第二节　前列腺癌

第二节　前列腺癌

前列腺癌是男性泌尿生殖系肿瘤中最为重要的一种，发病年龄95%在45～89岁，平均发病年龄72岁。1999年世界卫生组织估计前列腺癌年死亡239　000例。在美国是男性癌症死亡的第2位，仅次于肺癌，近年研究资料表明其发病率有上升趋势。

【病史】

发病年龄，病程的长短，进行性进展的排尿梗阻症状和排尿刺激症状在此类病人中可以出现，此外，前列腺癌的局部扩散、骨转移和肺转移的症状注意详细询问，特别是注意明确其有无全身其他系统肿瘤的表现，对于本病的治疗有着明确的影响。

【临床表现】

前列腺癌缺乏特征性症状，症状随病情发展而异。

1．因前列腺癌多发生于远离尿道的外周腺体，早期可无任何症状。

2．排尿梗阻症状和排尿刺激症状。当肿瘤发展，侵犯尿道或膀胱颈时，可出现排尿梗阻症状和排尿刺激症状，表现为尿流缓慢、尿无力、尿流中断、排尿不尽、尿频、尿急和夜尿增多。症状进行性进展，与前列腺增生时较缓慢的病程形成对照。

3．肿瘤侵犯精囊时可有血精和精液量减少；侵犯神经血管束时可出现阳萎。压迫直肠发生大便变细及排便困难，甚至血便。骨转移时，可出现腰痛，盆骶部疼痛；肺部转移可出现咳嗽、呼吸困难及咯血；肝脏转移可出现黄疸、腹水等。肿瘤压迫髂外静脉或下腔静脉可出现下肢水肿；压迫脊髓可发生下肢瘫痪。

4．晚期病例出现食欲缺乏、消瘦、贫血及全身乏力等症状及体征。

【体格检查】

因为前列腺癌的早期诊断困难，所以体格检查时对前列腺的筛查就尤为重要，直肠指诊的准确性直接影响前列腺癌早期诊断的阳性率。大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，直肠指诊对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值。考虑到DRE可能影响PSA值，应在PSA抽血后进行DRE。

直肠指诊：下尿路症状患者行直肠指诊非常重要，需在膀胱排空后进行。DRE检查时要注意前列腺大小、外形、有无不规则结节、腺体扩展程度、中央沟情况、腺体活动度、硬度及精囊情况等。要系统地记录前列腺与精囊检查结果。

【辅助检查】

1．超声检查　在TRUS引导下在前列腺以及周围组织结构寻找可疑病灶，并能初步判断肿瘤的体积大小。但TRUS在前列腺癌诊断特异性方面较低。

2．X线检查　胸部及骨骼的X线检查对癌症分期十分必要，骨转移性典型征象是成骨性表现，但有时也会有溶骨现象。骨盆和腰椎是早期转移最常见的部位。用骨骼的X线检查来判断有无转移是不敏感的，只有当骨密度的50%被肿瘤占据时才会有影像表现。

3．CT或MRI CT或MRI在诊断早期转移及癌症局部扩散方面有某些局限性，而CT只有当癌结节较大，病变较复杂时，才可能成为术前对病灶进行分期的手段。

4．同位素骨扫描　同位素骨扫描判断有无骨转移最敏感，可早于X线半年，假阴性率仅为8%。但阳性发现并非前列腺癌所特异的。当血清PSA＜10ng/ml时，阳性率较低。

【诊断】

由于前列腺部位比较隐蔽，早期症状不明显，早期诊断非常困难，临床上50岁以上有排尿障碍患者，应想到有前列腺癌的可能。在前列腺癌的相关检查：临床症状、直肠指诊、前列腺超声及活检中，应特别强调直肠指诊的重要性，如发现前列腺部位有硬结或质地较硬，应引起重视。

直肠指诊、血清PSA和经直肠超声引导下的前列腺穿刺活检是前列腺癌早期诊断的主要手段。

前列腺癌的诊断有两方面内容：①确定前列腺癌；②进行分级、分期。

1．诊断依据

（1）症状：早期可不出现症状。前列腺癌的主要原发部位为后侧包膜下腺体。前列腺癌可直到很晚期才表现出特异性症状。A期和B期病变常无症状，在少数病例可有早期阻塞症状。B期通常由常规的直肠指诊发现。通常C期有阻塞症状，而D期既有远处转移又有阻塞症状。晚期出现与前列腺增生类似的梗阻症状，如尿频、尿痛、排尿困难、尿流变细等，或由于癌肿转移至骨骼时出现腰骶部疼痛、坐骨神经痛、神经性瘫痪等，伴有消瘦、乏力、食欲缺乏等全身症状。

（2）直肠指诊对前列腺癌的诊断和分期有重要意义。前列腺癌早期，患者常无症状，而大多数在直肠指诊时可发现异常，一般来说，直肠指诊前列腺有坚硬如石的结节，其界限不清，结节大小不一，或几毫米或很大且固定。但差异很大，浸润大、间变的病灶可能相当软。当直肠指诊发现异常时，不管血清PSA值为多少均需进行活检。因为25%的前列腺癌血清PSA低于4．0ng/ml。

（3）实验室检查血清PSA升高。

（4）前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。

（5）骨骼X线片检查、放射性同位素检查和CT检查有助于前列腺癌的分期。

2．前列腺癌的分期

（1）前列腺癌分期

A期：A期的病灶临床上不易查出，只能由病理学通过尸体解剖、前列腺增生摘除标本或活检标本的检查作出诊断。病灶完全局限在前列腺内，细胞分化良好，生长缓慢，肛肠指诊检查不能触及结节，临床无转移病变。此期约占全部前列腺癌的9%，临床无症状。

B期：典型的B期病变表现为直肠指诊时的前列腺单个结节，没有远处转移的征象，直肠指诊发现的局部病灶局限于前列腺包膜内，必须通过组织学检查确诊。此期40%病人有尿路症状，约占前列腺癌的11%。

C期：病变超出前列腺包膜，侵及精囊等邻近组织和器官，但无远处转移证据。约44%前列腺癌属此期。

D期：病变超出前列腺，并有远处转移灶。此期约占36%。

明确前列腺癌的分期有助于了解病变范围，判断预后及拟定治疗方案。对于A、B期患者，由于病变基本局限在前列腺内，可以争取尽早行根治性前列腺切除术；对C、D期已经有前列腺外及远处转移的患者，只能做前列腺的姑息性切除术，再配合内分泌疗法及放、化疗治疗。

（2）前列腺癌TNM分期（表17－3，表17－4）

3．前列腺癌的病理分级　在前列腺癌的病理分级方面，目前最常使用Gleason评分系统。前列腺癌组织被分为主要分级区和次要分级区，每区的Gleason分值为1～5，Gleason评分是把主要分级区和次要分级区的Gleason分值相加，形成癌组织分级常数。分级标准：

（1）Gleason 1：癌肿极为罕见。其边界很清楚，膨胀型生长，几乎不侵犯基质，癌腺泡很简单，多为圆形，中度大小，紧密排列在一起，其胞浆和良性上皮细胞胞浆极为相近。

（2）Gleason 2：癌肿很少见，多发生在前列腺移行区，癌肿边界不很清楚，癌腺泡被基质分开，呈简单圆形，大小可不同，可不规则，疏松排列在一起。

（3）Gleason 3：癌肿最常见，多发生在前列腺外周区，最重要的特征是浸润性生长，癌腺泡大小不一，形状各异，核仁大而红，胞浆多呈碱性染色。

（4）Gleason 4：癌肿分化差，浸润性生长，癌腺泡不规则融合在一起。形成微小乳头状或筛状，核仁大而红。胞浆可为碱性或灰色反应。

（5）Gleason 5：癌肿分化极差。边界可为规则圆形或不规则状，伴有浸润性生长，生长形式为片状单一细胞型或者是粉刺状癌型，伴有坏死，癌细胞核大，核仁大而红，胞浆染色可有变化。

4．激素抵抗前列腺癌的诊断　激素依赖前列腺癌，无论局限或转移的，内分泌治疗后经过18～24个月即可变为非激素依赖前列腺癌。诊断标准：内分泌治疗期间，骨扫描或X线发现前列腺或软组织内新病灶；PSA上升，完全缓解病例上升1倍以上，部分缓解病例增加超过治疗前50%以上；出现新的症状如消瘦、体能下降、疼痛等。激素抵抗前列腺癌有10%可能在半年内死亡，10%可生存10年。

【鉴别诊断】

1．前列腺结核　有前列腺硬结，似与前列腺癌相似。但病人年轻，有生殖系统其他器官如精囊、输精管、附睾结核性病变或有泌尿系统结核症状，尿频、尿急、尿痛、尿道内分泌物、血精等。结核灶结节为局部浸润，质地较硬。尿液、前列腺液、精液内有红、白细胞。X线片可见前列腺钙化阴影。前列腺活组织检查可见典型的结核病变。

2．前列腺结石　因前列腺有质地坚硬的结节与前列腺癌相似。但前列腺结石做直肠指诊时，前列腺质韧，扪及结石质硬有捻发感，盆腔摄片可见前列腺区结石阴影。

3．非特异性肉芽肿性前列腺炎　直肠指诊时前列腺有结节，易和前列腺癌相混淆。但癌结节一般呈弥散性，高低不平，无弹性。而非特异性肉芽肿性前列腺炎的硬结发展较快，呈山峰样突起，由上外向下内斜行，软硬不一，但有弹性。X线片、PSA和酸、碱性磷酸酶正常，但嗜酸性细胞明显增加。前列腺硬结穿刺活检，镜下有丰富的非干酪性肉芽肿，充满上皮样细胞，以泡沫细胞为主，周围有淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性细胞。腺管常扩张破裂；充满炎症细胞。

4．前列腺增生症　前列腺增大亦可出现与前列腺癌相似的症状。但前列腺呈弥漫性增大，表面光滑，有弹性、无硬结；PSA、碱性磷酸酶、酸性磷酸酶无变化；超声检查前列腺体增大，前列腺内光点均匀，前列腺包膜反射连续，与周围组织界限清楚。

5．前列腺肉瘤　与前列腺癌症状相似。但前列腺肉瘤发病率以青年人较高，其中小儿占1/3，病情发展快，病程较短；直肠指诊检查前列腺肿大，但质地柔韧，软如囊性；多伴有肺、肝、骨骼等处转移的临床症状。

【辅助检查】

临床上大多数前列腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检可以获得组织病理学诊断。然而，最初可疑前列腺癌通常由前列腺直肠指检或血清前列腺特异性抗原（prostate－specific antigen，PSA）检查后再确定是否进行前列腺活检。直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法。

1．PSA检查

（1）PSA检查的对象及时机：对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA 和DRE检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查、随访。对DRE异常、有临床征象（如骨痛、骨折等）或影像学异常等应进行PSA检查。

PSA检测应在前列腺按摩后1周，直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48h后，射精24h后，前列腺穿刺1个月后进行。PSA检测时应无急性前列腺炎、尿潴留等疾病。

（2）PSA结果的判定：血清总PSA（tPSA）＞4．0ng/ml为异常。对初次PSA异常者建议复查。

（3）游离PSA（free PSA，fPSA）：fPSA和tPSA作为常规同时检测。当血清tPSA介于4～10ng/ml时，fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关。国内推荐fPSA/tPSA＞0．16为正常值。

（4）PSA密度（PSA density，PSAD）：即血清总PSA值与前列腺体积的比值。前列腺体积是经直肠超声测定计算得出。PSAD正常值＜0．15，PSAD可有助于区分良性前列腺增生症（BPH）和前列腺癌。

（5）PSA速率（PSA velocity，PSAV）：即连续观察血清PSA水平的变化，前列腺癌的PSAV显著高于前列腺增生和正常人。其正常值为＜0．75ng/（ml·年）。如果PSAV＞0．75ng/（ml·年），应怀疑前列腺癌的可能。PSAV比较适用于PSA值较低的年轻患者。在2年内至少检测3次PSA。PSAV计算公式：

PSAV＝［（PSA2－PSA1）＋（PSA3－PSA2）］/2

2．前列腺穿刺活检

（1）前列腺穿刺时机：因前列腺穿刺出血影响影像学临床分期。因此，前列腺穿刺活检应在MRI之后，在B超等引导下进行。

（2）前列腺穿刺指征：①直肠指检发现结节，任何PSA值；②PSA＞10ng/ml，任何f/t PSA和PSAD值；③PSA　4～10ng/ml，f/t PSA异常或PSAD值异常；④PSA　4～10ng/ml，f/tPSA和PSAD值正常，B超发现前列腺低回声结节和（或）MRI发现异常信号，注：PSA　4～10ng/ml，如f/tPSA、PSAD值、影像学正常，应严密随访。

（3）前列腺穿刺针数：系统穿刺活检得到多数医师认可。10针以上穿刺的诊断阳性率明显高于10针以下，并不明显增加并发症。(https://www.daowen.com)

【治疗】

1．等待观察治疗　指主动监测前列腺癌的进程，在出现病变进展或临床症状明显时给予其他治疗。等待观察治疗的适应证：

（1）低危前列腺癌（PSA　4～10ng/ml，GS≤6，临床分期≤T2a）和预期寿命短（＜10年）的患者。

（2）晚期前列腺癌患者：仅限于因治疗伴随的并发症大于延长生命和改善生活质量的情况。

对于等待观察的病人密切随访，每3个月复诊，检查PSA、DRE，必要时缩短复诊间隔时间和进行影响学检查。对于DRE、PSA检查和影像学检查进展的患者可考虑转为其他治疗。

2．前列腺癌根治性手术治疗　根治性前列腺切除术（简称根治术）是治疗局限性前列腺癌最有效的方法，有3种主要术式，即传统的经会阴、经耻骨后及近年发展的腹腔镜前列腺癌根治术。

（1）适应证：根治术用于可能治愈的前列腺癌。手术适应证要考虑肿瘤的临床分期、预期寿命和健康状况。尽管手术没有硬性的年龄界限，70岁以后伴随年龄增长，手术合并症及死亡率将会增加。

①临床分期：适应于局限前列腺癌，临床分期T1～T2c的患者。

②预期寿命：预期寿命≥10年者则可选择根治术。

③健康状况：前列腺癌患者多为高龄男性，手术并发症的发生率与身体状况密切相关。因此，只有身体状况良好，没有严重的心肺疾病的患者适应根治术。

④PSA或Gleason评分高危患者的处理：对于PSA＞20或Gleason评分＞8的局限性前列腺癌患者符合上述分期和预期寿命条件的，根治术后可给予其他辅助治疗。

（2）手术禁忌证：①患有显著增加手术危险性的疾病，如严重的心血管疾病、肺功能不良等；②患有严重出血倾向或血液凝固性疾病；③已有淋巴结转移（术前通过影像学或淋巴活检诊断）或骨转移；④预期寿命不足10年。

（3）手术方法和标准：开放式耻骨后前列腺癌根治术和腹腔镜前列腺癌根治术。

①耻骨后前列腺癌根治术：术野开阔，操作简便易行，可经同一入路完成盆腔淋巴结切除，达到根治目的。

改良式盆腔淋巴结切除术：下腹正中切口，整块切除髂动脉、髂静脉前面、后面及血管之间的纤维脂肪组织，下至腹股沟管，后至闭孔神经后方。可疑淋巴结转移者可进行冷冻切片病理学检查。

根治性前列腺切除术：手术切除范围包括完整的前列腺、双侧精囊和双侧输精管壶腹段、膀胱颈部。

保留神经的禁忌证：术中发现肿瘤可能侵及神经血管束。

②腹腔镜前列腺癌根治术：腹腔镜前列腺癌根治术是近年发展起来的新技术，其疗效与开放手术类似，优点是损伤小、术野及解剖结构清晰，术中和术后并发症少，缺点是技术操作比较复杂。腹腔镜手术切除步骤和范围同开放手术。

（4）手术时机：一旦确诊为前列腺癌并符合上述根治性手术条件者应采取根治术。

（5）手术并发症：目前围手术期死亡率为0～2．1%，主要并发症有术中严重出血、直肠损伤、术后阴茎勃起功能障碍、尿失禁、膀胱尿道吻合口狭窄、尿道狭窄、深部静脉血栓、淋巴囊肿、尿瘘、肺栓塞。腹腔镜前列腺根治术还可能出现沿切口种植转移、转行开腹手术、气体栓塞、高碳酸血症、继发出血等并发症。

3．前列腺癌外放射治疗

（1）概述：前列腺癌患者的放射治疗具有疗效好、适应证广、并发症少等优点，适用于各期患者。早期患者（T1～2NoMo）行根治性放射治疗，其局部控制率和10年无病生存率与前列腺癌根治术相似；局部晚期前列腺癌（T3～4NoMo）治疗原则以辅助性放疗和内分泌治疗为主，转移性癌可行姑息性放疗，以减轻症状、改善生活质量。

近年三维适形放疗（3D－CRT）和强调放疗（IMRT）等技术逐渐应用于前列腺癌治疗并成为放疗的主流技术。

（2）并发症：放疗可能出现泌尿系统和肠道系统副作用及性功能障碍。放疗引起的副反应因单次剂量和总剂量、放疗方案和照射体积的不同而异。

副作用包括：泌尿系统有尿道狭窄、膀胱瘘、出血性膀胱炎、血尿、尿失禁等；胃肠道有暂时性肠炎、直肠炎引起的腹泻、腹部绞痛、直肠不适和直肠出血、小肠梗阻等；皮肤表现为红斑、皮肤干燥和脱屑，主要发生于会阴和臀部的皮肤皱褶处。

4．前列腺癌近距离治疗　近距离治疗（brachytherapy）包括腔内照射、组织间照射等，是将放射源密封后直接放入被治疗的组织内或放入人体的天然腔内进行照射。前列腺癌近距离治疗包括短暂插植治疗和永久粒子种植治疗。

前列腺癌近距离治疗是继前列腺癌根治术及外放疗以后的又一种有望根治局限性前列腺癌的方法，疗效肯定、创伤小，尤其适合于不能耐受前列腺癌根治术的高龄前列腺癌患者。

5．前列腺癌内分泌治疗　前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡。任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗。雄激素去除主要通过以下策略：①抑制睾酮分泌：手术去势或药物去势；②阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激素药物竞争性封闭雄激素与前列腺细胞雄激素受体的结合。

内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮、阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。

内分泌治疗的方法包括：①去势；②最大限度雄激素阻断；③间歇内分泌治疗；④根治性治疗前先辅助内分泌治疗；⑤辅助内分泌治疗。

（1）适应证

①转移前列腺癌，包括N1和M1期（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。

②局限早期前列腺癌或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除或放射治疗（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。

③根治性前列腺切除术或根治性放疗前的先辅助内分泌治疗（去势、最大限度雄激素阻断）。

④配合放射治疗的辅助内分泌治疗（去势、最大限度雄激素阻断）。

⑤治愈性治疗后局部复发，但无法再行局部治疗（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。

⑥治愈性治疗后远处转移（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。

⑦雄激素非依赖期的雄激素持续抑制（去势）。

（2）去势治疗（castration）

①手术去势：手术去势可使睾酮迅速且持续下降至极低水平（去势水平）。主要的不良反应是对患者的心理影响。

②药物去势：黄体生成素释放激素类似物（LHRH－α）是人工合成的黄体生成素释放激素，如亮丙瑞林（leuprorelin）、戈舍瑞林（goscrelin）、曲普瑞林（triptorelin）。在注射LHRH－α后，睾酮逐渐升高，在1周时达到最高点（睾酮一过性升高），然后逐渐下降，至3～4周时可达到去势水平。LHRH－α已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。

注意事项：由于初次注射LHRH－α时有睾酮一过性升高，故应在注射当日开始给予抗雄激素药物2周，以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧。对于已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRH－α，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。

③雌激素：雌激素作用于前列腺的机制包括：下调LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睾丸Leydig细胞功能，以及对前列腺细胞的直接毒性。

最常见的雌激素是己烯雌酚。口服己烯雌酚1mg/d、3mg/d或5mg/d，可以达到与去势相同的效果，但心血管方面的不良反应明显增加。因此，在应用时应慎重。雌激素是经典的内分泌治疗方法之一。

手术去势、药物去势或雌激素治疗，患者肿瘤相关的生存率、无进展生存率基本相同。

（3）最大限度雄激素阻断（maximal androgen blockade，MAB）

①目的：同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。

②方法：常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类：一类是类固醇类药物，其主要代表为醋酸甲地孕酮；另一类是非类固醇药物，主要有比卡鲁胺（Bic－lutamide）和氟他胺（Flutamide）。

③结果：合用非类固醇类抗雄激素药物的雄激素MAB方法，与单纯去势相比可延长总生存期3～6个月，平均5年生存率提高2．9%。对于局限性前列腺癌，应用MAB疗法时间越长，PSA复发率越低。而合用比卡鲁胺的MAB疗法，相对于单独去势可使死亡风险降低20%，并可相应延长无进展生存期。

（4）根治术前先辅助内分泌治疗（neoadjuvant hormornal therapy，NHT）

①目的：在根治性治疗前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以减少肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率，进而延长生存率。

②方法：采用LHRH－α、抗雄激素药物的MAB方法，也可单用LHRH－α、抗雄激素药物或雌二醇氮芥，但MAB方法疗效更为可靠。时间3～9个月。

③结果：先辅助治疗可能降低临床分期，可以降低前列腺切缘肿瘤的阳性率，减少局部复发率，长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期，而对总存活期的作用需更长时间的随访。先辅助治疗不能降低淋巴结和精囊的浸润。

（5）间歇内分泌治疗（intermittent hormonal therapy，IHT）：在雄激素缺如或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长进展到激素非依赖的时间。IHT的优点包括提高患者生活质量。可能延长雄激素依赖时间。可能有生存优势。降低治疗成本。在脱离治疗期间患者生活质量明显提高，如性欲恢复等。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响。IHT更适于局限性病灶及经过治疗局部复发者。

①IHT的治疗模式：多采用MAB方法，也可用药物去势（LHRH－α），或甾体类醋酸环丙孕酮（CPA）。

②IHT的停止治疗标准：推荐停药标准为PSA≤0．2ng/ml后，持续3～6个月。

③间歇治疗后重新开始治疗的标准：当PSAt＞4ng/ml后开始新一轮治疗。

④IHT适应证：（转移性前列腺癌可考虑）局限前列腺癌，无法行根治性手术或放疗；局部晚期患者（T3～T4期）；根治术后病理切缘阳性；根治术或局部放疗后复发。

⑤IHT的意义：可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的时间，从而可能延长患者的生存期。

（6）前列腺癌的辅助内分泌治疗（adjuvant hormonal therapy，AHT）：AHT是指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后，辅以内分泌治疗。目的是治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结、微小转移病灶，提高长期存活率。

（詹胜利　李州利）