目前临床应用的免疫抑制剂

三、目前临床应用的免疫抑制剂

1963年Starzl提出了联合应用硫唑嘌呤及皮质类固醇的标准免疫抑制方案，成为传统的免疫抑制方法。1978年Calne首先应用了钙调神经蛋白抑制剂（CNI）环孢素（CsA）进行免疫抑制治疗。20世纪80年代全面推广后，显著提高了移植肾的存活率。尸体供肾的1年肾存活率由原来的50%左右提高到了80%左右。20世纪90年代以后强有力的免疫剂的不断出现。尸体供肾的一年肾存活率提高到90%以上。骁悉（MMF）的广泛应用证实，不仅使早期急性排斥反应发生率明显降低，还可防止或治疗慢性移植肾功能异常，保持良好的肾功能。他克莫司防止急性排斥反应的功效显著，与MMF联合应用更提高了治疗效果，与CD25单抗巴利单抗、达利珠单抗的问世，提高了诱导治疗效果和安全性。更新的免疫抑制剂如西罗莫斯等的问世进一步推动了器官移植的发展。

（一）免疫抑制剂的分类

按开发时间分类。①第一代：以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白（多克隆抗体，ALG，ATG）为代表。②第二代：以环孢素（CsA）和普乐可复（FK506）为代表。③第三代：以单克隆抗体（OKT3），雷帕霉素，霉酚酸酯（骁悉，MMF）为代表。④第四代：以抗白细胞介素2受体单克隆抗体（舒莱，赛尼哌）为代表。

按作用机制分类。①阻断抗原与T细胞结合：ATG、ALG、OKT3、OKT4。②抑制白细胞介素2产生：CsA、FK506。③抑制T细胞转化和功能：AZA、MMF、雷帕霉素、皮质激素。④阻断白细胞介素2与受体结合：以舒莱和赛尼哌为代表。

1．糖皮质激素　糖皮质激素作为有效的抗炎药物和免疫抑制剂在临床上使用已有数十年的历史（表13－1）。现有研究表明，糖皮质激素可增加细胞浆信号蛋白IκB的基因的转录，从而影响胞浆内转录因子NFκB，最终阻止很多细胞因子，诸如IL－1α、IL－2、IL－4、IL－6、IL－10、TNF－α和IFN－γ的产生。除此之外，糖皮质激素还可抑制单核细胞向炎症区移动，抑制趋化因子、促渗透因子并抑制血管扩张剂的合成和释放，从而起到抗炎及抑制整个免疫系统的作用。糖皮质激素是目前肾移植后抗移植排斥反应的基本药物。主要副作用有容易感染、类固醇性糖尿病、高血压等。最近的研究表明，联用钙剂、维生素D以及降低骨质吸收的药物，如磷酸盐和降钙素亦可降低其副作用的发生。

2．硫唑嘌呤　是嘌呤的同工异质体，可掺入细胞DNA，抑制嘌呤核苷酸系统，并干扰RNA的合成和代谢。此外，嘌呤对黏附分子的糖基化以及淋巴细胞和巨噬细胞的激活起着必不可少的作用，淋巴细胞尤其需要依赖嘌呤的合成。主要不良反应是骨髓抑制及肝功能损害。

3．霉酚酸脂（mycophenolate mofetil，MMF）　商品名骁悉（Cellcept），MMF是由青霉素属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸半合成物。MMF是一种有效的免疫抑制剂，其作用机制是通过阻断次黄嘌呤单磷酸脱氢酶而抑制鸟嘌呤的转换，后者是嘌呤合成中必不可少的成分。MMF特异性作用于T和B细胞，抑制B细胞增殖，有效降低黏附分子活性，抑制抗体的形成，抑制血管平滑肌增殖。最近有报道它有预防慢性排斥作用，但对非淋巴器官无明显毒性作用。可减少肾移植后急性排斥发生率，对一些皮质类固醇、抗淋巴细胞球蛋白治疗无效的难治性急性排斥有一定作用。同时，使用过程中机会性感染率也呈增高趋势。大规模临床试验显示，MMF预防肾移植急性排斥优于Aza，MMF联合神经钙蛋白抑制剂可以提高移植物和受者生存率，减少早期和晚期排斥反应。MMF由于其使用简单，无需监测，无器官毒性和心血管危险，在临床中广泛替代Aza。其主要的非免疫性副作用为胃肠道反应（腹泻）和血液系统损害（贫血和白细胞减少症），症状消失后可再用，据报道目前尚未发现有明显肝、肾毒性。对骨髓抑制副作用比硫唑嘌呤小。MMF可能增加巨细胞病毒疾病的发病率。

4．环孢素A（CsA）　是一种从多霉菌中分离得来的环状11肽，作用机制可能是影响IL－2的转录，抑制细胞的增殖，细胞毒T细胞的产生也受抑制。已有研究表明环孢素A能抑制细胞浆信号蛋白Calcineurin活性，抑制T细胞活化核转录因子（NF AT）的激活，从而抑制对T细胞的活化有重要作用的因子如IL－2、IL－4、IFN－γ和TNF－α及CD40、ICAM　1的产生，同时抑制ras、myc信号通路，最终抑制淋巴细胞的增生。CsA有可能会引起慢性移植物肾病，钙通道阻滞剂地尔硫（diltiazem，恬尔心）有减少CsA急性肾中毒作用，同时它能增加CsA血药浓度，减少CsA剂量，ACEI类也具有对抗其肾损害的作用。环孢素服后2h峰值浓度的监测更能反应药物的暴露状态。

5．他克莫司（FK506）　它和环孢素在作用机制、疗效及副作用都极为相似。FK　506吸收不依赖胆汁的吸收，主要在小肠吸收，口服的生物利用度仅25%。但不同的患者差异也大。环孢素与低密度脂蛋白结合，因此有可能引起高脂血症。而FK　506虽然与血中的蛋白质结合，但不与脂蛋白结合，因而不影响脂代谢。CsA和FK506均经胆汁排泄，肾脏很少排泄，也不经透析清除。因此，透析和肾功能不全者不需要减量。新近分析显示目前治疗剂量环孢素与FK506免疫抑制效果类似。两者均具有肾毒性，可引起溶血性尿毒性综合征；而FK506很少导致高脂血症、高血压、齿龈增生和多毛症等不良反应，移植肾功能较好，但术后糖尿病发生率较高。新型FK506缓释剂，因改变其剂型而每天只需服用一次。FK506的使用日益增多，成为主要的神经钙蛋白抑制剂。目前许多移植中心在FK506和环孢素选择上，依赖于个体的危险因素，高血脂、高血压和排斥反应高危的患者应用FK506，糖尿病高危因素（老年或者肥胖）患者选用环孢素。(https://www.daowen.com)

6．咪唑立宾（MZR）　作用机制与MMF类似，进入机体后被腺苷激酶磷酸化而变成有活性的磷酸化物，抑制IMP脱氢酶与GMP合成酶，从而抑制RNA和DNA合成，影响嘌呤的生物合成；MZR能选择性地抑制T、B淋巴细胞，因而对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。在动物实验中，单一使用MZR的效果不如CsA，MZR与小剂量CsA或FK506联合具有协同作用，能显著延长同种肝、肾和胰腺移植物的存活。也有应用大剂量MZR治疗急性体液性排斥的报道。动物实验发现其不具有致癌性，这是不同于Aza和其他免疫抑制剂的特点之一，并且骨髓抑制发生少，对肝肾等重要脏器几乎无损害作用。

7．雷帕鸣　（rapamyicin，Rapa，RPM；sirolimos，SRL）近年来，人们认识到RPM可能是从三个方面发挥免疫抑制作用：①通过抑制4E－BP1的磷酸化，阻止eIF－4E的释放和转录；②抑制P27介导的cdk－2细胞周期素的激活和DNA的合成；③抑制P70S6激酶活化，阻遏核糖体蛋白S6磷酸化，减少核糖体/转录蛋白的合成，最终抑制T细胞G1后期向S期过渡。RPM对T细胞的细胞因子基因转录无抑制作用，而是通过阻断细胞因子诱导增生的信号传导通路，抑制IL－2和IL－4启动的T细胞增殖，即抑制了T细胞在细胞周期中G1期向S期的发展。因此，RPM是通过抑制抗原和细胞因子（IL－2、IL－4和IL－15）诱导的T淋巴细胞的活化和增殖而发挥免疫抑制作用。RPM不仅抑制Ca2＋依赖性和Ca2＋非依赖性T、B淋巴细胞活化，对其他非免疫细胞如血管内皮细胞、成纤维细胞也有抑制作用。这是由于mTOR广泛分布在很多信号传导通路中，RPM可抑制所有细胞因子介导的反应，因此，它也可能对与慢性排斥有关的重要成分——内皮和血管平滑肌细胞有抑制作用。

8．OKT3　1987年应用于临床，是一种单克隆IgG免疫球蛋白，由分泌抗体的鼠B淋巴细胞与非分泌型的骨髓瘤细胞杂交而成，主要作用于CD3细胞。对皮质类固醇或ALG/ATG耐受的急性排斥，OKT3的效果较好。主要用于治疗急性排异，逆转率70%～100%。用于预防性排斥也很有效。其不良反应是可能出现抗鼠抗体，首次使用后寒战、高热、腹泻，水钠潴留患者使用可能会出现肺水肿。这是由于用药后体内释放大量细胞因子（如肿瘤坏死因子及其他淋巴因子）有关。在前三次用OKT3前15～30min，静脉注射甲泼尼龙0．25g或地塞米松10mg，可减少其副作用。为避免出现肺水肿，如患者有水钠潴留，在用OKT3前应先脱水（透析或利尿药）。此外可能有诱发巨细胞病毒（CMV）感染危险。

9．多克隆免疫球蛋白　抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）是用人胸腺细胞或原淋巴细胞免疫异种动物，从该动物提取的多克隆免疫球蛋白。它能直接攻击多种T细胞标记，既可用于预防排斥，又可治疗皮质类固醇无效的急性排斥。副作用有过敏、白细胞减少、血小板减少、贫血以及诱发感染，尤其巨细胞病毒感染。

10．人源性单克隆抗体　抗白细胞介素2受体（IL－2）抗体，是一种单克隆抗体免疫抑制药。其免疫原性低，与皮质类固醇、环孢素联合推荐移植临床应用。它与IL－2R结合后，抑制了IL－2与IL－2R结合而阻断细胞分化增殖，起免疫抑制作用。仅对活化的T细胞具有特异性抑制作用，与常规免疫抑制剂比较，使用后肾移植急性排斥反应明显减少。目前有两种商品制剂，Daclizumab（达利珠单抗、赛尼哌）和Basiliximab（巴利昔单抗、舒莱）已广泛用于轻至中度急性排斥反应危险因素肾移植受者的诱导治疗。

11．静脉内注射免疫球蛋白（IVIg）　大剂量静脉内注射免疫球蛋白可以产生有效的免疫调节作用，这种蛋白是从5　000～10　000个供者血浆中提取的，主要成分是IgG。大剂量静脉内注射免疫球蛋白会导致吞噬细胞上的Fc受体迅速饱和同时阻止补体激活所造成的损伤。IVIg亦可通过减少抗体形成，阻止超抗原的形成，抑制炎症因子的产生，干扰正常的T和B淋巴细胞的功能而引起长期的免疫抑制。虽然IVIg在神经系统和血液系统疾病中的应用取得良好的效果，但其在肾脏疾病中的应用尚未得到大量临床研究验证。

（二）目前常见的用药方案

根据移植患者的体重、肝肾功能、药物吸收及代谢、血药浓度选择不同的方案和剂量（表13－2）。

（三）免疫抑制剂的毒副作用（表13－3）