第7章 小儿脑瘫的药物治疗
【小儿脑瘫的治疗主要以物理治疗、作业治疗、语言治疗等为主，小儿脑瘫的药物治疗目前仍属辅助性治疗，主要目的是针对脑瘫患儿的伴随症状和并发症。随着医学科学的发展，人们对脑瘫认识的进展，对于药物治疗的探索也日益引起人们的重视】
一、小儿脑瘫并发症的药物治疗
1.呼吸系统感染和呼吸障碍 重症小儿脑瘫常伴有呼吸障碍，由于长期呼吸功能不全，胸廓变形，咳痰功能差，很容易引起肺不张、呼吸系统感染、扁桃体肥大、呼吸道分泌物潴留等。此外，由于患儿运动功能受限，导致机体免疫力低下，外界环境温度和季节的变化极易引起呼吸道感染，重者成为支气管炎、肺炎。
因扁桃体肥大而引起呼吸功能障碍的患儿应以手术摘除，可以迅速改善阻塞性换气障碍。同时加强呼吸训练，除改善呼吸状态和全身功能训练外，还应采取体位排痰、叩拍、辅助呼吸等胸部理学疗法，必要时使用镇咳药、祛痰药、扩张支气管药和抗组织胺药，以祛痰药和扩张支气管药为首选。对痰稠的患者可用糜蛋白酶和庆大霉素进行超声雾化吸入，每日2次，保持呼吸道通畅。避免滥用抗生素，仅在出现呼吸系统感染时适量使用。
2.营养障碍及消化系统功能障碍 脑瘫患儿由于长期咀嚼吞咽困难及缺少运动，会导致营养不良和骨质疏松，可适当补充钙、铁、锌、铜等微量元素。对胃肠功能不佳、消化不良的患儿，可口服各种消化酶，如胃蛋白酶、胰酶；血锌低者可口服1%硫酸锌或10%葡萄糖酸锌；有营养性贫血者可用铁剂、叶酸、维生素B12。
肌张力过高的患儿可导致胃-食管反流，表现呕吐、疼痛、哭泣以及贫血。对不能进食或进食困难的患者，采用不同部位留置导管给予流食外，可适当补充微量元素、维生素、制酸剂和抑制胃反流药。病情较重的可静脉滴注5%的水解蛋白或15%乳化脂肪，或输少量全血或血浆10～20ml/（kg·d）。
3.体温异常 由于感染、体温调节功能不全、脱水、环境高温、心理因素、肌张力亢进等因素造成的体温过高。可根据不同原因采取物理降温、心理和药物治疗，防止因体温过高引起高热惊厥的发生。
在胆红素脑病后遗症所引起的脑瘫患儿中，可见因感染、肌肉紧张亢进等破坏了体温调节中枢而致的持续高温，使患儿全身状态加重。在物理降温的同时，补充水分和使用解热药，应用肾上腺皮质激素进行治疗。
4.癫
癫
是脑瘫患儿常见的合并症状，不仅影响康复治疗，而且加重异常姿势和运动，临床发作类型以全身性阵挛发作、部分发作、继发性大发作多见。应尽早应用相应药物控制发作，以防脑的继发损伤。用药原则从一种药物小剂量开始，依据疗效、患者依从性和药物血浓度逐渐增加并调整剂量，达最大疗效或最高血浓度时为止，切忌短时间内频繁加减剂量和换药。一般应在服药后完全不发作2～4年，又经3～6个月逐渐减量过程才能停药。常用抗癫
药：德巴金、卡马西平、托吡酯片等。
二、小儿脑瘫常见症状的药物治疗
1.改善脑功能的药物 利用此类药物，促进脑的新陈代谢，改善脑的血液循环，减轻脑缺氧，补充脑发育所需的营养物质，增强机体的抵抗力，对神经细胞的发育及轴突的生长都有良好作用。对有可能引起脑性瘫痪的高危新生儿提倡尽早应用，尤其是新生儿窒息、新生儿缺血缺氧性脑病可早到出生后24h左右，当缺氧引起的全身脏器损害趋于稳定时，便可开始应用。
小儿脑瘫的最佳治疗方案是综合性的康复治疗，而不是服用药物。1岁以内的小儿在进行系统康复治疗的同时，可以适当选用一些促进脑损伤修复和发育的药物，如B族维生素、微量元素、必需脂肪酸、γ-氨酪酸、肽类、蛋白质；脑细胞活化药，如神经生长因子，注射用施捷因、施普善、鼠神经生长因子、能量药物胞磷胆碱、能量合剂等。1岁以后不主张选用大量改善脑功能的药物，重点应以康复训练为主。
2.改善运动障碍的药
（1）降低肌张力的药
①氯苯胺丁酸（又名巴氯芬、力奥来素）：是肌肉松弛药，为γ-氨基丁酸（GABA）受体激动药。大年龄组儿童可以选择口服巴氯芬降低肌张力和肌肉痉挛，开始剂量1～2mg/kg，3/d。随着技术和方法的不断改进，国外已通过腹壁置入计算机控制的微型泵来进行连续性长期鞘内给药治疗脑瘫。这种方法具有用药少、疗效高、不良反应小的优点，但由于价格昂贵等原因，目前仅在欧美发达国家应用，尚未普及。
②硝苯呋海因钠：作为一种肌松药，直接作用于梭形肌纤维，能使肌肉痉挛减轻，功能得到改善。最常见的不良反应是一过性无力，可导致步行能力降低，以及嗜睡、疲乏等。剂量为每日0.5～2.5mg/kg。应注意监测肝功能。
③地西泮：地西泮的肌肉松弛作用主要与促进突触前脊髓中的突触后抑制作用有关。但是中枢镇静作用远胜过其肌肉松弛作用，为减低痉挛所需的大剂量会使患者过度倦怠，而影响他们日常生活。儿童剂量为每次0.25～0.5mg/kg。
④新斯的明：可减轻肌肉痉挛，增加正常动作的范围，有利于支架及石膏矫正挛缩畸形，有利于使拮抗的肌肉相互协调，减少牵张反射，减轻舌肌痉挛以改善说话功能。
⑤美安生和甲酚油醚：为神经肌肉阻断药，治疗痉挛与僵硬，剂量0.4g/kg，3/d。
⑥丹曲林：为骨骼肌松弛药，用于治疗四肢痉挛型脑瘫。
（2）控制不自主运动和震颤等锥体外系症状的药
①左旋多巴（L-多巴）：为酪氯酸的羟化物，在脑内转变为多巴胺，补充脑瘫患者纹状体中多巴胺的不足。主要用于治疗锥体外系症状，可使肌张力趋于正常，减轻肌张力障碍，异常反射受抑制，增强控制头颈躯干能力，提高手操作能力，改善肌张力，明显改善步态张力。L-多巴治疗脑瘫，常见的不良反应有：胃肠道反应；心血管反应，可引起直立性低血压、心动过速或心律失常；不自主异常运动；精神障碍。
②东莨菪碱：可用于脑瘫患者流涎、震颤和肌肉强直等症状的治疗，可能与其拮抗中枢神经的乙酰胆碱作用有关。有报道经皮斑片状注射东莨菪碱，成功缓解2岁痉挛型四肢瘫患儿的流涎症状，而且无任何明显的不良反应。
③盐酸苯海索：属抗胆碱药，适用于抑制锥体外系损伤的不自主运动，对于不随意运动型脑瘫以及改善脑瘫患者的流涎症状有较理想的效果。一般小儿剂量为每次1mg，2/d，服2周。
④硫必利：实验表明，硫必利影响机体对轻微刺激的反应时间，尽管影响很小，但对于随后机体做出正确的运动反应却极为重要。临床报道对6例随意运动障碍的脑瘫患者采用硫必利口服治疗，平均剂量为11.4mg/（kg·d），分3次服用，结果有5个患者的临床体征明显改善，所有患者运动功能均有不同程度的提高。
⑤茶苯海明：主要用于治疗运动失调与平衡不稳，剂量：0.02～0.05g/kg，3/d。
3.行为异常的治疗药 治疗注意力缺陷的药有哌甲酯、右苯丙胺、匹莫林，这些药可使患儿安静，减少过度活动，有组织、有目的行为，动机，注意时间和注意力增加，对1/2～2/3的多动儿童有效。抗精神失常药如氯丙嗪、硫利达嗪、氟哌啶醇对于纠正患儿的抑郁和躁狂等异常行为具有明显的疗效。
三、化学神经阻滞药
化学神经阻断技术是采用肉毒毒素肌内注射，与运动神经终板结合，抑制乙酰胆碱释放，以阻断神经-肌肉接头的兴奋传递，从而降低肌张力或痉挛的治疗方法。
肉毒杆菌毒素是由革兰阴性肉毒杆菌产生的一种神经毒素，是细菌中毒性最强的一种嗜神经毒。1894年德国Ermengen首先证明肉毒杆菌产生的毒素分多型（A、B、C、D、E、F、G）。除C型属细胞毒外，其余皆为神经毒。肉毒杆菌毒素A的毒性最强，稳定性最好，制备容易，在低温下可以较长时间地保存。1980年Scott首先用于眼科临床，1989年FDA批准为正式药品，1993年美国Koman首次应用肉毒杆菌毒素A治疗痉挛型脑瘫。
近年来肉毒杆菌毒素A肌内注射，可以缓解肌肉痉挛，使脑瘫患儿的畸形得到改善，为康复训练创造有利条件，因此加快了患儿生活自理的改善，成为一种治疗脑瘫患儿痉挛性运动障碍的新方法。
1.肉毒杆菌毒素A（botulinum A toxin，BTXA）适应证 适用于由于显著的局部痉挛而导致的下列功能障碍患者，一般不用于全身痉挛者。
（1）由于肌肉痉挛而严重限制拮抗肌的活动，从而导致关节活动显著障碍，并影响肢体功能，包括手功能、步行功能和日常生活活动能力。如痉挛型脑性瘫痪的功能性畸形、不随意运动型脑性瘫痪伴有肌痉挛和功能障碍者，如椎旁肌肌张力不平衡导致脊柱侧弯或因疼痛限制体位的变化难于护理者等。
（2）由于严重痉挛而导致日常护理极度困难时。
（3）肌痉挛、面肌痉挛、痉挛性斜视、局灶性肌张力异常（书写痉挛、职业性痉挛）、颈肌痉挛、辅助完成颈椎固定术等。
（4）6岁以前预防骨的畸形，延迟手术时间，减轻术后疼痛。
（5）短期矫形器功能的获得，如与髋关节外展支架合用、动力性矫形器对马蹄足的使用等。
（6）运动性肌张力很难通过体格检查和其他客观测量来评估。
2.肉毒杆菌毒素A禁忌证
（1）肌张力低下的脑性瘫痪。
（2）神经肌肉接头传递障碍性疾病，如重症肌无力。
（3）脑瘫患儿的固定性畸形（为手术矫形的适应证）。
（4）过敏体质及对该药品过敏者。
（5）注射局部有感染或皮肤破损者。
（6）患儿正处于发热期或正使用氨基糖苷类抗生素（庆大霉素、卡那霉素、新霉素、链霉素等）。因为这类药可加强肉毒杆菌毒素不良反应，所以应慎用或缓用肉毒杆菌毒素A注射。
3.肉毒杆菌毒素A治疗剂量 规格为50U、110U和150U 3种。BTXA的剂量必须个体化，取决于靶肌肉大小。一般来说，临床推荐剂量儿童为2～6U/kg，有文献报道可以达到12U/kg。每个儿童最大剂量300U，单个注射部位最大剂量＜50U，最大注射容量＜0.5ml。治疗间隔为6～12个月，为了避免免疫抵抗作用，一般在3个月内不能重复注射。短期内重复注射会促进抗体形成，限制治疗效果，特别会影响将来的重复注射效果。但在3个月后治疗效果减弱时可以重复注射，以保持治疗效果。(https://www.daowen.com)
4.不良反应 剂量过大可见肌无力，偶见恶心、头痛、注射局部酸胀感、疼痛，短暂出现肌无力的症状，疲劳、全身不适、皮疹，也有低热者，注射不当可导致局部血肿。不良反应一般为一过性，目前尚无严重不良反应的报道。
5.操作程序
（1）确定靶肌肉：可以采用诊断性阻滞（局部注射利多卡因等短效麻醉药）、步态分析和运动分析、动态肌电图等方法，结合临床检查和判断，确定靶肌肉，并根据靶肌肉的大小和治疗目标确定药物剂量。
（2）准备电刺激器：选定脉冲电流（方波），波宽（0.05～0.1ms），频率为（0.5～3Hz），将电流降低到0。
（3）确定运动点：用表面电极在靶肌肉的体表运动点区域施加低频电刺激，寻找最低电流诱发靶肌肉收缩部位作为注射点。在注射点的四周用标记笔做定位标记。深部肌肉（如胫后肌）需要采用注射用针电极选择定位。
（4）准备药物：在BTXA药瓶中加入生理盐水后轻轻震荡，直致药物完全溶解，然后用1ml注射器吸入待用。
（5）皮肤常规消毒：采用注射的常规方式皮肤消毒。因为乙醇可以降低肉毒毒素的活性，所以要等待乙醇干后注射。
（6）运动点穿刺：采用注射用针电极在皮肤标记处注射，在达到预定的部位和深度时，可以用注射用针电极施加低频电刺激，观察靶肌肉的收缩情况，以最低电流诱发肌肉收缩的位置作为注射点。一旦确定注射点之后，就要将电刺激器的电流降低到0，但不要关机，应该在拔出注射针后再关闭电源。如果没有注射用针电极，可以采用普通针头直接穿刺入靶肌肉，通过靶肌肉的主动收缩或被动牵拉等方式，观察针柄是否随肌肉收缩而活动，并以此判断针头的位置。个别对痛觉敏感的患者可以采用局部皮丘麻醉，以避免皮神经反射。
（7）注射：在注射之前务必要回抽针筒，观察确无回血时再缓慢注射药物，应避免注射入血管、皮下组织、脂肪、筋膜等处。
6.注射后的康复训练 药物注射后要鼓励患者进行肌肉收缩运动，而不需要制动。也可采用电刺激，以促进药物的吸收和内化，使之能更好地发挥作用。常规康复训练对改善肌肉痉挛治疗效果的重要措施，包括肌力训练、牵伸训练、步态训练和其他神经肌肉功能训练。也可应用牵伸性夹板或矫形器，可以增强治疗作用。
7.注意事项
（1）准确选择靶肌肉是应用肉毒毒素治疗的关键，必须在治疗前明确对功能改善起关键作用的靶肌肉。必要时可进行诊断性阻滞，观察功能改善情况，以预测治疗效果。注意并非所有痉挛的肌肉都影响肢体的功能。
（2）表浅肌肉可以直接注射，深部靶肌肉（如胫后肌、指深屈肌等）必须用针电极定位。
（3）氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素等）能增强肉毒毒素的作用，所以在使用本品期间禁止应用上述抗生素。
（4）由于最大剂量的限制，上肢前臂肌肉或其他较小的肌肉可采用肉毒毒素。而下肢的大肌肉（股四头肌、半腱肌、半膜肌、股二头肌、内收肌、臀肌、小腿三头肌等）所需要的剂量较大，需要谨慎，注意用药剂量与疗效的关系，有时可以采用酚或乙醇运动点或神经干注射。
（5）不要通过追加注射来弥补剂量的不足。由于肉毒毒素注射当时是没有任何作用的，一般发挥药效的时间需要3d至2周，因此不能过早地因未见效果就断定是剂量不足。
（6）应用肉毒毒素的治疗目标是改善功能，因此判定治疗效果应以活动功能的改善状况为依据，而不是单纯以肌肉痉挛的缓解为依据。
（7）注射后肌肉主动收缩活动和电刺激有利于药物内化，提高药物作用。因此应该鼓励患者在注射后加强功能锻炼，而不需要休息制动。
四、神经溶解技术
1.概述 神经溶解技术是指注射特定的药物，导致神经或肌肉组织变性，从而降低肌肉-神经活跃程度的治疗方法。最常用的药物是酚（石炭酸）和乙醇。酚和乙醇的作用机制基本相同。酚是一种神经崩解药，贴近神经干注射可以使神经鞘或轴索细胞膜变性。而乙醇是一种蛋白凝固药，注射进体内后可以使组织蛋白凝固坏死，使神经纤维变形坏死。两者都导致神经传递速度降低，神经冲动减弱，牵张反射减弱，从而用于治疗肌肉痉挛或过度活跃。适用于脑瘫、偏瘫、脊髓损伤、脑外伤发病后3～12个月的局灶性或区域性痉挛的患者。神经溶解技术有解痉见效快，选择性强、操作简单、安全、费用低廉等优点，作用持续时间3～5个月，在康复治疗中有广阔的运用前景。
2.药物及设备
（1）药物：2%～7%酚或者50%～100%乙醇。
（2）治疗剂量：成人运动点每点1～3ml，神经干每点3～7ml，最大一次注射量＜15ml，但是可以在数天内重复注射。酚注入中枢神经的致死剂量为8.5g。
（3）不良反应：最常见的不良反应是注射后局部肿胀和疼痛（一般3d内缓解）。注射剂量过大可导致肌肉过度松弛。多次注射可能导致肌肉纤维化，而产生挛缩。药物注射入血管有可能导致血栓。
（4）低频电刺激器：专用电刺激器、电诊断仪、肌电图仪等。
（5）注射用针电极：针体绝缘，针尖导电，针柄通过导线连接到电刺激器。
3.操作程序
（1）确定靶肌肉或靶神经：可以采用诊断性阻滞（局部注射利多卡因等短效麻醉药）、步态和运动分析、动态肌电图等方法，结合临床检查和判断，确定靶肌肉或靶神经以及治疗目标。这是获得良好效果的前提。
（2）准备电刺激器：选定脉冲电流（方波）、波宽（0.05～0.1ms）、频率（0.5～3Hz），将电流降低到0。
（3）注射点确定：①运动点。用表面电极在靶肌肉的体表运动点区域施加低频电刺激，寻找用最低电流诱发靶肌肉收缩的部位，作为注射点。在注射点四周用标记笔做定位标记。深部肌肉（例如胫后肌）需要采用注射用针电极在穿刺时选择定位。②神经干。根据神经走向确定大致的体表位置，也可采用表面电极的电刺激选择敏感部位。
（4）准备药物：注射药物的容器在穿刺部位常规消毒，采用5～10ml注射器，吸入注射药物。
（5）皮肤常规消毒。
（6）麻醉：皮肤痛觉敏感者可以在注射点用局麻注射皮丘后注射，以避免皮运动反射。
（7）穿刺：①运动点。在皮肤标记处穿刺进入靶肌肉。采用注射用针电极者，在达到预定部位和深度时，施加低频电刺激，观察靶肌肉收缩情况，以最低电流诱发肌肉收缩的位置作为注射点。采用普通针头者，可通过主动收缩或被动牵动靶肌肉的方式，观察针柄是否随肌肉收缩而活动，并以此判断针头的位置。②神经干。在标记部位将注射用针电极穿刺入预定的部位和深度，施加刺激电流（条件同上）。先找到可以诱发靶肌肉收缩反应的部位，然后逐渐降低刺激电流强度，寻找到刺激电流强度＜0.4mA的部位作为神经干注射点。诱发靶肌肉收缩的刺激电流越低，针尖距离神经干的部位就越近。
（8）注射：注射前务必回抽针筒，观察无回血时，可以缓慢注入药物，避免注射入血管、皮下组织、脂肪、筋膜等。药物浓度越高，剂量越大，越靠近神经干，其作用持续时间越长。注射完成后迅速拔出注射针，局部稍压迫以避免出血。采用注射用针电极定位者，应该在拔出注射针后再关闭刺激器的电源。
（9）注射后康复训练：药物注射后要鼓励患者进行肌肉收缩运动，也可以采用电刺激，以避免肌肉纤维化，增强肌肉痉挛治疗效果。治疗措施包括肌力训练、牵伸训练、其他神经肌肉功能训练、步态训练等。牵伸性夹板或矫形器可以增强肌肉痉挛的治疗作用。
（10）常用注射部位：①闭孔神经。闭孔神经是最大的运动神经，阻滞闭孔神经对大腿内收肌痉挛非常有效，且不会出现任何感觉障碍，对于缓解因股内收肌群痉挛造成的穿裤、洗浴困难，膝关节内侧褥疮，髋关节脱臼和剪刀步态等有明显疗效。进针点在长收肌腱起点外侧。②胫神经：胫神经是混合神经。神经阻滞可以缓解腓肠肌和比目鱼肌痉挛，减轻足下垂畸形。进针点位于腘窝顶部腘绳肌内外侧腱正中或稍偏向内侧处。③坐骨神经：坐骨神经是混合神经，其阻滞对缓解腘绳肌痉挛有效，有利于坐姿和体位的维持。但是小腿三头肌也同时发生麻痹，可导致步行能力丧失。因此只能用于放弃步行，而以提高坐位能力和生活护理质量的患者。④股神经：股神经是混合神经，其阻滞可以减轻膝关节伸展畸形，但是可能导致膝关节稳定性降低，从而丧失步行能力。⑤坐骨神经：位于闭孔神经后部，可从坐骨结节外侧臀大肌肌腹顶的下缘部位进针。股神经可在腹股沟处股动脉外侧进针。⑥椎旁神经：选择性阻滞椎旁神经的目的主要是缓解髂腰肌痉挛，帮助患者维持站姿和体位平衡。可选择椎旁进针，于神经出口处阻滞。⑦肌皮神经：肌皮神经是混合神经。阻滞肌皮神经可以减轻肘屈曲痉挛，有利于穿衣、洗浴和减轻疼痛。可取半仰卧位，上臂充分外旋外展，于胸大肌肱骨附着处下方肱二头肌肌腹内侧垂直进针阻滞。⑧正中神经和尺神经：正中神经和尺神经都有明确的感觉支，一般不进行神经干的注射，除非是感觉麻痹的患者。为了缓解腕和手指的屈曲痉挛以便于卫生护理，运动点注射比较适用，较少可以获得功能性活动。阻滞可分别在肱骨外上髁后和肱骨内上髁后进行。
4.注意事项
（1）神经干阻滞一般不注射混合神经，以免出现感觉麻痹，除非是感觉丧失的患者（例如脊髓损伤），或者是有长期剧烈疼痛而需要通过神经干阻滞缓解疼痛的患者。
（2）一次注射作用维持3～4个月。药物剂量不足时可以追加注射。
（3）运动点注射需要选择皮肤完整，没有感染，同时靶肌肉有明确收缩反应的部位。
（4）酚直接注入血管可导致血管栓塞。股神经和上肢神经干往往与大血管伴行，需要在注射时特别注意。
（5）注射后部分患者可发生局部疼痛和肿胀，一般在数天内自行缓解。可以在注射后每2小时采用局部冷敷10～15min，以减轻局部刺激或肿胀。肌肉收缩活动有利于通过“肌泵”的作用促进静脉回流，减轻水肿。抬高患肢也有一定效果。
（6）由于注射需要探查最佳部位和反复在肌肉内移动针头，因此慎用于抗凝治疗患者，可以采用肉毒毒素注射替代。
（7）靶肌肉的选择是疗效的关键。要以功能改善为目标，选择与功能相关的最重要的肌肉。必要时可以进行诊断性阻滞，观察功能改善情况，以预测治疗效果。注意并非所有痉挛的肌肉都影响肢体功能。
（李文辉 杜雅坤 杜晓华）