慢性肾衰竭的治疗
慢性肾衰竭是各种肾病进行性发展的最终结果.慢性肾衰竭是严重危害人类健康和生命的常见病.流行病学资料表明,近年来全球范围的慢性肾病以及由此导致慢性肾衰竭的发病率与患病率均明显升高,已经成为不可忽视的医疗问题和社会问题,世界各国均面临着严峻的防治形势.
慢性肾衰竭的治疗包括保守治疗和替代治疗.保守治疗是早期诊断和治疗肾病,延缓肾衰竭的进展、改善尿毒症症状、减少慢性肾衰竭并发症,进行肾替代治疗前的充分准备等.需要注意的是,保守疗法既应是综合性,又要强调个体化.根据不同的病因、病变特点、临床表现特征以及患者的生活习惯区别.替代治疗主要有血液透析、腹膜透析和肾移植.当肾衰竭时,代谢废物和水分潴留导致一系列症状和体征.危及患者的生命,肾衰竭达到一定程度时,需要进行肾替代治疗(RRT).
一、慢性肾衰竭的保守治疗
1.生活方式的改变 有明确的流行病学证据表明,吸烟可以促进多种慢性肾病的进展,因此慢性肾病患者应该戒烟.肥胖者应该减轻体重,可以有效减少尿蛋白.
2.饮食治疗 是慢性肾衰竭患者保守治疗中最重要的措施之一,主要指限制饮食中蛋白质和磷的摄入.研究表明,应用低蛋白、低磷饮食,单用或加用必需氨基酸或α-酮酸,可能具有减轻肾小球高滤过和肾小管高代谢的作用.
根据饮食中蛋白质的限制程度分为低蛋白饮食[0.6g/(kg.d)]和极低蛋白饮食[0.3g/(kg.d)].20世纪70年代以前的研究发现,应用低蛋白饮食[0.5g/(kg.d)]可使慢性肾衰竭部分临床症状得到缓解,血尿素氮水平下降,因为大多数尿毒症毒素来自蛋白质代谢,故限制饮食中蛋白质可以减少尿毒症毒性代谢产物的积聚.同时,低蛋白饮食也限制了磷酸盐、硫酸盐、钠和钾的摄取.因此可以改善慢性肾衰竭的其他并发症,如代谢性酸中毒、肾性骨病及高血压等,并推迟了透析时间.多数临床研究结果支持饮食治疗可以有效地延缓慢性肾衰竭的进展.其中,对中、晚期慢性肾衰竭(GFR为13～24ml/min)患者更为有效.
长期应用低蛋白饮食后,易引起或加重患者营养不良.因此,在低蛋白、低磷饮食的基础上,合并使用必需氨基酸、α-酮酸[0.1～0.2g/(kg.d)]治疗,使营养疗法的效果显著提高.α-酮酸疗法的主要机制包括:①与氨基生成必需氨基酸,有助于尿素的再利用;②含有钙盐,对纠正钙、磷代谢紊乱,减轻继发性甲状旁腺功能亢进症也有一定疗效.临床试验也表明,其可延缓慢性肾衰竭的进展.
需要注意的是:①进行饮食疗法,首先应该保证足够的热量[125～146kJ/(kg.d)],以减少蛋白分解.②蛋白摄入量应合理,糖尿病肾病患者糖类和热量摄入同时受到限制,为了使患者能长期耐受和坚持饮食治疗,因此蛋白质摄入量可适度放宽.③低蛋白饮食中应保证高生物效价蛋白质≥0.35g/(kg.d).要注意植物蛋白(包括大豆蛋白)的合理摄入,尤其是糖尿病肾病患者.④磷摄入量应<600mg/d,对严重高磷血症患者,还应同时予以磷结合剂.⑤饮食治疗对不同病因、不同阶段的慢性肾衰竭患者的疗效可能有所差别.通过检测24h尿液中尿素的排出量可以反映饮食中蛋白质的摄入情况.氮平衡情况下,尿中尿素氮0.8g/d,反映每天蛋白质摄入为50g.在调整饮食期间应该每2～3个月检测1次,平稳后每4～6个月检测1次.
近十几年来,左旋肉碱对慢性肾衰竭的治疗作用也已引起重视,其改善骨骼肌、心肌代谢及纠正贫血的作用已经明确.多不饱和脂肪酸、某些微量元素在提高慢性肾衰竭患者生活质量、改善预后中的作用,亦受到关注.
3.降压治疗 高血压在慢性肾衰竭患者中十分常见.高血压是导致肾小球硬化和残余肾单位丧失的主要原因之一.高血压不仅可加快肾功能损害的进展,而且损害心、脑和周围血管等靶器官.因此,进行及时、合理的降压治疗,不仅可以减少蛋白尿,延缓慢性肾衰竭的发展,更主要的是积极主动地保护心、脑等靶器官,从总体上改善患者的预后.
MDRD试验结果显示,当蛋白尿>1g/24h时,血压控制在125/75mmHg(平均动脉压维持在≤92mmHg)的患者,其肾功能不全进展速率比血压控制在140/90mmHg(平均动脉压≤107mmHg)者减缓1/3.因此,建议对伴有蛋白尿的慢性肾病患者,理想的血压应≤125/75mmHg,若无蛋白尿,则血压应控制在≤130/80mmHg.
降压治疗首先应控制细胞外液量和限制饮食中的钠盐(氯化钠为5～7g/d).高盐饮食可以明显抵消降压导致尿蛋白减少的效应.高盐饮食还可以激活组织中的肾素-血管紧张素系统(RAS),诱发肾与心肌的纤维化.临床上可以通过测量24h尿钠评估盐的摄入,因为饮食中氯化钠几乎全部从尿中排出.
各种降压药物,如襻利尿药、β受体阻滞药、ACEI、钙通道阻滞药、血管扩张药、肾上腺素能受体结合剂(ARB)等均可应用.各种降压药物在降低系统性高血压后均有一定的减少尿蛋白、保护肾功能的作用.但具体到各类药物则观点尚未统一,特别是对钙通道阻滞药的评价仍有争议.在慢性肾衰竭患者高血压的治疗中,多采用联合药物治疗,其中以RA5阻滞药(ACEI和ARB)的应用最为广泛.
ACEI不仅降低血压,且在延缓肾病进展中具有的独特作用.除降压外,ACEI和ARB可通过扩张出球小动脉、降低肾小球内高滤过而减少蛋白尿,也有抗氧化、减少肾小球基底膜损害等作用,无论患者有无高血压、蛋白尿水平如何均应推荐使用.近年研究表明,ARB与ACEI的肾保护效应类似,故不能耐受ACEI不良反应(咳嗽、过敏)的患者可推荐应用ARB.ACEI与ARB联合应用具有更好的减少尿蛋白与延缓肾衰竭进展的效果.但应注意,因各种原因导致肾缺血,如过度利尿、腹泻呕吐、有效血容量不足、严重左心衰竭、应用非类固醇类消炎药(NSAIDs)、双侧肾动脉狭窄等患者在应用RA5阻滞药时,由于可使GFR明显降低而出现急性肾功能恶化.对于Scr为>274μmol/L(3.0mg/dl)的中、晚期慢性肾衰竭患者,应用ACEI或者ARB应十分小心,需要密切检测患者是否出现咳嗽、高钾血症以及有无明显的Scr升高等.同时需要限制饮食中钾的摄入,并适当应用利尿药.ACEI导致的GFR下降通常发生在最初的几天,因此在开始治疗3～5d,应重复检测血钾、Scr.如果高钾血症难以控制或者Scr升高超过基线的30%,应该停用ACEI.
4.纠正贫血 贫血是慢性肾衰竭患者的常见表现,对非透析慢性肾衰竭患者的严重贫血应予重视.动物实验和临床研究均证明,应用重组人促红细胞生成素(rhEPO)纠正贫血,可延缓肾功能不全的进展.贫血与慢性肾衰竭的心血管并发症(如左心室肥厚)密切相关.有报道血红蛋白每降低10g/L(1g/dl),左心室肥厚的发生率增加49%;而每提高10g/L(1g/dl),左心室肥厚的风险性可降低6%,因此应用rhEPO治疗后,不仅减轻患者的贫血症状,而且使心、肺、脑的功能明显改善,提高患者的生存率.rhEPO通常采用皮下注射,在应用rHuEPO时,应同时静脉补充铁剂和服用叶酸.慢性肾衰竭非透析患者的血红蛋白和血细胞比容的目标值尚未确定.血红蛋白过>135g/L(13.5g/dl)可能导致心血管疾病的病死率增加,目前建议将血红蛋白的目标值控制在110～120g/L(11～12g/dl)为宜.
5.防治肾性骨病 肾性骨病是由于钙磷代谢紊乱、活性维生素D3缺乏、PTH代谢异常以及铝中毒等多因素有关,是慢性肾衰竭患者的常见并发症,主要有纤维囊性骨炎(由继发甲状旁腺功能亢进症引起)、骨软化、骨再生不良、骨质疏松等.根据骨转化状况的不同,组织学上将肾性骨病分为高转化、低转化和混合性3型.不同类型的肾性骨病其发病机制和治疗方法均不同,但临床表现却无特异性,且早期可以无临床表现.
肾性骨病治疗前应评估这些患者的血全段PTH、钙、磷,纠正钙、磷代谢紊乱,根据血全段FTH水平应用活性维生素D3,并需要根据不同类型的骨病进行治疗.
当前肾性骨病治疗存在的问题需要重视,主要包括:①由于骨活检没有普遍开展,因此不能进行病理分型诊断;②盲目应用活性维生素D3和补充钙剂,可能加重外周器官组织的钙化;③治疗中不定期检测各项指标并及时调整用药方案,导致治疗不及时或者治疗过度等.
6.纠正代谢性酸中毒 代谢性酸中毒是慢性肾衰竭的常见表现.一方面,代谢性酸中毒可以引起机体内分泌代谢改变产生不良作用.酸中毒使肌糖原利用减少,体内蛋白质分解增加,氨基酸氧化及尿素和尿酸产生增多,加速肾病变的进展.代谢性酸中毒还可导致维生素D转化障碍,增加尿钾、尿钠和尿钙的排泄而加重肾性骨病.酸中毒使残余肾单位产氨增多,加重肾小管间质炎症损害.此外,机体为了保持血pH在基本正常范围,产生“酸中毒矫枉失衡”.在机体对酸中毒的反应中,糖皮质激素、胰岛素、IGF-1和甲状旁腺素起重要的作用.骨骼对酸的缓冲和肾钙的排泄增加引起了负钙平衡.随着肝中谷氨酞胺合成和肾谷氨酞胺摄取,肌肉中的泛素蛋白酶体的蛋白水解酶系统和支链酮酸脱氢酶活化,引起负氮平衡及肌肉量减少.
因此,纠正酸中毒有助于避免或减轻上述反应,可降低慢性肾衰竭患者骨骼和肌肉中的钙、蛋白质和氨基酸的丢失,抑制骨骼和肌肉分解,有利于营养的维持和肾功能的保护,延缓慢性肾衰竭的进展.临床上通常给予碳酸氢钠3～10g/d,分3次口服;严重者应静脉滴注碳酸氢钠,并根据血气分析结果调整用药剂量.同时应用襻利尿药增加尿量,可防止钠潴留.(https://www.daowen.com)
7.维持水、电解质平衡 根据血压、水肿、体重和尿量等情况调节水分和钠盐的摄入.一般在无水肿的情况下,不应限制水分摄入及严格限钠,慢性间质性肾炎失钠时不应过度限盐;有明显水肿、高血压者,钠摄入量一般在2～3g/d(氯化钠5～7g/d),严重病例在1～2g/d(氯化钠2.5～5g).根据需要应用襻利尿药.噻嗪类利尿药及储钾利尿药不宜应用.同时,应防止因过度利尿、呕吐、腹泻、出汗、引流液丢失等原因引起的脱水、低血压,引起肾功能急剧恶化.
慢性肾衰竭患者可以因水潴留和氮质血症等引起“假性低钠血症”以及真性缺钠所致低钠血症.应分析其原因并采取相应的措施.
高钾血症在慢性肾衰竭时常见,当GFR<25ml/min时,即应适当限制钾的摄入.当血钾>5.5mmol/L,可口服聚磺苯乙烯,注意及时纠正酸中毒以防止细胞内钾向细胞外转移,适当应用利尿药增加尿钾排出.根据情况给予葡萄糖酸钙静脉注射和(或)葡萄糖-胰岛素静脉滴注,严重高钾血症(钾>6.5mmol/L),且伴有少尿、利尿效果欠佳者应及时给予透析治疗.
另一方面,由于钾摄入不足、胃肠道丢失、补碱过多、利尿过度等原因,慢性肾衰竭患者可发生低钾血症.根据血钾水平,给予口服补钾,严重者予以静脉缓慢滴注葡萄糖氯化钾溶液.
当GFR<50ml/min,肾产生的1,25-(OH)2D3降低,应予以补充.当GFR<25ml/min易出现高磷血症,除引起肾性骨病外,还可导致间质纤维化和肾小管萎缩,加速肾功能不全进展.治疗上除限制磷摄入外,可口服磷结合剂,包括碳酸钙、枸橼酸酸钙、醋酸钙、Renagel等,于餐中服用.对明显高磷血症[血清磷>2.26mmol/L(7mg/dl)]或血清钙磷乘积>3.74mmol/L[45.5(mg/dl)2]者,则应暂停应用活性维生素D3和钙剂,以免出现转移性钙化.
高镁血症在慢性肾衰竭中并不少见.严重高镁血症[血清镁>2mmol/L(4mg/L)]时,患者可出现呼吸衰竭.此时应紧急予以葡萄糖酸钙或氯化钙静脉注射,并及时血液透析.低镁血症在慢性肾衰竭中也有发生,常与应用利尿药有关.轻度低镁血症一般不必处理.严重者可静脉补充镁剂.
8.抗凝与改善微循环 实验研究显示,应用抗凝(肝素、华法林)、促纤溶(尿激酶)、抗血小板积聚(双嘧达莫、阿司匹林)药物和活血化瘀中药,可能具有防止或减少肾小球内凝血、改善肾微循环和抑制继发性炎症反应与纤维化等作用,但需要大样本的前瞻对照临床研究证实.一些干预凝血的药物(如肝素)除抗凝外,实验研究显示还可抑制系膜细胞增生和细胞外基质合成.
9.避免或去除加速肾功能不全进展的因素 尽管多数慢性肾衰竭是渐进性发展的,但是,在疾病发展的某一阶段,由于各种风险因素的作用、可能导致肾功能出现急剧恶化.这是临床工作中容易被忽视的问题.对慢性肾衰竭病程中出现的肾功能急剧恶化,如处理及时,往往其有一定的可逆性.但如诊治延误或这种急剧恶化极为严重,则肾衰竭的恶化也可能呈不可逆性进展.这就要求临床医师根据患者的病史和有关实验室检查结果,综合分析疾病发展的特点.准确判断患者在慢性肾衰竭的基础上是否有急性加重或合并急性肾衰竭的可能,及早明确急性加重的各项风险因素,及时采取措施消除或减轻这些可逆因素,争取肾功能的部分恢复.
临床上应该重视原发病的病情是否出现反复或加重.重视因血容量不足(低血压、脱水和休克等)或肾局部血供急剧减少(心肌梗死、心力衰竭、肾动脉狭窄患者应用ACEI、ARB)导致残余肾单位低灌注、低滤过状态,引起肾功能的急剧恶化.其他原因还包括:①组织创伤或大出血;②严重感染;③应用肾毒性药物,如长期应用NSAIDs(小剂量阿司匹林除外)、常引起间质性肾炎的药物以及其他药物性肾损害等;④尿路梗阻;⑤未能控制的严重高血压;⑥高凝状态导致肾静脉血栓;⑦高钙血症等电解质紊乱、酸碱平衡失调等.应尽量避免发生上述风险因素,一旦存在要及时治疗,以避免进一步损伤肾功能.
10.中医中药治疗 北京协和医院等应用生大黄、蒲公英、牡蛎煎汤口服,可使慢性肾衰竭患者食欲缺乏、恶心、呕吐等症状减轻,并使尿素氮水平下降,粪便氮排出量增多,但长期治疗须注意补充蛋内质[0.6～0.8g/(kg.d)],以防止发生负氮平衡.
国内其他单位分别对冬虫夏草、黄芪当归合剂、川芎等进行研究.均有不同程度改善或延缓慢性肾衰竭的作用.其主要作用机制包括:①降低肾小球的高灌注和高滤过,抑制肾细胞增生及代偿性肥大(如大黄、黄芪);②抗脂质过氧化,保护抗氧化酶活性(如银杏叶、人参皂苷);③改善机体蛋白质代谢,提高机体免疫功能(如黄芪当归合剂、冬虫夏草、淫羊藿);④扩张血管,降低血压,改善微循环,缓解组织缺血缺氧状态,抑制间质纤维化(如丹参、川芎、冬虫夏草).
二、慢性肾衰竭的替代治疗
1.腹膜透析 腹膜透析用于临床始于1923年,Ganter首次将此技术应用于一名因子宫癌所致梗阻性肾病的尿毒症患者.然而,早期间歇性腹膜透析方法因为存在很多不完善的地方,以至于人们认为对ESRD患者而言,腹膜透析并不是一种合适的肾替代疗法.当1976年Moncrief和Popovich刚开始提出持续性不卧床腹膜透析(CAPD)时.几乎没有人对此持肯定态度.但随后在美国两所医疗中心有9名患者成功地实施了CAPD后,人们才逐渐认识其重要性.在过去的20多年中,腹膜透析已日渐成为一种独特而有效的治疗ESRD的方法.
我国20世纪70年代后期开展CAPD后,腹膜透析在治疗我国尿毒症患者中起了很重要的作用.腹膜透析在我国20世纪80年代初有过很快速的发展,但由于腹膜炎的高发生率及对腹膜透析认识的不足,腹膜透析的发展不如血液透析.直到20世纪90年代,由于连接管路的改进使得腹膜炎发生率大幅度下降后,腹膜透析才又逐渐得到重视.
作为肾替代治疗的两种方式,腹膜透析和血液透析各有其优、缺点,在临床应用上互为补充,两种透析方式对患者生存期的影响并无明显区别.其中腹膜透析,尤其是CAPD,其优点显而易见,它设备简单,操作易掌握.对中分子物质的清除更为有效,投资费用低,可在基层医疗单位使用,经过训练,患者可在家里自己做透析.它对残存肾功能的保持比血液透析好.还有,它对机体内环境影响小,故对心血管情况不稳定者、老年患者、糖尿病肾病患者以及小儿更为合适.腹膜透析颇适合我国的国情需要,在我国开展和推广腹膜透析很有必要.
2.血液透析 有关血液透析的基本原理,早在1924年Abel的时代就有了认识.它开始先在急性肾衰竭中被应用,并取得了成功.到了20世纪60年代才真正开始维持性、长期血液透析,使血液透析成为拯救ESRD患者生命的一种常规治疗.也由于有了某些关键的进展,使血液透析能在各地得到广泛应用,这些进展包括肝素抗凝技术和血液透析膜---铜仿膜.这种以纤维素制备的透析膜,对尿素等小分子毒物有很好的扩散清除性能,它还具有相当好的水通透性,允许在透析时缓慢地将水从血液中清除(超滤),而又没有容量丢失的危险;而最重要的进展是恰当的血管通路的方法,先是有了Scribner的动静脉外瘘,再后来又有了Cimino的动静脉内瘘,后者不仅提供可靠的、可反复接通人体血液循环的血管通路,还明显减少了感染和血栓形成的危险.尽管后来出现的肾移植和腹膜透析也成为另外两种成功的肾替代治疗方法.但血液透析至今仍然是ESRD患者应用最多的肾替代治疗方式.不少ESRD患者依靠这一种治疗方法存活已超过10年,并获得相当的生活质量.
与技术上有了很大的进展相比,血液透析在治疗方案、处方及透析的量化上的变化相对较少.
3.肾移植 从50多年前第1例肾移植成功至今,已经有超过500 000例的肾衰竭患者通过肾移植延续了他们的生命.目前肾移植已经成为ESRD患者的首选治疗方式.但是,与维持性透析患者的数量相比,成功移植的患者数目仍很少.随着移植预后的改善以及对肾移植可行性的普遍预期,想要或等待移植的患者数量越来越多,已经超过了可供移植的器官数目.
肾移植的预后受多种因素影响,这些因素包括:①供体和受体的年龄、性别以及种族、组织相容性,对HLA抗原的预先致敏;②受体的原发肾病、移植前健康状态和肾外并发症;③受体的依从性;④供体因素,如冷缺血的时间和肾单位量以及移植中心的经验和选用的免疫抑制治疗的种类和疗程.通过对患者以及有功能的移植肾的存活时间的评价发现,上述每个因素都可能不同程度地影响肾移植的最终预后.过去20年里.肾移植的短期预后有了很大改善.在有经验的移植中心,尸体肾移植一年存活率已经超过90%,但是如何提高移植肾的长期存活则是目前面临的更加困难的问题.