糖尿病肾病
糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，为糖尿病重要死亡原因。广义的糖尿病肾病变包括感染性和血管性病变，与糖尿病有关的肾病包括糖尿病性肾小球硬化症、肾小管上皮细胞变性、动脉－小动脉硬化症、肾盂肾炎及肾乳头坏死等。
通常所说的糖尿病肾病，即狭义的糖尿病肾病，是指一种以微血管损害为主的肾小球病变，分结节性、弥漫性和渗出性肾小球硬化3种，典型的是结节性肾小球硬化。
糖尿病肾病是决定糖尿病患者预后及影响其生活质量的重要因素之一。但不是每个糖尿病患者都发生糖尿病肾病。糖尿病肾病在T1DM中发生率为30%～40%，在T2DM中约为20%，也有报道为15%～60%。发生率与人种有关，欧洲糖尿病肾病的发病率最低，印第安人及日本人的发病率较高。我国南京军区总医院对642例糖尿病患者调查显示，糖尿病肾病的总发生率为47．66%，其中早期糖尿病肾病发生率为34．11%；临床糖尿病肾病为13．55%。大部分糖尿病肾病患者最终会发展为晚期肾衰竭或较早死于心血管并发症。出现蛋白尿的糖尿病患者死于心血管病的危险性增加20～40倍。美国Joslin临床报道，糖尿病肾病患者发生蛋白尿的平均病程为17年。出现蛋白尿后6年内约有20%、10年内约50%、15年内约75%的患者发生终末期肾衰竭，平均生存期为15年。在美国每年进入血液透析或肾移植的患者中，约有25%的病因为糖尿病肾病。近年来我国糖尿病及糖尿病肾病的发病率也在显著上升，据1999年中华医学会肾脏病分会的统计，我国血液透析患者的病因中糖尿病肾病已上升到第2位，约为13．5%，仅次于肾小球肾炎。
一、病因与发病机制
糖尿病肾病的发病与其他慢性并发症一样，是复杂的，多因素性的。这些因素可能包括血糖控制不佳、生化改变、遗传因素、摄入过量蛋白质、高血压、生长激素和高血糖素分泌过多、脂肪代谢异常、血小板功能亢进、肾血流动力学异常及吸烟等。其中以糖代谢异常引起的肾生化改变和血压异常引起的肾血流动力学改变较为重要。
主要病因、发病机制包括以下几点。
1．遗传因素 据统计，近40%T1DM患者在发病15～25年以后出现典型糖尿病肾病。但仍有50%～60%的患者尽管糖尿病病史很长亦不出现糖尿病肾病。有些患者血糖控制良好仍可出现糖尿病肾病，而有些血糖控制很差的糖尿病患者终身未出现糖尿病肾病。糖尿病患者之间的这种差异性是不能完全用代谢异常来解释的。因此，近年来有人提出遗传因素是糖尿病肾病发生的一个危险标志。10年前Pettitt已经报道，糖尿病肾病有家族遗传倾向。糖尿病肾病的发生具有家族聚集现象。家族中一人患糖尿病且并发肾病者，其他糖尿病患者也常发生肾病。糖尿病肾病患者的糖尿病同胞肾病的发生率是无糖尿病肾病患者同胞的2～5倍。随后人们发现，糖尿病肾病与特定的染色体有遗传连锁关系，特定的基因变异会使一些人更容易出现糖尿病肾病。
2．血流动力学的影响 在糖尿病肾病的发生中，血流动力学异常起着关键的作用，甚至有可能是启动因素。在糖尿病早期，患者即有肾血流量增多，肾小动脉压力增高，GFR增加。引起高滤过的因素是：①血糖升高，用胰岛素控制高血糖可使部分患者的GFR恢复正常，仍有一些患者GFR不能恢复，故高血糖使GFR升高的确切机制仍不清楚。有人提出与管球反馈和（或）促发了血管扩张物质前列腺素E（PGE）的释放有关。②糖尿病时常伴有高血糖素和生长激素水平升高，尤其是在血糖控制不良时，可影响肾小球出球小动脉、入球动脉舒缩功能紊乱。③糖尿病时血管活性物质的反应增强，如血管紧张素Ⅱ、内皮素、激肽释放酶－激肽系统、前列腺素系统、心钠素以及一氧化氮等活性的改变，肾小球出球小动脉、入球动脉舒缩平衡失调，造成高灌注、高滤过状态。④继发于高血糖时山梨醇产生过多，山梨醇是使肾血管扩张的因素之一，也是糖尿病并发症的一个重要发病机制。有一些研究证明醛糖还原酶抑制药对血流动力学有影响，可使已升高的GFR下降。
因此，糖尿病时可能由于上述多种因素导致肾小球入球小动脉扩张，阻力下降，出球小动脉阻力增加，小球内静水压增加，小球处于高滤过状态，促成了GFR升高。目前还没有发现哪一个确切因素能完整地解释这一现象。
3．肾小球滤过屏障功能改变 糖尿病肾病时肾小球基底膜对蛋白质的通透性增加。这种状态除与肾血流动力学异常有关外，还与肾小球基底膜结构的改变密切相关。肾小球基底膜是由具有负电荷屏障的直径5～5．5nm微滤孔构成，既有分子大小选择性，又有电荷极性选择性。在肾小球基底膜的3层结构中（内透明层、外透明层和中间致密层），致密层主要由胶原组成，胶原分子间连接成网络状，形成“分子筛样屏障”；内、外透明层由硫酸肝素及涎酸等阴离子物质组成，形成负电荷屏障。糖尿病时硫酸肝素和涎酸减少，电荷屏障受损，导致带负电荷的小分子白蛋白易滤过。
4．蛋白的非酶糖基化 高血糖可引起蛋白非酶化糖基化反应，产生糖基化蛋白。在糖化蛋白质与未糖化蛋白质之间及糖化蛋白质分子之间互相结合，互相交联，形成更为复杂的糖化蛋白终产物（AEGs）。这一过程进行得非常缓慢且不可逆。胶原蛋白是构成血管基底膜的主要成分，代谢周期长，易受糖基化的影响。在肾小球的毛细血管内，糖基化的胶原蛋白分子之间异常交联增多，形成网状糖基化产物，使血浆中一些蛋白质分子如白蛋白、免疫球蛋白、低密度脂蛋白等渗入到毛细血管外层，并与胶原蛋白的糖基化终产物结合，造成蛋白质沉积，肾小球毛细血管基底膜逐渐增厚以及毛细血管和肾小球的阻塞。
5．多元醇代谢通路激活与肌醇代谢紊乱 糖尿病患者的高血糖状态促使细胞的多元醇代谢通路的活性增加。葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内、外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢为己糖，但如果胞内葡萄糖超过一定数量而形成高血糖时，醛糖还原酶就会被活化，多元醇通路激活，葡萄糖在醛糖还原酶的作用下生成大量的山梨醇。山梨醇积聚增多引起细胞高渗水肿，使肌醇进入细胞受限，细胞内肌醇含量降低，影响磷酸化过程，使Na＋－K＋－ATP酶活性降低及细胞生理功能发生障碍。另外，醛糖还原酶将葡萄糖转化为山梨醇消耗了细胞内贮存的还原性辅酶Ⅱ，使得其他利用还原性辅酶Ⅱ的酶，如谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素过氧化氢酶等的活性受到影响。
6．高血压对糖尿病肾病的影响 糖尿病肾病与高血压可同时存在，互为因果，形成恶性循环。高血压作为一个危险因子与糖尿病肾病的发生、发展有密切联系。Hasslacher等报道伴有持续性蛋白尿的糖尿病患者，44%发生高血压；而无蛋白尿的糖尿病患者高血压的发生率仅为7%；如血肌酐升高者，高血压的发生率高达90%。南京军区总医院对593例糖尿病患者的分析表明，微量白蛋白尿组高血压的发生率为44．52%。临床蛋白尿组高血压发生率为80．65%，正常蛋白尿组高血压发生率仅为26．29%。另外，有高血压家族史的糖尿病患者发展至糖尿病肾病的发生率也明显增加。糖尿病伴发高血压机制通常认为，T1DM早期血压多正常，多年后当合并微血管病变后出现血压升高，属肾性高血压。T2DM合并糖尿病肾病也会出现肾性高血压，但大多是原发性高血压，高血压发生在肾病之前。糖尿病合并高血压的共同发病因素尚不十分清楚，有关因素主要为胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肥胖、脂代谢异常等。糖尿病合并高血压进一步加重水、钠潴留，使糖、脂代谢紊乱加重，不仅周围血管阻力增加，而且血管平滑肌对血管活性物质收缩敏感性增加，使血糖、血压不易控制，二者互相促进，加快发展。高血压加重糖尿病肾病的发生、发展，而糖尿病肾病的发展又会进一步引起血压升高，成为恶性循环。
7．血脂代谢紊乱 糖尿病患者的脂代谢紊乱有时比单纯的高血压危害更大，在第61届美国糖尿病年会上就已经提出“糖脂病”的概念。实验表明，在糖尿病肾病患者中总胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白B的升高和高密度脂蛋白胆固醇的下降比不合并糖尿病肾病的患者更明显，但其因果关系有待进一步研究。
8．激素和细胞因子 胰岛素样生长因子（IGF）－1、转化生长因子（TGF）－β、血小板衍化生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF）－α、白介素及单核细胞趋化因子（MCP）－1等被发现与糖尿病肾病发病有关。
二、病理生理学改变
T1DM及T2DM患者糖尿病肾病病理改变相似。大体标本显示患者肾不论初期还是晚期，体积通常是增大的，初发病者约增大20%，即使已发展到早期慢性肾衰竭阶段，患者肾体积仍大于正常。糖尿病患者一系列的病理结构改变起初是肾小球和肾小管上皮细胞的肥大，随后出现肾小球、肾小管基底膜的增厚，以及肾小球系膜细胞外基质成分进行性扩张。
（一）肾小球改变
1．肾小球肥大和基底增厚 肾小球肥大是糖尿病早期即出现并一直持续的一个特征。动物研究表明，除了毛细血管延伸和滤过面积增加外，可能还有新生毛细血管成分的建立，增大的肾小球容积和毛细血管面积增加维持高的GFR。肾小球基底膜在糖尿病起病2～3年后开始增厚。这种增厚通过胰岛素治疗和严格的血糖控制是可逆的。肾小球血管内皮（足细胞）结构的改变，表现为滤过屏障分子大小选择性的降低。硫酸肝素等阴离子蛋白是构成滤过电荷屏障选择性的主要成分。糖尿病时硫酸肝素和涎酸减少，电荷屏障受损，导致带负电荷的小分子白蛋白易滤过。无明显细胞增生为本病的特点。
2．肾小球系膜细胞的扩张与肾小球硬化 糖尿病肾小球病变独特的病理变化除了基底膜增厚以外，最特征的病变是结节性肾小球硬化或称Kimnel－steil－Wilson病变（K－W结节），在超过25%的糖尿病患者尸检发现。糖尿病肾病时结节性肾小球硬化的特点是：结节分布在肾小球小叶的外周，由均一的、分界清楚的嗜伊红团块形成，数目及大小不一。镀银染色可见同心圆层状结构。结节的形成是对肾小球毛细血管微动脉瘤的扩张及系膜溶解造成损伤的一种反应；弥漫性肾小球硬化，较结节性肾小球硬化更常见，发生率高于结节性肾小球硬化，表现为肾小球系膜区细胞外基质弥漫性堆积，通常发生在糖尿病发生后5～7年，常伴随基底膜进行性增厚。系膜区细胞外基质的沉积是胞外一些分子合成增多、降解减少的结果，尤其是纤维连接蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白等。糖尿病时肾小球硬化通常被认为不可逆，但是已证实，糖尿病患者胰腺成功移植10年后发现病变是可逆的。这些病变需要一些年才能恢复，正如同病变的发生需要一些年一样。
3．渗出性病变 糖尿病肾病患者中肾小球的渗出病变相对多见，但特异性较差，多见于长期严重高血压患者。渗出性改变见于小叶的周围，渗出物中含有黏多糖、纤维蛋白、脂蛋白等。
（二）肾小管改变
肾小管上皮细胞肥大，这个过程包括基底膜的延伸，肾小管基底膜增厚。白蛋白和球蛋白沿着增厚的基底膜线状沉积。这些蛋白由于肾小管毛细血管通透性增加而被动转运导致肾小管基底膜增厚。当发展到大量蛋白尿期，由于蛋白重吸收增加，脂质沉积增加，导致脂质空泡形成，溶酶体数量增多，近端肾小管出现形态学改变。肾肥大和基底膜空泡形成在所有长期糖尿病患者中均可见到。长期血糖控制不良可能导致集合管和上皮细胞糖原的沉积。HE染色表现为透明空泡，PAS染色证实为细胞内糖原沉积。
在糖尿病肾病早期即可出现肾小管间质纤维化，随着肾小球滤过下降，肾小管萎缩和间质纤维化越来越突出。这些改变在T2DM更为突出。事实上，少数T2DM患者可以出现严重的肾小管间质和血管病变，而仅有很轻的典型的肾小球病变。肾小管间质纤维化被认为是糖尿病肾病导致的慢性肾衰竭相关的至关重要的组织学改变。在糖尿病肾病中，肾间质纤维化组织的比例与血肌酐的上升高度相关。
（三）肾血管病变
肾血管病变与肾小球病变同时发生，主要为肾小动脉和细动脉玻璃样变，主要由于血浆蛋白沉积、凝固于小动脉中层和内皮下层造成的。肾小动脉和细动脉玻璃样变也见于各种原因导致的高血压，但糖尿病肾病的发生率更高，表明此变化与糖尿病患者的糖代谢障碍进而诱发的蛋白和脂类代谢障碍有关。
三、临床表现及分期
糖尿病肾病的临床表现有蛋白尿、水肿、高血压、肾功能减退及GFR改变等，因其在不同阶段表现不尽相同，目前国内学者将糖尿病肾病分为5期。
1．Ⅰ期（肾小球高滤过期） 此期特点为肾及肾小球体积增大，肾血流量和GFR、肌酐清除率均增加。其他生化指标和尿微量白蛋白检查多数未见异常。当GFR＞140ml／min时可作为发生糖尿病肾病的预兆指标。此期变化是可逆的。
2．Ⅱ期（无临床症状肾损害期） 此期开始出现肾小球结构损害，即肾小球基底膜增厚和系膜膨胀，肾体积增大与肾血流量增多，高滤过状态依然存在。无高血压，尿白蛋白排泄率（UAER）正常（＜20μg／min或＜30mg／24h），运动后可出现微量白蛋白尿排泄，休息后消失。运动后出现微量白蛋白尿排泄，可为临床预测糖尿病肾病早期损害提供线索。此期变化仍是可逆的。
3．Ⅲ期（微量白蛋白尿期） 即早期糖尿病肾病，一般出现在糖尿病发病10～15年，肾结构损害加重，肾小球基底膜增厚和系膜基质增生更明显，已有肾小球结节型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变。其临床特征为持续性微量白蛋白尿，UAER持续增高，即20～200μg／min（相当于30～300mg／24h），运动后大幅度增加，微量白蛋白尿逐年增加。血压开始时正常，GFR增加，后期血压逐渐升高，GFR开始下降。微量白蛋白检测可作为早期糖尿病肾病预测的指标。有效治疗大多数本期病变仍是可逆的。
4．Ⅳ期（临床糖尿病肾病期） 患者出现明显临床症状，40%的糖尿病患者在糖尿病15～25年后发展成这一期。典型的病理形态学改变为肾小球基底膜明显增厚，系膜明显增宽，关闭坏死的肾小球数目增加，残余肾小球代偿性肥大，GFR开始下降。本期典型特征是：①微量白蛋白尿发展为持续性的临床蛋白尿，UAER＞200μg／min，尿蛋白定量＞0．5g／24h，常规尿检蛋白阳性，开始常为间歇性，病情控制不良或劳累后出现，以后逐渐呈现持续性且逐渐增加，可表现为大量蛋白尿（＞3．0g／24h）、低蛋白血症等。②高血压，约50%以上的患者出现高血压。多数实验发现，血压升高程度与24h尿蛋白排泄量及糖尿病肾病的发展速度呈正相关。③水肿，与GFR进行性降低呈正相关。糖尿病肾病患者体液潴留和水肿发生相对较早，常可见于无低蛋白血症者。尤其是老年患者，由于心功能不全和继发于神经病变和周围血管病变而影响血管舒张功能。开始仅清晨眼睑水肿，以后波及全身，与体位关系较大，下肢、会阴、腰背部更易出现。严重水肿多同时伴有低蛋白血症，可表现为多发性浆膜腔积液。④此期常同时存在糖尿病增殖期视网膜病变。
糖尿病患者一旦出现临床蛋白尿，其肾病变是不可逆转的，肾功能将进行性下降，从大量显性蛋白尿发展到出现氮质血症的间隔时间一般为1～3年。患者终将发展为需要进行血液透析或肾移植的终末期肾病。
5．Ⅴ期（肾衰竭期） 是糖尿病肾病的终末阶段，为期2～3年，常于患病20～30年后发生。多数肾单位闭锁，GFR明显下降，当GFR降至正常值的25%以下时，含氮物质如尿素氮、肌酐等在体内潴留，出现氮质血症。随着肾病理和GFR进一步恶化，蛋白尿、水肿、高血压等临床症状逐渐加重，贫血、肾性营养不良、代谢性酸中毒、高血钾和尿毒症性脑功能障碍相继出现，患者最终常死于泌尿系统感染、心功能不全和心脑血管意外。
四、诊断与鉴别诊断
（一）糖尿病肾病的诊断
糖尿病肾病的诊断尚无统一标准。肾活检可发现特异性病理改变，因为有创伤性检查，多数患者不能接受。当出现持续性蛋白尿、高血压、水肿甚至肾功能不全表现时，虽然诊断较为明确，但肾病已达不可逆程度，失去了预防和有效治疗的时机，故早期诊断是十分必要的。
1．肾活检 临床研究表明，即使在常规尿检正常的糖尿病患者其肾可能已存在着组织学的改变，如光镜下可见具特征性结节性肾小球硬化病变；电镜下肾小球基膜增厚；免疫组织化学证实白蛋白、免疫球蛋白等在肾小球基膜的沉积；及早期足突增宽肥大改变。因此，肾活检病理学诊断具有确切的早期诊断意义。但由于肾活检是一种创伤性检查，技术要求高，且不易被患者所接受。
2．尿蛋白及尿白蛋白测定 尿蛋白增加是糖尿病肾病的临床特征之一，也是临床上糖尿病肾病的主要诊断依据。正常人尿蛋白总量应少于150mg／24h，大部分来源于肾小管和前列腺蛋白。因尿含有很大一部分非肾小球蛋白，所以尿蛋白总量不是一个肾小球损害的敏感、精确的指标。直接测定尿白蛋白量则更能反映肾小球的病变。微量白蛋白尿是糖尿病肾病的最早和最敏感的标志，能用于预测临床性肾病、肾衰竭和心血管疾病。正常人尿白蛋白排泄量为15～20μg／min或＜30mg／24h，根据蛋白排出量可将糖尿病肾病分为微量白蛋白尿期和临床糖尿病肾病期。微量白蛋白尿是指尿白蛋白排泄量在6个月内连续尿液检查有2次在30～300mg／24h或尿白蛋白排泄率在20～200μg／min，并排除其他可能引起尿白蛋白排泄增加的原因，如酮症酸中毒、泌尿系感染、运动、原发性高血压、心力衰竭等，即可诊断为早期糖尿病肾病。临床糖尿病肾病是指常规方法测定尿蛋白持续阳性，尿蛋白定量＞0．5g／24h尿中白蛋白排出量＞300mg／24h或白蛋白的排泄率＞200μg／min，排除其他可能的肾病后，可确定为临床显性糖尿病肾病。研究显示，微量白蛋白尿与血糖控制有关，严格控制血糖可显著减少微量白蛋白尿的发生率。微量白蛋白尿与血压增高呈明显正相关，但其因果关系尚不明确。糖尿病肾病晚期发展成明显持续性蛋白尿，24h总蛋白质排泄量超过0．5g，如达3．5g／d以上并伴低蛋白血症则称为肾病综合征，大量蛋白质通过系膜区可引起系膜细胞增生，合成大量的系膜基质蛋白，加重肾小球损害。
3．血压测定 糖尿病早期往往血压正常，血压升高是预测肾病的重要标志，晚期肾病可以并发高血压，且不易控制，高血压和肾病的因果关系很难确定。正常人夜间血压较白天为低，糖尿病患者夜间血压降低现象消失。因此，糖尿病患者应经常观察血压，注意测定运动后的血压以及超声心动图测定左心室大小。
4．血肌酐和肌酐清除率 临床上最常用于评估肾功能的方法是测定血清肌酐水平。但血清肌酐并不能正确地反映GFR。尤其是当糖尿病患者伴有明显营养不良、肌肉消瘦时，血肌酐值可明显降低，不能真实反映肾功能的丧失。在酮症酸中毒时，有些测定血肌酐的方法可以假性地增高血肌酐值。因此有时需测定菊糖清除率来判断糖尿病肾病患者的肾功能。不用降血压药的患者，GFR一般下降速度约为每年10ml／min，可因个体差异而不同。某些病理改变使血肌酐突然上升，如造影剂引起的急性肾衰竭，尿路感染并发肾乳头坏死，糖尿病神经源性膀胱引起的排尿受阻，血压控制不佳，充血性心力衰竭，某些药物的不良反应（如血管紧张素转化酶抑制药）以及由于利尿过度或大量呕吐或多发性自主神经疾病引起的腹泻所造成的低血容量等。以上这些因素都可影响肾功能，需与糖尿病肾病引起的肾功能减退鉴别。
5．糖尿病肾外并发症的检查 糖尿病肾病往往与糖尿病的其他微血管和大血管病变同时发生，特别是在肾病变中、晚期，许多患者具有心血管、眼底及神经系统的并发症。因此，糖尿病肾病患者求诊时，应做眼底检查，检测自主神经系统如直立性高血压和糖尿病膀胱功能，检测心电图、心脏超声波了解心脏情况。
（二）鉴别诊断
糖尿病肾病的鉴别诊断主要是鉴别糖尿病肾病与非糖尿病肾病。有研究表明，约1／3的糖尿病合并肾病的患者为非糖尿病肾病，如各种肾小球疾病、肾动脉硬化、尿路感染等。一般来说，糖尿病肾病表现为渐进的发展过程：微量白蛋白尿、显性蛋白尿、肾病综合征，最后发展成氮质血症和肾衰竭。如糖尿病肾病的发展不典型，并出现非特征性的临床表现，如肉眼血尿，无任何眼底病变的氮质血症，糖尿病病程小于5年的患者出现肾病综合征的表现等，在这些情况下，应该做肾活检鉴别糖尿病肾病和非糖尿病肾病。鉴别糖尿病肾病和非糖尿病肾病有重要意义，其治疗方案及预后的确定和评估各不相同。
1．糖尿病患者中非糖尿病引起的肾病变 各种肾小球疾病均可出现于糖尿病患者，如IgA肾病、微小病变性或新月体型肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内皮增生型肾小球肾炎及肾淀粉样变。糖尿病患者以出现膜型肾病为最常见，多发生于40—60岁，此与T2DM的发病年龄相仿。在老年糖尿病患者中，前列腺肥大和糖尿病膀胱病变引起的尿潴留最为常见。
2．糖尿病引起的其他肾病变
（1）尿路感染：是糖尿病患者常见的一种感染，约10%的糖尿病患者有肾间质炎症和瘢痕等组织学证据。糖尿病妇女细菌尿发生率为非糖尿病对照组的2倍，大部分可以无症状，但可加重肾功能恶化，故必须努力消除。感染时可出现尿微量白蛋白尿甚至常规尿蛋白阳性，感染控制后可消失，如持续不恢复正常，则提示糖尿病肾病。
（2）肾乳头坏死：据报道，肾乳头坏死病例中约50%以上为糖尿病患者。此病多见于病程较长者，女性更多见，尤其是反复尿路感染者多数影响到双侧肾。常见症状为尿路感染和（或）肾绞痛、血尿和脓尿。若无感染时出现脓尿应特别注意有隐性肾乳头坏死的可能。
五、预 防
DCCT已肯定地揭示了理想的血糖控制，能有效地预防糖尿病肾病的发生发展。糖尿病患者一旦出现临床蛋白尿，其肾病变是不可逆转的，肾功能将进行性下降，治疗十分困难。因此，重在预防，糖尿病肾病预防可分3级：①一级预防，是指不让患者发展为早期糖尿病肾病；②二级预防，是指阻止早期糖尿病肾病向临床糖尿病肾病发展；③三级预防，是指阻止确定为临床糖尿病肾病的患者向终末期肾衰竭（ESRD）发展。预防糖尿病肾病应尽量控制糖尿病肾病发生、发展的各种危险因素。
1．控制血糖 持续10余年的糖尿病控制前瞻性随机对照研究UKPDS结果表明，严格控制血糖可以显著地减少包括糖尿病肾病在内的糖尿病微血管并发症。T2DM患者经过12年的严格降血糖治疗，糖化血红蛋白下降0．9%，蛋白尿的发生下降34%。DCCT研究证明，严格血糖控制组（糖化血红蛋白7．0%）微量白蛋白尿的发生危险性降低34%～43%。我国的学者同样认为，从患糖尿病起即应积极治疗高血糖，而且一定要严格达标：空腹血糖＜6．1mmol／L，餐后血糖＜8．0mmol／L，糖化血红蛋白＜6．5%。
2．控制血压 高血压本身就是肾损害的危险因素，约80%的糖尿病患者合并有高血压。糖尿病患者出现高血压，对肾功能的损害会更加严重，高血压与肾功能的下降显著相关。血压控制标准：一般患者应≤17．3／10．7kPa，蛋白尿者（≥1g／24h）应≤16．7／10．0kPa。(https://www.daowen.com)
3．戒烟 多数研究已经表明吸烟不仅是心血管疾病的危险因素，而且可以加速肾病变的进展。在意大利进行的由1 574人接受调查的横断面研究中发现，在T2DM患者中吸烟是出现蛋白尿的一个独立危险因素。在一项由794人参加的前瞻性研究中，入选时无蛋白尿的T2DM患者，经4年观察发现大量吸烟者发生蛋白尿的危险性是从不吸烟者的2～2．5倍。
4．控制血脂 血脂代谢障碍对心血管的危害已形成共识。胆固醇和三酰甘油水平与糖尿病肾病的进展相关，已在氯沙坦治疗T2DM肾病的大规模多中心随机临床科素亚肾脏保护研究（the Reduction of Endpoints in NIDDM with the AngiotensinⅡAntagonist Losartan，RENAAL）试验中证实。凡是合并高血脂的糖尿病患者均应进行调脂治疗，以将血脂控制到：总胆固醇＜4．5mmol／L，低密度脂蛋白－胆固醇＜2．5mmol／L，高密度脂蛋白－胆固醇＞1．1mmol／L，三酰甘油＜1．5mmol／L。
5．易感因素评估 通过对糖尿病患者病史的询问和家系的调查明确有无遗传倾向，有条件可做易感基因的检测。对有易感因素的患者应加强肾病的检测和随访。对所有糖尿病患者均应做微量白蛋白尿测定并进行筛查，对于预后判断、决定是否强化治疗具有重要价值。
六、治 疗
糖尿病肾病尚无特效的治疗方法。提倡早期诊断、早期治疗，包括下列方法。
（一）控制血糖
血糖控制肯定是糖尿病肾病的决定因素，大量临床和实验研究资料表明，糖尿病肾病早期病理改变是可逆的。对一些患者进行强化胰岛素治疗，可以看出代谢的良好控制对早期糖尿病肾病的肾改变是有益的，可降低增加的GFR，使增大的肾缩小，减少微量白蛋白尿。
1993年，著名的DCCT研究证明，胰岛素强化治疗明显利于延缓糖尿病肾病的发病和延缓病程的进展。在1 441例T1DM患者，经过平均6．5年的观察，严格血糖控制组（糖化血红蛋白7．0%）微量白蛋白尿的发生危险性降低34%～43%，而大量蛋白尿的发生危险性降低了56%。
UKPDS是迄今为止最大的关于T2DM的随机临床研究。此研究表明严格的血糖控制可减缓糖尿病肾病的发生和进展，磺脲类和胰岛素产生相同的良好效果。T2DM患者经过12年的严格降血糖治疗，糖化血红蛋白下降0．9%，蛋白尿的发生下降34%。当HbA1c＞8．1%时，正常蛋白尿的糖尿病患者发生微量蛋白尿的危险性急剧增加。因此，要减少糖尿病肾病的发生就要降低HbA1c。根据DCCT及UKPDS，建议将HbA1c控制在7．0%以下。
糖尿病患者未发生糖尿病肾病时，降糖药物的选择范围较广，但并发糖尿病肾病后，对于降糖药物的选择，应以不加重肾负担的药物为主。
1．口服降糖药物 ①在磺脲类药物中，格列喹酮95%由胆汁从肠道排出，只有5%经肾排出，因而不增加肾负担，适用于糖尿病肾病和轻度肾功能不全的T2DM患者。②非磺脲类促泌药——瑞格列奈（诺和龙）主要在肝中代谢，其代谢产物中90%经粪排泄。2%以原形药物由粪便排出，仅有8%的代谢产物出现在尿液中，故可用于有轻、中度肾功能不全的T2DM患者。③α－葡萄糖苷酶抑制药——阿卡波糖（拜糖平），胃肠道吸收不到1%，主要在胃肠道以原形随大便排出。可用于糖尿病肾病和轻度肾功能不全的糖尿病患者。④胰岛素增敏药——噻唑烷二酮类，现在主要包括罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮，主要经肝代谢，可用于糖尿病肾病和轻度肾功能不全的T2DM患者。
2．胰岛素的应用 对已出现早期糖尿病肾病的T1DM和T2DM患者，以采用胰岛素控制血糖为最好。当出现肾功能不全时，胰岛素的降解、排泄均减少，因此，对胰岛素的需用量应减少，最好选用半衰期短的制剂。
（二）降压治疗
糖尿病的高血压不仅是糖尿病人群发生冠心病、脑卒中的危险因素，而且是使肾病进一步进展、恶化的主要因素之一。近年来，许多动物实验及临床研究显示降压治疗对糖尿病患者的肾可提供良好的保护作用。理想的血压控制能有效地降低尿白蛋白的排泄，减慢GFR下降速度，延缓肾衰竭的发生。有报道血压从21．3／12．7kPa降到17．3／11．3kPa时，尿蛋白明显减少，GFR下降速度从每月1ml／min降到每月0．35ml／min，生存期明显延长，从降血压治疗前10年病死率为50%～70%降至治疗后的18%。
1．治疗目标 目标血压应降到＜17．3／10．7kPa，对已有肾病表现的患者应该控制血压在16．7／10．0kPa以下。
2．治疗方法 包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括减肥、限制钠盐、戒烟、有规律地锻炼、不或少量饮酒等。一旦出现早期肾病变，即使血压不高也应进行抗高血压药物治疗。大量研究证明，无论采用何种抗高血压疗法，都可以减缓T1DM和T2DM肾病变的进展。理想的抗高血压药物应是有减慢和阻止肾病进展的作用，而且不增加胰岛素抵抗，对糖、脂肪代谢无不良影响。
3．血管紧张素系统阻断药 包括血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素受体阻断药（ARB）。ACEI和ARB作为首选的抗血压药得到公认，特别对糖尿病肾病患者。ACEI的药理作用有以下几个方面：①竞争性抑制ACE，阻滞血管紧张素Ⅱ形成，降低外围血管阻力，从而降压；②抑制激肽酶，升高血浆缓激肽水平，扩张血管；③抑制肾小管对钠的重吸收，具有利尿作用；④抑制去甲肾上腺素释放，降低交感神经兴奋性，从而减弱神经介导的缩血管作用；⑤促使扩张性前列腺素和NO的产生；⑥改善机体对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，缓解高胰岛素血症，从而有一定的降压作用。ACEI虽有同时扩张肾小球入球小动脉和出球小动脉的作用，但其对出球小动脉的扩张作用特别强，因此，最终结果是使肾小球毛细血管压力降低，减轻了肾单位的工作负荷。ARB具有同ACEI相似的药理作用。ACEI和ARB除了降血压作用外，还能逆转血管壁、心脏的不良重构，恢复其结构和功能，降低心脑血管疾病的病死率。
ACEI和ARB对糖尿病肾病的保护作用除有效地降低血压外，尚有抑制肾基质纤维化、相对优势地扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内高压，减轻肾小球高灌注压、高滤过状态，增加肾小球基底膜的选择通透性，减少肾小球蛋白的滤出，降低尿蛋白，有效地延缓糖尿病肾病进程。ACEI和ARB对糖尿病、高血压及糖尿病肾病患者应作为首选药。即使无高血压的糖尿病患者也应服用小剂量ACEI，有预防并发症发生的作用。有肾功能损害的患者，应选用双通道排泄的ACEI。但ACEI有引起咳嗽的不良反应，在肾功能不全的患者，由于血管紧张素系统阻断药减少肾小球的滤过，可能导致肌酐和血钾升高。对于糖尿病肾病伴肾功能不全患者应用该类药物时应该密切观察肌酐和血钾变化，防止高血钾、肾功能恶化的发生。
目前，国内常用的ACEI主要有卡托普利，依那普利、培哚普利、贝那普利、福辛普利、赖诺普利。卡托普利口服后15～30min起效，最大降血压作用在1～1．5h，持续8～12h；依那普利起效较晚，服后6～8h起效，持续时间12～24h；培哚普利降血压作用开始较快，最大降血压作用在服后4～8h，持续时间为24h。贝那普利及福辛普利经肾和胆汁清除，为双通道排泄，对轻、中度肾功能不全者可首选。ACEI的不良反应较少见，偶尔出现：皮肤红斑和味觉异常、持续性干咳、粒细胞减少、高血钾，特别对有肾功能不全者应于开始治疗1周后监测血钾、血肌酐和血常规。
常用的血管紧张素受体拮抗药主要包括氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦，其作用与ACEI大致相同。因ARB并不影响缓激肽代谢，不良反应少，不引起刺激性干咳，持续治疗的依从性高。
4．钙通道阻滞药（CCB） 此类药物降血压安全有效，其降血压疗效和降血压幅度较其他类降血压药强，且不影响糖、脂代谢，长期控制血压的能力和服药依从性较好。优点是在老年患者有良好的降血压疗效；可应用于外周血管病患者；长期应用还有抗动脉粥样硬化。目前对CCB是否存在独立于降血压作用外的肾保护作用仍有争议。目前常用的CCB包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类钙离子拮抗药。二氢吡啶类包括硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平；异搏定、地尔硫
属于非二氢吡啶类钙离子拮抗药。双氢吡啶类钙拮抗药的不良反应是引起反射性交感活性增强，尤其是短效制剂，临床表现为心动过速、头痛、下肢水肿等，非二氢吡啶类有负性传导、负性肌力作用，不宜在心力衰竭、心脏传导阻滞患者中应用，尤其是当与β受体阻滞药合用时，可能引起传导阻滞，故应该选用二氢吡啶类钙离子拮抗药。
5．β受体阻滞药 常与ACEI或CCB联合使用，具有良好的降血压作用。高血压患者常伴心率增快，β受体阻滞药能有效地减慢心率。由于非选择性β阻滞药在阻断β1受体的同时也会阻断β2受体，抑制胰岛素分泌，使血糖升高；低血糖时因阻断β受体兴奋，掩盖低血糖症状；阻断β2受体兴奋促进肌糖原分解的作用，延缓低血糖恢复。故非选择性β受体阻滞药不适用于糖尿病患者。此外，非选择性β受体阻滞药还有减少周围血管血流，加重外周血管病症状，如间歇性跛行；加重气道阻力，诱发支气管哮喘等不良反应。选择性β受体阻滞药不良反应明显减少，在临床上广泛应用于糖尿病并发症的治疗。常用的β1受体阻滞药包括美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛等。
6．α1受体阻滞药 有一定的降低血压作用，对糖、脂代谢无影响。这类药物对前列腺肥大的老年患者有增加尿流量的额外作用。α受体拮抗药有首剂反应，直立性低血压多见，长期应用可能出现耐药现象。单独使用效果欠佳，常与其他降血压药联合使用。常用的有哌唑嗪、特拉唑嗪等。
7．利尿药 其对糖、脂代谢有不良作用，尤易引起电解质紊乱。通常必要时仅应用小剂量噻嗪类利尿药，对糖、脂肪、电解质代谢无明显不良影响。
对糖尿病和糖尿病肾病的高血压患者降血压药物选用原则：①各种降血压药物均可选用，综合考虑其利弊，选择对血糖、血脂及慢性并发症影响较少的药物。首选为ACEI和ABR，次之CCB。需要时加用少量利尿药、β受体阻滞药或α受体阻滞药。②提倡1天1次的长效制剂，其优点是患者易于接受，降压作用更持久平稳。③药物剂量应从小剂量开始以减少不良反应，如患者对单一药物有较好反应，使血压达到目标，应当在患者能耐受情况下增加该药剂量，如仍未达到目标血压则提倡合理的联合用药，加用药物亦应从小剂量开始。若一个药物反应或耐受性差，可换用另一类药物。
（三）降脂治疗
越来越多的研究提示，糖尿病两大主要并发症动脉粥样硬化和糖尿病肾病存在共同的病理基础，氧化的LDL－C在其发病机制中发挥重要作用。在糖尿病肾病发展过程中，LDL－C、LP（a）和TG被认为起致病作用。因为心血管疾病是最常见的引起死亡的原因，在糖尿病患者更明显，因此，降脂治疗对降低心血管疾病的并发症是有好处的，在任何有血脂异常T1DM和T2DM患者中，使用降脂治疗预防动脉粥样硬化、降低心血管并发症方面最终都证明是值得的。但是降脂治疗是否能延缓糖尿病肾病的进展，并不像高血压、蛋白尿那样肯定，有待进一步研究。常用的降脂药为他汀类药，包括辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。
（四）低蛋白饮食
20世纪80年代以来，动物实验和临床研究表明，大量蛋白饮食可以明显增加肾小球滤过率、加速肾病的进展。高蛋白饮食可引起肾小球滤过膜屏障的损害，引起肾小球高滤过，促进肾小球硬化作用。从肾小球滤过的蛋白质仅小部分从尿液中排出成为尿蛋白，而大部分系由肾小管吸收、分解，在此过程中需消耗大量能量，并产生大量氧化代谢产物而进一步加重肾损害。现已证实，限制蛋白饮食能在不依赖血糖控制的情况下明显减少夜间微量蛋白尿，可以减低肾小球内压、降低肾小球滤过率，延缓临床肾病的发生发展。有研究表明，低蛋白饮食［0．89g／（kg·d）］可以显著改善糖尿病肾病患者的预后，经过4年的观察，低蛋白饮食的糖尿病肾病患者进入终末期肾衰竭和死亡的比例显著低于普通蛋白饮食组［1．02g／（kg·d）］。低蛋白饮食的糖尿病肾病到达终点（进入终末期肾病或死亡）的患者比例数为10%，而普通蛋白饮食组达27%。
低蛋白饮食已被用于糖尿病肾病的治疗。临床应用应在总热量给足的前提下限制蛋白质的摄入。一般总热量应按每日30～35kcal／kg计算。从临床糖尿病肾病期开始实施低蛋白饮食治疗。肾功能正常的患者，饮食蛋白质摄入量为每天0．8g／kg；出现肾功能不全者应降至每天0．6g／kg。以高生物价值的优质蛋白为主。同时，由于中、晚期慢性肾衰竭患者均有明显的必需氨基酸缺乏，而普通饮食蛋白质中必需氨基酸含量均低于50%，难以满足营养需要，所以外源性补充可使体内氨基酸比例失调得到纠正，有利于改善蛋白质合成，也可使含氮代谢产物的生成减少。
α2酮酸是氨基酸前体，通过转氨基或氨基化的作用，在体内可转变为相应的氨基酸，且有以下优点：①尿素氮生成率及血尿素氮下降更为显著，蛋白质合成与分解的比率增高；②可降低血磷、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶水平；③在动物实验中，α2酮酸无导致肾小球滤过率升高或白蛋白排泄增加的现象；④延缓慢性肾衰竭进展。低蛋白加α2酮酸饮食，可使糖尿病肾病患者进入透析的时间推迟1年左右，且能保持较为良好的身体状况。同时，低蛋白加α2酮酸饮食还能提高胰岛素敏感性、纠正高三酰甘油血症，升高HDL以及纠正代谢性酸中毒。
（五）醛糖还原酶抑制药
醛糖还原酶活性增加可使细胞内山梨醇积聚，在糖尿病肾病并发症的发生中起重要作用。严格控制高血糖时多元醇药通路的活性受抑制，组织山梨醇的蓄积和己糖水平减少，从而抑制氧化还原失衡，对控制糖尿病肾病有重要意义。醛糖还原酶抑制药可以通过抑制多元醇通路而有效地治疗糖尿病肾病并发症，但目前临床研究报道不多。研究表明这类化合物能降低糖尿病大鼠的肾表层皮质血流量，从而改善肾性高血压并阻止其向糖尿病肾病发展。另有报道表明醛糖还原酶抑制药能明显降低T1DM早期糖尿病肾病的蛋白尿和肾小球滤过率。醛糖还原酶抑制药在早期糖尿病肾病的治疗中的价值还需进一步研究。
七、糖尿病肾病终末期治疗
糖尿病肾病发展到终末期的过程是缓慢的但是不可逆的，肾替代治疗人群原发于糖尿病者逐年增多。糖尿病肾病终末期治疗方法包括药物治疗、透析疗法和胰、肾移植。
（一）药物治疗
药物治疗包括醛氧化淀粉、聚磺苯乙烯及尿毒清等可吸附肠道与血液中过多积聚的代谢毒物，因而常用于糖尿病肾病肾功能不全的治疗。大黄用于慢性肾衰竭的治疗，除通便清浊之外，对延缓肾衰竭进展有一定的作用。
（二）透析疗法
透析治疗可以延长糖尿病肾病患者的生命。目前常用的方法包括腹膜透析和血液透析。糖尿病肾病比非糖尿病肾病终末期提早透析已形成共识，若血清肌酐442～528μmol／L或肌酐清除率＜15ml／min应该开始透析。因为糖尿病肾病进展快、并发症多，糖尿病机体代谢异常，影响氮质代谢和肌酐的生成，所以肌酐数值不能表示疾病严重程度，对年老和营养不良的患者应以肌酐清除率为标准。有时虽然生化指标未达到透析指标，但有明显的并发症也应开始透析，如明显的尿毒症症状、高钾血症或发生与水潴留相关而药物难以控制的心力衰竭和高血压。终末期糖尿病肾病透析应注意透析充分、控制血压、胰岛素用量个体化、补充足够的热量、纠正血脂异常、预防各种感染等。
1．腹膜透析 腹膜透析具有血流动力学稳定、血浆溶质浓度相对稳定、无需血管通路、容易控制高血压、心血管并发症少、容易纠正贫血、清除中分子物质多、不需要复杂的透析设备、不用肝素而减少肝素相关并发症、可以腹腔注入胰岛素、保存残余肾功能等优点。糖尿病肾病腹膜透析对于延缓糖尿病的血管病变、神经病变的发生和发展有重要的意义。但是腹膜透析同样存在许多的缺点，如糖负荷过多、易出现高脂血症、可发生腹膜炎等感染并发症；蛋白质和氨基酸丢失多，容易导致营养不良；导管并发症多，容易发生腹膜硬化失去功能；容易产生水负荷过多，导致心血管并发症。老年糖尿病患者腹膜透析后远期生存率低于血液透析患者，突出表现在心血管系统疾病（如心肌梗死）的病死率明显高于血液透析患者。腹膜透析液为非生理性液体，容易损伤细胞功能。
2．血液透析 其优点是代谢废物清除率高，疗效快，远期生存率较高。主要死因为心脏病、猝死、感染、终止治疗。诱发因素有高血压、高血糖、高血脂、动脉转移性钙化和透析相关因素。合理的预防透析并发症可以提高患者的生活质量，延长生存期。
（1）症状性低血压：发生率约占20%，其原因与冠心病、心肌病、血管功能差、低蛋白血症、自主神经功能紊乱、严重贫血、心包积液等有关。处理包括①低血浆蛋白者，静脉滴注白蛋白或血浆；②纠正贫血；药物降血压治疗者，透析前停药等。
（2）高血压：发生率约占50%，由于超滤使血容量下降，肾素血管紧张素活性增强。处理包括①缓慢超滤降低血容量；②降血压药物用ACEI、钙拮抗药，慎用β受体阻滞药。
（3）高血钾：胰岛素减少，醛固酮减少以及高血糖使细胞内钾外移导致高血钾。处理为控制含钾高饮食，控制血糖，忌用ACEI。
（4）血糖波动：影响透析患者胰岛素用量的因素很多，胰岛素剂量要进行调整。透析的患者要减少胰岛素用量，透析前减量，透析后停用当次胰岛素；应用含糖（0．2%）透析液，以免发生透析后低血糖。
（5）骨病：终末期糖尿病肾病透析患者骨病特点为低转化型，骨形成减少，铝沉积在骨化带。骨痛和骨折与骨质疏松、铝相关骨病有关，最早可发生在透析后2年。可用钙剂和去铁胺驱铝。
（6）营养不良：终末期糖尿病肾病透析患者营养不良常见，与感染、糖原异生、肌肉分解增加、胃肠病变、透析不充分有关。通过胃肠内或胃肠外加强营养支持，必要时营养透析，用含糖透析液。
（三）终末期糖尿病肾病肾移植或胰、肾联合移植
同种异体肾移植是治疗糖尿病肾病晚期肾衰竭的有效方法。成功的肾移植，还可使视网膜病变和神经病变明显好转，但心血管疾病仍是肾移植失败和死亡的主要原因。由于供体肾及组织配型技术的限制，我国各地开展肾移植工作的进程差距很大。供体来源、技术水平、抗排斥反应疗法的实施程度均可影响肾移植的成功率和患者的成活率。单一肾移植的缺点是不能防止糖尿病肾病的复发。
胰、肾联合移植比单纯肾移植有更好的效果。患者不必应用胰岛素，可延缓或预防糖尿病肾病的复发。近几年报道，胰、肾联合移植1年移植物存活率可达90%，移植后8年有功能胰腺受者的糖代谢正常或接近正常。组织活检显示92%胰、肾联合移植受者肾功能正常，而单纯肾移植的受者仅为35%，表明功能良好的胰腺防止了糖尿病对移植肾的影响。
（刘茂东 胡建军 宋庆芳）