对不足是影响骨骼重建和骨转运的重要因素.研究表明,慢性肾衰竭患者需要比正常人更高的PTH水平,才能维持骨形成率及成骨细胞的活性,而低转化性肾性骨病患者成骨细胞PTH受体基因表达可明显降低.在临床上常以iPTH水平作为诊断肾性骨病的主要依据,但研究显示用iPTH检侧存在一些不足.在血液循环中除具有生物活性的iPTH(即PTH 1～84)外,还存在N端PTH、中间段PTH和大量的C端PTH(即PTH 7～84),其C端PTH的作用与iPTH的作用相反,可使血钙下降、阻滞破骨细胞形成、抑制骨吸收、降低骨转化率.慢性肾衰竭患者PTH 7～84的半衰期较PTH 1～84延长,常存在PTH 7～84潴留现象,导致低转化性肾性骨病的发生.

(2)骨骼对甲状旁腺激素的抵抗:骨骼对PTH抵抗影响骨形成,抑制成骨细胞和破骨细胞功能,与PTH水平无关.PTH诱导的成骨过程需要局部IGF-1和TGF-β的参与,而在无动力性肾性骨病时存在IDF-1抵抗、IGF-1受体缺陷、IGF-1生成障碍以及成骨细胞中IGF-1和TGF-β基因表达的显著降低.骨形成蛋白-7(BMP-7)可增加成骨细胞数目、刺激骨质生成和增加钙磷乘积.慢性肾病时BMP-7水平降低抑制了骨合成代谢,使骨形成率降低,导致无动力性肾性骨病的发生.此外,在慢性肾病患者,随着肾功能的降低,对破骨抑制因子的清除明显减少,过高的破骨抑制因子抑制了破骨细胞的分化成熟,导致破骨细胞功能下降,也可能是引起无动力性肾性骨病的重要原因.

(3)酸中毒:慢性肾衰竭常会并发代谢性酸中毒.酸中毒可以促进骨盐溶解,使更多的磷释放到细胞外液中并导致钙的负平衡.酸中毒还可干扰1,25-(OH)2D3的合成,抑制肠道对钙、磷的吸收,使血浆钙、磷水平下降,促进低转化性肾性骨病的发生.

(4)铝中毒骨软化症与铝在骨骼的蓄积有关,目前随着含铝的磷结合剂应用减少及透析用水质量提高,其发生率已明显降低.

(5)其他因素:应用含钙的磷结合剂或高钙透析液导致钙负荷过高、过度应用活性维生素D制剂、老年或绝经后以及全身性疾病导致的骨质疏松、N端PTH片段未知的尿毒症毒素、骨形成抑制因子如白细胞介素(IL-4、IL-11)、PTH受体表达减少、血钙磷水平过低、甲状旁腺切除术后、既往曾长期应用糖皮质激素治疗、全身营养不良等均与低转化肾性骨病的发生有关.无动力性肾性骨病患者的成骨细胞DNA复制水平比正常人明显降低,间接表明了无动力性肾性骨病患者的成骨细胞功能障碍.其他一些因素如高龄、糖尿病、铝的作用等,也会促进无动力性肾性骨病患者成骨细胞增生和抑制其功能.

①低磷血症:高磷血症通过直接作用于甲状旁腺细胞促进PTH的合成和分泌.如果控制高磷血症过度,导致相对低磷血症,很可能成为引起相对性甲状旁腺功能减退的重要原因之一.活性维生素D能够抑制iPTH的合成,广泛应用于继发性甲状旁腺功能亢进的治疗.但如果活性维生素D剂量过大,疗程过长,也可能增加部分患者的甲状旁腺功能相对减退的发生概率.

②活性维生素D3制剂应用不当:活性维生素D3可下调成骨细胞的PTH受体,因而减弱PTH对骨重建的作用.

③高钙血症:无动力性肾性骨病患者的血钙水平明显高于其他类型肾性骨病患者;由于高钙血症是甲状旁腺细胞主要抑制因素之一,因而不合理地长期服用碳酸钙可能是部分患者无动力性肾性骨病的风险因素之一.此外,钙动力学研究表明,无动力性肾性骨病患者骨骼对钙的缓冲能力和处理额外钙负荷能力明显降低,因而无动力性肾性骨病患者存在着高钙血症的倾向.

南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所的研究证实,高转化性肾性骨病与长时间透析、维生素D3不足等因素相关,低转化性肾性骨病可能与维生素D3制剂应用不当、糖尿病等因素相关,而骨铝沉积则与服用铝制剂等因素相关,与透析时间长短无关.

(三)临床表现

在慢性肾衰竭早期,肾性骨病多无症状.随着肾功能的减退加重,临床症状和体征发展比较缓慢和隐匿.直到慢性肾衰竭晚期(尿毒症期)才会出现症状,除骨骼严重损害外,常因钙、磷代谢和甲状旁腺功能紊乱引起皮肤瘙痒、贫血、神经系统及心血管系统等组织器官的损害.高转化性肾性骨病和低转化性肾性骨病临床表现和实验室检查基本相似,仅是程度有所不同.

1.骨痛与骨折　骨痛呈持续性或发作性,位置不固定,可累及全身,也可局限于全身某一处.疼痛部位多见于腰背部、髋部、膝关节、踝关节和腿部.疼痛程度不一,常在负重、压力或运动时加重.变换体位时,如坐起或转身可致胸廓、肋骨、髋部的疼痛,按摩不能使之缓解.疼痛多进行性发展,重者卧床不起,甚至致残.任何类型的骨病均可出现骨痛,但以骨软化症更为常见且更严重.体检多无阳性体征,可有局部压痛,偶有关节炎、滑膜炎.

低转化性肾性骨病易引起骨折,多发生于肋骨,也可发生于其他部位.

2.关节炎或关节周围炎　当继发性甲状旁腺功能亢进伴有高磷血症时,羟磷灰石结晶沉积在关节腔或关节周围可出现关节的炎症,表现为单个或多个关节的红、肿,热、痛及僵硬等急性炎症症状,其表现类似于痛风性关节炎.疼痛常发生在肩、腕、膝和指间关节,偶见于踝关节和趾关节.这些患者的血清碱性磷酸酶、钙磷乘积和PTH水平常高于其他透析患者,甲状旁腺切除1～2周后,上述症状可完全消失.

3.皮肤瘙痒　为慢性肾衰竭晚期患者常见症状,充分透析后多可以缓解,但也有部分患者瘙痒极其顽固,对各种治疗方法无效,严重影响患者的情绪、睡眠和正常生活.引起瘙痒的机制尚未完全阐明,顽固且严重的瘙痒可能与继发性甲状旁腺功能亢进有关,甲状旁腺切除可使这些症状缓解或消失.此外,慢性肾衰竭患者皮肤钙含量增高、高钙血症、高钙磷乘积(>5.74mmol/L)、血清PTH和组胺水平的升高都可能与瘙痒有关.

4.肌病和肌无力　肌无力常见于近端骨骼肌,下肢尤其明显.肌无力多缓慢进展,首先表现为上楼梯困难,随后出现步态不稳、走路摇摆,呈“企鹅”步态.严重者上肢不能抬起,甚至无法自己梳头.但血浆肌酸磷酸激酶水平正常.肌电图无特异性改变,肌肉活检光镜显示轻度非特异性疾病改变,而电镜表现为肌肉严重的退行性病变.PTH水平过高、磷缺乏、维生素D代谢异常和铝中毒等因素均可能与肌病的发生有关.

5.自发性肌腱断裂　常在行走、下楼梯或跌倒时发生四头肌、三头肌、跟腱、手指伸肌腱等断裂.严重的继发性甲状旁腺功能亢进为引起自发性肌腱断裂的主要原因,此外,活性维生素D缺乏、代谢性酸中毒等造成胶原合成代谢异常,引起肌腱弹性组织变性,也可致肌腱断裂.

6.骨骼畸形和生长迟缓　骨骼畸形见于尿毒症和维持性血液透析的儿童和成年人,常见负重长骨(如胫骨、股骨等)变成弓形或跛形.表现为鸡胸、驼背、“O”形腿、双手杵状指畸形,头颅增大,以上、下颌前突为主.成年人骨骼畸形常见于严重的骨软化症,可有椎体压缩性骨折、身高缩短(退缩人综合征).儿童生长缓慢,身高明显低于同龄儿童.

7.钙化防御　少数患者可出现以外周组织缺血性坏死、血管钙化和皮肤溃疡形成为特征的表现,也可累及到肌肉和皮下脂肪,多见于长期慢性肾衰竭和肾移植成功的患者.疼痛性皮肤溃疡好发于足趾、手指、踝关节、大腿和臀部,皮损与周围皮肤分界清楚.随着皮肤损害的进展,可出现出血性伴缺血性及干性坏死,部分患者进展迅速,很快出现皮肤坏死、溃疡,甚至伴发严重感染.组织活检可见中、小动脉内膜增厚及钙化、皮肤钙化.也有表现为缺血性肌溶解、缺血性心脏病和出血性脂膜炎的个案报道.钙化防御的发生机制不清,降低过高的PTH和控制高磷血症有助于改善上述症状.

8.其他表现 PTH作为一种尿毒症毒素,可造成全身多种组织器官损害,产生一系列临床症状.钙沉积在角膜和结膜可引起红眼综合征.贫血、全血细胞减少和血小板功能异常与严重的继发性甲状旁腺功能亢进和铝中毒性骨病有关;中枢神经系统异常、人格改变、癫发作、震颤、痴呆等与高钙血症和铝中毒有关;左心室肥厚、心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化、肺纤维化、肺血管钙化、关节周围钙化等均与PTH升高的程度密切相关.慢性肾衰竭肾性骨病的其他并发症还包括骨质疏松、透析相关性淀粉样变等.

(四)辅助检查

1.影像学检查

(1)X线平片:可发现病理性骨折和骨外钙化.一般不需要全身骨骼拍片,可选择性取手前后位、脊柱、胸廓和骨盆前、后位拍片.高转化性肾性骨病的典型表现是骨吸收(骨膜下、皮质内和骨内膜表面吸收,颅骨有斑块状吸收)、骨侵蚀和高密度的骨硬化,如手指骨膜下侵蚀,锁骨、骨盆和头颅骨出现局灶性X线透亮区和毛玻璃样等骨质疏松的改变.骨侵蚀在低转化性肾性骨病中也很常见,假性骨折则是骨软化的特征性改变.

(2)CT:多层螺旋CT冠脉成像检查对确定有无冠状动脉钙化很有意义.面部骨骼畸形患者头颅CT检查可见颅骨硬化、下颌骨面积增大.腰椎定量CT可较精确测量骨矿含量变化.

(3)超声:若发现甲状旁腺体积增大或呈结节性增生,多支持高转化性肾性骨病的诊断,并可用于病情进展和疗效的随访观察.

(4)骨密度测定:双能X线吸收法(DEXA)测量骨矿物质密度(BMD)可用于有骨折或骨质疏松患者的检查,是判断骨量和评价骨丢失率的重要指标.

(5)骨扫描:放射性核素99mTc-MDP骨扫描可反映骨代谢情况,对组织学分类很有帮助.核素99mTc-MIBI甲状旁腺扫描对判断甲状旁腺的功能有意义.

2.血生化

(1)血钙和血磷:血磷和血钙可反映体内钙、磷代谢情况.应根据肾功能水平来确定血磷和血钙的正常值范围.如果血磷和血钙水平在相应慢性肾病分期的目标值范围之外,提示存在肾性骨病的可能.血磷和血钙水平对肾性骨病的组织学分类价值不大,但监测其值的变化对判断临床疗效、纠正治疗的不良反应有重要意义.

(2)甲状旁腺激素:iPTH分泌后可降解成氨基端PTH(nPTH)、羧基端PTH(cPTH)和中间片段PTH(mPTH),iPTH和nPTH有生物活性.而cPTH和mPTH则无生物活性.慢性肾衰竭时肾排泄cPTH和mPTH的能力降低,导致两者在血中的浓度显著升高,但这不能确切反映甲状旁腺的功能.而测定iPTH或nPTH对判断慢性肾衰竭患者甲状旁腺功能意义更大,是目前反映骨代谢最有价值的指标.已有研究证实,高水平的PTH与血管钙化密切相关.高转化肾性骨病患者血PTH浓度高于低转化性肾性骨病,但不同骨病类型之间血PTH浓度有很大程度的交叉,而且由于慢性肾衰竭不同时期骨骼抵抗PTH的程度不同,维持正常骨转化所需PTH水平也不相同,应根据肾功能水平确定iPTH的正常范围.

(3)碱性磷酸酶(AKP):AKP来源于肝、肾、骨和肠,慢性衰竭时其活性升高表明破骨细胞活动增强.AKP包括总AKP和骨特异性AKP(BAP或bAKP),前者主要反映骨骼和肝中AKP的活性,易受肝功能的影响.而bAKP由成骨细胞分泌,在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作用,目前认为是反映慢性肾衰竭患者各型骨病最有价值的指标,它在血中的浓度不受肾功能和血液透析的影响,与iPTH相关性好,诊断敏感性显著优于AKP.

(4)骨钙素:骨钙素源自成骨细胞的非胶原性蛋白,是一种维生素K依赖性蛋白,其血清水平反映了骨形成的状况.在慢性肾衰竭时,骨钙素经肾清除减少,血中浓度升高.其升高的程度有助于高转化性肾性骨病与低转化性肾性骨病的鉴别.低转化性肾性骨病患者骨钙素水平为正常的8倍左右,而高转化性肾性骨病其水平可达正常的40倍.

(5)铝:对于有铝接触史的患者,血清铝浓度是机体铝暴露水平的良好指标.去铁胺(de fer oxamine,DFO)试验即静脉内注射DFO可动员组织中结合的铝进入血液循环,引起血铝升高,能较好地反映机体总铝负荷.一般在透析后静脉滴注DFO(30～40mg/kg),44h后取血,若血铝升高的差值超过150μg/L为阳性,提示体内有大量的铝蓄积.DFO试验与联合检测PTH水平对诊断铝中毒性骨病值得推荐,DFO试验阳性以及iPTH<200pg/ml对于诊断有意义.

3.骨转化的其他标记物　1,25-(OH)2D3主要调节骨转化.在慢性肾衰竭时其血浆水平常明显降低.血浆总羟脯氨酸源自骨胶原蛋白降解时释放的产物,其水平与骨重吸收程度及治疗反应密切相关.Ⅰ型胶原是骨基质的主要成分,血液循环中前Ⅰ型胶原C端前肽升高已成为评价代谢性骨病的指标.

4.骨活检　是确定肾性骨病类型最准确的检查方法,伴有以下情况的慢性肾衰竭患者要考虑骨活检.①自发性或很小创伤造成的骨折(病理性骨折);②合并无法解释的高钙血症、严重骨痛或无法解释的bAKP活性增高,血iPTH水平在100～500pg/ml(慢性肾病5期)的患者;③根据临床症状或铝暴露史疑诊铝中毒性骨病;④有明显骨病症状以及难以治疗或疗效评价困难的患者.

骨活检前3周和1周患者分别服用单剂量四环素类作为荧光标记,该药可迅速渗入到新形成的骨中,根据活检组织中两条荧光线的距离可判断骨转化速度.患者在第1～3天需口服四环素150mg,每日3次,第16～19天需口服土霉素0.25g,每日4次,第22天在局部麻醉下,可采用Jamshidi针行活检,部位多取髂前上棘或髂后嵴.将Jamshidi针垂直刺入骨组织约2cm,轻轻摇动折断基部,拔针后用针芯将所取骨组织(直径约2mm,长1.5～2cm)推入盛有冷无水乙醇的小瓶中固定,0℃放置2h(不能冰冻)以上.采用非脱钙法固定组织,骨组织学检查,包括常规染色、铝染色和四环素双标记,依靠计算机辅助定量形态学分析计算出类骨质而积、类骨质宽度、骨小梁面积、骨校正矿化率、矿化时间、破骨细胞及成骨细胞数、吸收腔面积等,观察骨铝沉积情况.

(五)诊断

慢性肾衰竭患者肾性骨病发生率高,临床表现隐匿,早期诊断困难.骨活检作为诊断和分类的金标准,因具有创伤性在临床中的应用受到限制,因此诊断需结合病史、临床表现、血生化检查(血钙、磷、iFTH和bAKP)和影像学检查综合判断.

目前多根据血iPTH水平对肾性骨病进行分型,但由于iPTH对判断骨代谢的价值有限,因此,完全依赖iPTH对肾性骨病的诊断与分型仍有争议.临床采用普通X线和CT诊断肾性骨病,但两者在提供骨密度信息方而的价值也很有限,不能对骨质量做出评定.X线发现有明显骨质改变时,骨量丢失已>30%,多为肾性骨病的中晚期.定量CT横断扫描能分别测量骨皮质和骨松质,其测量值可反映实际骨矿含量的变化.腰椎定量CT检查具有无创、简便、快速等优点,对骨松质测量的精确性和敏感性均很高,便于临床应用.

尽管骨活检作为诊断慢性肾衰竭患者肾性骨病的金标准.但考虑到骨活检的有创性和不易操作,并未在临床实践中得到广泛应用.在目前还无任何影像学方法可以替代骨活检的情况下,血钙、血磷和血iPTH仍是临床最常用的监测指标.如果同时考虑bAKP的水平,则iPTH的预测意义就大大增加.

高转化性肾性骨病表现为血清iPTH、AKP和bAKP显著升高,骨骼X线表现为纤维性囊性骨炎(骨膜下骨吸收伴斑块状骨硬化),骨活检可见破骨细胞、成骨细胞、骨矿化率、骨形成率等增高;低转化性肾性骨病表现为血清iPTH、AKP和bAKP正常或偏低、血铝明显升高、去铁胺试验阳性,骨髓X线可见假性骨折线伴骨密度下降,骨活检示破骨细胞、成骨细胞、骨矿化率下降,其中骨软化症时矿化骨减少,类骨质相对增多,而无动力性肾性骨病时矿化骨与类骨质比例正常.混合性骨病则兼有高转化性肾性骨病(iPTH升高)和低转化性肾性骨病(铝中毒)的特点.出现以下情况应考虑低转化性肾性骨病:①有低磷血症或低磷血症倾向者;②易发生骨折或假性骨折者:③在应用活性维生素D过程中症状加重者;④血iPTH<100pg/ml的慢性肾病5期(CKD5)患者;⑤已经发生转移性钙化者.

(六)治疗

临床应注重肾性骨病的预防,当慢性肾病患者的血清钙、磷和iPTH超过正常值范围(应根据肾功能的分期确定)时,就应开始治疗.治疗的原则:①维持血钙、磷水平尽可能接近正常;②防止和纠正甲状旁腺功能亢进的发展及甲状旁腺增生;③避免接触毒性物质(如铝和氟化物);④恢复正常的骨矿化;⑤防止和逆转骨外钙化;⑥避免治疗带来的风险.

治疗方案的实施要根据肾功能的分期、iPTH水平和肾性骨病的类型进行规范化的分阶段治疗.在整个治疗过程中要监测iPTH水平的变化、纠正代谢性酸中毒、避免和治疗铝负荷过多,控制继发性甲状旁腺功能亢进的进展,防止和减少骨外钙化及无动力性肾性骨病的发生和发展,提高患者的生存质量.

1.一般措施　肾性骨病患者应定期门诊随访,监测相关指标相当重要,以便及时调整治疗方案,从而避免由于治疗过度而带来的相应并发症(如无动力性肾性骨病).有铝和氟化物等毒物暴露史的患者,应尽量减少空气和水中相关毒物的污染,改善环境因素.而早期分阶段治疗肾性骨病,可延缓慢性肾病的进展.

2.饮食治疗　磷广泛存在于各种食物中,如鱼、虾、蛋、奶和奶制品、肉类、家禽、谷物、豆类、软饮料等,正常成年人每天摄入磷1.0～1.8g,由于磷的摄入与饮食中蛋白的摄入量密切相关,因此低蛋白饮食是减少磷摄入的主要方法.极低蛋白饮食[0.3g/(kg.d)]加α-酮酸治疗可将磷摄入限制在3～5mg/(kg.d),而且不会发生营养不良,同时可延缓慢性肾脏病进展.当血磷或血iPTH水平升高超过慢性肾病各期的正常目标范围时,磷的摄入应<800mg/d(根据每天蛋白质需要量调整).在开始饮食限磷后每周要监测血清磷水平.对于慢性肾病5期低血钙的患者适当给予高钙饮食有利于钙的补充,而限制高镁饮食可避免软组织钙化.

3.药物治疗

(1)高转化性肾性骨病

①磷结合剂:高磷血症出现以下情况时就应开始应用磷结合剂治疗.a.患者已经严格控制饮食中磷的摄入,仍不能控制血磷在正常目标范围者;b.只有通过严格的限磷饮食才能控制血磷,但这种饮食控制会影响患者其他重要营养物质的摄入;c.在限制饮食中磷的摄入后,即使血磷的水平并不升高,血iPTH的水平仍然偏高.

含钙的磷结合剂已成为治疗继发性甲状旁腺功能亢进的首选药,如碳酸钙、醋酸钙等,于餐中服用,以最大程度发挥降血磷作用.目前临床应用最多的是碳酸钙,口服,1～6g/d,长期服用可导致高钙血症,甚至软组织和血管钙化,因此用药期间须定期监测血钙变化.醋酸钙溶解度高,是有效的磷结合剂,因剂量小发生高血钙机会较少.为防止高血钙,由含钙的磷结合剂提供的元素钙剂量应<1.5g/d,包含饮食在内的元素钙摄入量应<2g/d.不含钙的磷结合剂适用于高血钙者(校正钙>2.54mmol/L或10.2mg/dl)、有严重的血管钙化或其他软组织钙化的透析患者.血iPTH水平偏低的透析患者也应使用不含钙、铝、镁的磷结合剂治疗,否则易导致骨外钙化.常用的药物有司维拉姆,是一种含阳离子的多聚烯丙胺,不含钙和铝,不增加钙负荷,很少引起高钙血症,口服后不被胃肠道吸收,不进入血液,可结合肠道中的磷,减少磷的吸收,从而降低血磷.此外,它还能降低血浆总胆固醇及低密度脂蛋白(LDL)胆固醇.碳酸镧组织吸收少,毒性小,临床试验证实降低血磷效果明显.含铁磷结合剂,如葡萄聚糖铁、麦芽糖铁、枸橼酸铵铁、右旋糖酐铁等,既可补铁,又可结合磷,降血磷效果好.对血钙、血清铁、铁蛋白等指标无显著影响,可有效降低血磷,被认为是很有前途的药物.含铝的磷结合剂,如氢氧化铝、硫酸铝.由于长期使用会引起铝蓄积,造成骨骼和神经系统损害,故仅用于经上述治疗及充分透析后仍有严重的高血磷者(>2.26mmol/L或7mg/dl)或少数有反应的患者.但只能短(3～4周)应用,然后改为其他的磷结合剂,同时应增加透析频率.

②含钙制剂:患者血清总钙校正水平<2.1mmol/L,且伴有以下情况时应使用含钙制剂以提高血清钙.a.有低钙血症的症状,如感觉异常、支气管痉挛、喉痉挛、手足搐和(或)癫发作或血iPTH的水平高于慢性肾病分期的目标范围.b.高磷血症者,口服大量钙剂可使钙磷乘积增加,有导致软组织钙化的风险,应在血磷<1.78mmol/L(5.5mg/dl)时补钙为宜.

临床应用的钙剂有碳酸钙、醋酸钙、枸橼酸钙、葡萄糖酸钙和乳酸钙等,其中以碳酸钙价廉、无味、易于耐受、含元素钙高、能纠正酸中毒,并可结合肠道中的磷,宜首先选用,是最理想的钙剂,可在每次餐中服用,1～6g/d.

③活性维生素D:是治疗继发性甲状旁腺功能亢进和高转化性肾性骨病的重要药物,可直接作用于甲状旁腺,降低PTH基因的转录、减少甲状旁腺细胞的增生、抑制PTH的合成与分泌,并增加VDR数目,增加甲状旁腺对钙的敏感性,恢复钙正常调定点.也可间接促进小肠对钙的吸收,提高血钙水平,反馈性抑制PTH分泌.

国内肾病学界的专家对此类药物在继发性甲状旁腺功能亢进中的临床应用达成了共识.应用活性维生素D不仅有利于高转化性肾性骨病的治疗,也有利于继发性甲状旁腺功能亢进所致的其他全身器官损害的恢复.原则上采取最小剂量的活性维生素D维持血iPTH、钙、磷在合适的目标范围内.如果过度应用活性维生素D,易引起高钙血症和钙磷乘积升高,导致软组织和血管钙化以及无动力性肾性骨病发生.因此,应根据慢性肾病分期和iPTH水平,合理应用活性维生素D,在治疗过程中密切监测血iPTH,钙、磷水平和钙磷乘积等,调整药物剂量.目前临床应用的活性维生素D制剂有1,25-(OH)2D3(骨化二醇)和1α-羟维生素D3(阿法骨化醇).

适应证:慢性肾病3～5期(CKD3～CKD5)患者,血浆iPTH超过相应目标范围;无肾功能迅速恶化,依从性好的患者(对于肾功能快速恶化的患者、依从性差以及不能随访的患者,建议不应给活性维生素D治疗).应用活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常,使钙磷乘积<4.52mmol/L[55(mg/dl)2].

方法分为口服和静脉两种,其中口服又分为每天口服和口服冲击疗法.每天口服(小剂量维持)疗法适用于轻度继发性甲状旁腺功能亢进患者或中重度继发性甲状旁腺功能亢进维持治疗阶段.口服本品0.25μg,每日1次,最好于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药.服药期间应注意监测血iPTH,需根据以下情况调整剂量.若能使iPTH降低至目标范围,可减少原剂量的25%～50%,甚至隔天服用,并根据iPTH水平,不断调整剂量,避免iPTH水平的过度下降及反跳,直至以最小剂量维持iPTH在目标范围;若iPTH水平无明显下降,则剂量增加50%,治疗4～8周后iPTH仍无下降或未达到目标范围,可试用大剂量间歇疗法.大剂量间歇疗法(口服冲击疗法)适用于中重度继发性甲状旁腺功能亢进患者.iPTH 300～500pg/ml时,每次口服1～2μg,每周2次;iPTH 500～1 000pg/ml时,每次口服2～4μg,每周2次;iPTH>1 000pg/ml时,每次口服4～6μg,每周2次.用药期间亦需根据iPTH变化调整剂量,如果经治疗4～8周后,iPTH水平没有明显下降,则每周骨化三醇的剂量增加25%～50%;一旦iPTH降到目标范围,骨化三醇剂量减少25%～50%,并根据iPTH水平,不断调整骨化三醇剂量.最终选择最小的骨化三醇剂量间断或持续给药,维持iPTH在目标范围.间断静脉疗法适用于血液透析或腹膜透析患者,疗效优于口服者.应使患者的血iPTH降到150～300pg/ml,如果患者校正的血钙、血磷高于目标范围,可以试验性应用维生素D衍生物.常见不良反应有血钙、血磷升高及转移性钙化,应严密监测血钙、磷、iPTH及钙磷乘积水平.若患者出现高磷血症,应积极降磷治疗;血钙>2.54mmol/L(10.2mg/dl)时,应给予以下处理.处理方法:减少或停用含钙的磷结合剂,有条件时应用不含钙的磷结合剂;骨化三醇减量或停用,待血钙恢复正常再重新开始;对于透析患者,可应用低钙(1.25mmol/L或更低)透析液透析,透析过程中应密切监测患者的症状及血压.

④钙敏感受体激动药:CaR激动药属苯烷基胺类化合物,能增强甲状旁腺CaR对细胞外钙的敏感度,从而在血清钙稍低于正常水平时可使受体活化,对CaR产生变构激活作用.CaR激动药可以快速有效降低继发性甲状旁腺功能亢进患者血iPTH水平,同时不升高血钙和血磷水平,甚至能降低钙磷乘积.Torres观察了新一代CaR激动药cinacalcet HCL对52例血液透析伴继发性甲状旁腺功能亢进患者单次剂量的疗效,发现大剂量cinacalcet HCL治疗后PTH水平明显下降,血钙水平也有所下降,但未发生低钙血症.动物实验表明,CaR激动药还具有抑制甲状旁腺细胞增生和阻断甲状旁腺增生进展的作用.Wada等认为CaR激动药可减少成骨和破骨细胞的活性,可能有益骨骼重建.但也有学者持不同观点,认为应用NPSR-568治疗并不增加骨形成率,对成骨细胞或骨形成率无影响.总之,CaR激动药为高转化性肾性骨病的治疗提供了新的有力手段.但它对骨代谢方面的作用还不确定.

⑤维生素D衍生物:近年来问世的新型维生素D衍生物,有与骨化三醇相似的抑制甲状旁腺PTH合成与分泌的作用,但很少引起高钙血症.这些药物都保留了骨化三醇结构中与VDR结合的A环,仅对其D环和侧链上的羟基进行了不同形式的替换,使其药动学发生改变,影响生物学效应.此类药物至少部分通过VDR介导作用使前髓细胞向单核细胞分化,并抑制T淋巴细胞增殖、促进树突状细胞成熟和延长存活时间而发挥免疫调节作用.另外此类药物还具有控制激素分泌、抑制细胞生长、诱导细胞分化、抑制肾小球固有细胞增生、促进肾小球修复等作用.目前已在临床应用的维生素D衍生物包括有22-氧化骨化三醇[oxacalcitriol或22-oxa-1α-25(OH)2D3]、帕立骨化醇[paricalcitol或19-nor-1α-25(OH)2D2]和度骨化醇[daxercalciferol或1α-(OH)D2],均能有效地降低PTH水平,而对血钙、血磷浓度影响极小.在成年人血液透析患者,新型维生素D衍生物与含钙的磷结合剂联合应用时.可充分控制血PTH水平,而血钙和血磷水平变化较小.目前还不能肯定新型维生素D衍生物能否完全替代骨化三醇.这类药物对骨骼和心血管系统的影响以及对血管钙化的长期作用目前也不清楚.

(2)低转化性肾性骨病,多发生在高转化性肾性骨病的后期,主要表现为“铝相关性骨病”或无动力性肾性骨病.主要防治措施如下:①祛除铝中毒和(或)非铝性致病因素,有铝中毒者可给予去铁胺治疗.②降低血磷,适度补钙,方法同前所述.③合理应用活性维生素D制剂,避免过度抑制PTH合成与分泌.④应用低钙透析液.⑤应用重组人生长激素(rhGH)或IGF.生长激素能刺激软骨细胞生长,并通过刺激成骨细胞和破骨细胞分泌直接或间接提高骨转化.Katzmann等应用rhGH治疗19例(女10例,男9例)营养不良的维持性血液透析患者,其中14例完成了12个月的治疗,每次血液透析(每周3次)后皮下注射rhGH 0.25U/kg,治疗后12个月后,IGF水平和骨转化明显增加,对骨形成有影响.IGF-1具有与rhGH相似的作用,可以提高骨代谢,增加骨密度.⑥BMP-7,可抑制各种肾损伤导致的肾小管上皮细胞去分化、间充质细胞转化和凋亡,抑制损伤介导的系膜基质聚集,影响成骨细胞的形态和数量,抑制骨重吸收,增加骨形成和骨骼钙磷沉积,纠正慢性肾病的离子紊乱,防止血管钙化.Lund等给予无动力性肾性骨病大鼠模型BMP-7后,发现能明显抑制成骨细胞的数量和形态,并能抑制骨形成率、矿物质沉积率,逆转骨代谢.但尚未应用于临床.⑦其他,纠正铁缺乏和代谢性酸中毒、改善营养状况等均可防止和减少低转化性肾性骨病的发生.

4.增加透析充分性　肾性骨病仍然是以控制饮食和药物治疗为主,当增加磷结合剂不足以控制血磷水平或对磷结合剂不能耐受时,应延长透析时间.增加透析频率(每周4次或每天透析)可明显增加磷的清除.南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所的研究发现,高通量透析能显著降低患者血PTH水平,改善肾性骨病,这种作用可能与增加磷的清除及升高患者血钙水平有关.

对于透析患者,当钙>2.26mmol/L时避免用含钙的磷结合剂,调整透析处方,如增加透析次数,使用大面积及对磷清除好的透析器、应用低钙透析液(1.25mmol/L或更低)、联合血液灌流或血液透析滤过作为辅助措施.

血液透析或腹膜透析的透析液钙浓度应为1.25mmol/L,部分患者透析液的钙浓度可能需要多次调整.低钙透析可使AKP和PTH分泌增加,降低心血管并发症.在低PTH伴无动力性肾性骨病时,应考虑应用更低钙浓度的透析液(如0.75～1.0mmol/L).此时,低钙刺激PTH的分泌增加,骨转运增加.血iPTH至少应达到100pg/ml才能避免低转化性肾性骨病.但是,注意防止过度刺激PTH分泌导致高转化性肾性骨病.因此,如果PTH水平>300pg/ml,透析液的钙浓度应再次调整.当此种治疗导致显著的骨矿物质流失,常规治疗难以维持钙平衡时,均需要应用更高钙浓度的透析液(通常为1.75mmol/L).低钙透析液联合口服含钙的磷结合剂,能更好地降低血磷,减少高钙血症的发生,预防和减少心血管钙化,降低病死率.

5.介入治疗　Solbiati等在1985年首先报道了在超声引导下经皮甲状旁腺腺体内注射无水乙醇,治疗继发性甲状旁腺功能亢进.此后又有学者对上述治疗方法进行了改良,采用CT定位引导或超声引导经皮细针穿刺甲状旁腺腺体内注射无水乙醇、骨化三醇或其他维生素D衍生物,可使腺体机化或抑制PTH的产生,取得了较好的效果.因此,甲状旁腺腺体内介入治疗对难治性继发性甲状旁腺功能亢进是一种安全、有效、损伤小、费用低的治疗方式.

介入治疗的指征为:①尿毒症透析患者,伴有严重的骨痛和(或)瘙痒等症状;②血清钙浓度正常,但血iPTH明显升高(>400pg/ml);③影像学检查为孤立的结节性甲状旁腺增生;④药物治疗抵抗的高转化性肾性骨病;⑤患者知情同意,依从性好;⑥排除铝中毒性骨病.

6.手术治疗　手术切除甲状旁腺是治疗高转化性肾性骨病的最后选择.

(1)指征:经过规范的药物治疗仍不能控制的伴有高血钙、高血磷的严重继发性甲状旁腺功能亢进(iPTH持续>800pg/ml),排除铝中毒,并出现下列任何一项者.①持续进展的高钙血症;②重度难治性瘙痒;③钙磷乘积>5.74～6.56mmol/L及伴广泛性骨外钙化;④进行性骨骼、关节疼痛,骨折或畸形;⑤成功肾移植后持续性高钙血症;⑥钙化防御;⑦顽固性高磷血症;⑧影像学检查证实甲状旁腺明显增大.

(2)手术方式:分为甲状旁腺次全切除术、甲状旁腺全切加自体移植术和甲状旁腺完全切除.完全切除术后可发生永久性甲状旁腺功能低下和低钙血症,临床很少采用.次全切除多为切除3个甲状旁腺和第4个甲状旁腺的1/2,术后有甲状旁腺功能低下和复发的可能.全切加自体移植是将甲状旁腺全部摘除,同时取部分腺体移植在自体前臂内.

(3)并发症

①低钙血症是甲状旁腺切除最常见的并发症.甲状旁腺切除术后应注意以下几点:a.术后48～72h,应检测血清离子钙水平,每4～6小时1次,以后每日2次,直至达到稳定状态;b.如果血清离子钙或校正后的总钙水平低于正常[离子钙<0.9mmol/L(3.6mg/dl),较正后总钙降至1.8mmol/L(7.2mg/dl)],应该以1～2mg/(kg.h)的速度静脉注射葡萄糖酸钙,使血中离子钙浓度保持正常水平(1.15～1.36mmol/L或4.6～5.4mg/dl);c.当血中离子钙水平达到正常且保持稳定后,应逐渐减少钙剂的用量;d.能口服药物者,可给予碳酸钙1～2g,每日3次,同时给予骨化三醇,最大量为2μg/d,并调整到合适剂量以保持离子钙在正常水平;e.如果患者术前正在接受磷结合剂治疗,则应根据血磷的水平停药或减量.少数患者血磷过低时,需补充磷制剂.

②其他并发症:并发症少见,包括喉返神经损伤、手术切除不完全、术后甲状旁腺功能亢进复发、甲状旁腺全切后移植物成活不理想,导致低PTH.在进行甲状旁腺二次探查手术前,应行甲状旁腺影像学检查,如99mTc-Sestamihi扫描、超声、CT或磁共振检查等.