糖尿病性脑血管病
糖尿病是脑血管病的独立危险因素。糖尿病性脑血管病是指由糖尿病所并发的脑血管病变，包括颅内大血管、微血管病变。临床上可表现为缺血性脑血管病、脑出血、脑萎缩。国内、外资料显示糖尿病合并脑血管病是非糖尿病者的2～4倍，其中近90%为缺血性脑卒中（IS）。糖尿病患者缺血性脑卒中发病率为4．7%～6．2%，随年龄增长而明显增高，女性多于男性。尸检糖尿病者脑血管病发生率更高，可达为25%。缺血性脑卒中占T2DM死因的11．3%～16．4%。脑血管病病死率糖尿病者比非糖尿病者增加4～5倍。随着我国生活条件的迅速改善，以及社会人群的老龄化，糖尿病的发生率及由此导致的脑血管病的发生率、病死率也将迅速增加，成为威胁人类健康、影响生活质量的主要疾病，因而应引起人们的高度重视。
一、发病机制
糖尿病性脑血管病的病理基础包括脑微小动脉粥样硬化和糖尿病特有的微血管病变，即基底膜增厚、内皮增生、胶原沉积、脂肪样和透明样变。糖尿病性脑血管病的发病机制目前认为与糖尿病代谢紊乱所致大血管、微血管病变基础上加之内皮功能障碍、血液流变学改变、抗凝纤溶系统异常、自主神经调节障碍有关。
1．胰岛素抵抗或胰岛素缺乏 胰岛素抵抗或胰岛素缺乏是多种代谢异常的始动因素。胰岛素抵抗造成的血糖增高、脂代谢紊乱、血压增高、血管内皮功能异常、纤溶活性异常等均与动脉粥样硬化有关。而且胰岛素抵抗造成的高胰岛素血症本身就有致动脉粥样硬化作用。
2．脂肪和脂蛋白代谢异常 由于胰岛素抵抗或胰岛素缺乏，胰岛素抑制脂肪分解作用的减弱而使循环中游离脂肪酸水平升高，低密度脂蛋白胆固醇增高和高密度脂蛋白胆固醇降低。糖尿病时脂蛋白氧化增强，内皮细胞损伤加重，血管内膜通透性增强，胆固醇和三酰甘油沉积于血管壁，低密度脂蛋白则促进平滑肌细胞增生，加速动脉硬化的形成。
3．血管内皮功能紊乱 糖尿病时的高血糖、糖基化终产物、游离脂肪酸，被糖化、氧化修饰的低密度脂蛋白等造成内皮细胞损伤和功能紊乱。内皮细胞合成具有扩血管作用的一氧化氮和抗血小板作用的前列环素减少，而具有血管收缩作用的内皮素的合成增多，又进一步加重了内皮细胞本身的损伤。多数学者认为动脉粥样硬化的启动部位发生在内皮细胞的功能异常或内皮层损伤和缺损。
4．血小板功能异常 糖尿病使血小板Ca2＋平衡失调，造成血小板形状、分泌功能。血小板分泌血栓素增多、一氧化氮减少，加之糖尿病时血中抑制血小板凝聚的因子减少，促进血小板集聚的因子增多，血小板的黏附性、凝聚性增强。
5．高凝状态 糖尿病时脂质过氧化物增多，抗氧化活性降低，血小板聚集性增高，内源性抗凝因子一氧化氮、前列环素合成减少，凝血因子如纤维蛋白原、VW因子、组织因子、血栓素水平增高，血液处于高凝状态，易于血栓的发生。
6．自主神经病变 有研究表明，T2DM确诊5年后交感神经和副交感神经功能障碍是脑卒中的独立预测因素，常见于糖尿病的腔隙性脑梗死。糖尿病自主神经病变患者脑动脉狭窄范围较广泛，脑血管顺应性和弹性普遍下降；另外自主神经参与血压的调节，维持血压正常的昼夜节律变化，夜间灌注压升高主要累及心脏、肾及脑血管等器官组织。这些可能是加速糖尿病脑血管病变的机制之一。
二、临床表现
（一）糖尿病脑血管病特点
糖尿病性脑血管病与非糖尿病性脑血管病在临床表现上无特异性差别，但由于其发病机制的特异性，糖尿病性脑血管病在发病率、发病年龄、不同类型脑血管病发生率的分布及治疗、预后有别于一般性脑血管病，有其本身的一些特点。
1．糖尿病特别是T2DM患者，在整个病程中，有20%～40%最终要发生脑血管病，并成为糖尿病主要死亡原因之一，约15%的T2DM患者死于脑血管病。糖尿病合并脑血管病是非糖尿病的2～4倍。糖尿病脑卒中的病死率比非糖尿病者高4～5倍。
2．在发病年龄上，糖尿病所致脑血管病发病年龄较轻，与非糖尿病患者群相比，其脑血管发病年龄可提前10～20年。在临床上，对于发病年龄较轻的脑血管患者，应警惕糖尿病存在的可能性。应特别指出的是，在糖耐量减退人群中心脑血管病的发病率显著高于一般人群。
3．糖尿病合并脑梗死者比合并脑出血多。在脑梗死中，糖尿病为非糖尿病患者的2倍以上，而在脑出血中，则糖尿病的患病率与非糖尿病的患病率无明显差别，甚至还要低。
4．糖尿病性脑血管病的另一个特点是中、小梗死和多发性病灶较为多见，而且随着MRI的广泛应用，发现多发性脑梗死、腔隙性脑梗死的发病率增多。这种特点与糖尿病所致脑部大血管损害以及特征性的微血管病变有关。临床症状往往较轻，但容易多次反复发生，进行性加重，恢复困难。可由于反复轻度脑卒中发作而出现痴呆、假性延髓性麻痹、共济失调等。很多患者由于梗死灶较小或位于大脑相对无功能区，表现为无症状梗死，只是在行CT、MRI检查时发现梗死灶。病变范围广泛，以椎基底动脉系统支配区梗死者居多，尤以基底节区血管损害最多见。其次，有枕叶、丘脑、脑桥的深穿支分布区，大脑皮质和皮质下梗死为多见。
（二）不同动脉闭塞引起的临床表现有所不同
1．颈内动脉 颈内动脉闭塞引起的临床表现复杂多样，与眼动脉和颈外动脉吻合支是否开放有关。典型表现为患侧视力障碍，甚至失明、同向性偏盲、对侧偏瘫及偏身感觉障碍。在优势半球发生者还出现失语、失读、失算、失写等语言障碍。
2．大脑前动脉 如大脑前动脉闭塞发生在前交通动脉之前，可通过前交通动脉代偿供血而没有任何症状和体征。若发生在前交通动脉之后的主干，则出现对侧偏瘫，以下肢为主，对侧感觉障碍。因累及旁中央小叶而出现尿失禁，额叶及胼胝体受损则出现精神症状，优势半球可有运动性失语。
3．大脑中动脉 大脑中动脉及其分支是血栓形成的好发部位。大脑中动脉深穿支供应内囊和基底节，其阻塞可引起对侧偏瘫、偏身感觉障碍及同向偏盲，优势半球有运动性失语，非优势半球有失用、失认及体像障碍。表浅支受累时对侧面部和上肢轻瘫。大脑中动脉主干闭塞，由于其动脉所供应的范围较大，故梗死面积较大，可因脑水肿甚至脑疝致死。大脑中动脉主干闭塞可引起对侧严重偏瘫、偏身感觉障碍和偏盲，优势半球有失语、失写、失读、失算等语言障碍。非优势半球病变则出现失用、失认及体像障碍。
4．大脑后动脉 是基底动脉的终末支，分深穿支和皮质支，分别供应丘脑、部分视辐射、中脑、基底节、内囊、颞叶和枕叶。因大脑后动脉与大脑前中动脉之间有丰富的侧支循环，故较少发生梗死。动脉闭塞出现相应区域脑功能的异常。供应枕叶的皮质支闭塞，可出现病变对侧同向偏盲、象限盲、幻觉等；双枕叶梗死出现皮质盲，即视力丧失，光反应存在。供应颞叶的皮质支受累，患者可出现各种记忆障碍。深穿支病变可出现对侧偏身感觉障碍、手足颤动、舞蹈样动作、震颤等。
5．椎－基底动脉 椎－基底动脉阻塞是脑梗死中病情最重和表现最复杂的一种，病死率高。基底动脉在脑桥下缘由两侧椎动脉汇合而成，其主要分支为脑桥支、内听支、小脑前下动脉、小脑上动脉及大脑后动脉。基底动脉完全闭塞表现为闭锁综合征，即四肢瘫痪、失语、吞咽困难、神志清楚，仅能用眼球活动示意。①脑桥旁中央动脉阻塞可导致向病灶侧凝视麻痹及对侧偏身感觉障碍。②小脑前下动脉阻塞出现病侧小脑性共济失调、病侧神经性聋、病侧周围性面神经麻痹、病侧Honner综合征等。小脑前下动脉因侧支循环丰富不易发生阻塞。③小脑上动脉阻塞可出现眩晕、恶心、呕吐、病侧小脑性共济失调、病侧Honner综合征及病侧偏身感觉障碍。④小脑后下动脉由椎动脉直接分出，供应延髓背外侧及小脑后下面皮质、小脑扁桃体等。小脑后下动脉阻塞表现为眩晕、延髓性麻痹（讲话不清、吞咽困难，病侧软腭麻痹）、眼球震颤、病侧Horner征和小脑性共济失调，面部及对侧肢体感觉障碍。
三、实验室检查及其他检查
（一）影像学检查
1．脑CT扫描 可确定病灶部位、大小、性质（出血或缺血）。脑梗死多在24h后显示，低密度影，边界不清楚。5周以后，较大的梗死灶呈永久性低密度影，边界清楚，无占位效应及造影剂增强现象。CT对脑梗死的检出率达70%。30%的阴性率是由于病灶太小、病灶位于小脑或脑干，以及发病24h内病灶未显现。
2．脑MRI 急性脑梗死MRI可更早、更好显示病灶，对脑梗死的检出率可达95%，在中脑、脑桥、延髓梗死的检出率高于CT，且可选择解剖平面成像。
3．磁共振血管显像（MRA）及脑血管造影（DSA） 可发现闭塞血管及侧支循环情况。螺旋CT血管造影对血管病变，尤对Willis环显影敏感，扫描快且便宜，颅内有磁性物质者也可用。
4．经颅彩色多普勒超声（TCD） 可检测颅外血管血流动力学情况。经颅多普勒可诊断颅内血管痉挛、狭窄。经颅多普勒超声可发现颈动脉及颈内动脉的狭窄情况、动脉粥样硬化斑块的大小和厚度及血栓形成。
5．正电子发射断层扫描（PET） 回旋加速器产生的18F－脱氧葡萄糖等能参与脑代谢并发出γ射线，经探头摄取，计算出脑代谢、血流和氧耗量并成像，用于超早期诊断，但价格昂贵。
（二）生化检查
判断病情和预后及指导治疗。
1．血糖 应在未治疗前或停止输液后空腹采样检查。脑血管病时血糖升高，分为两种情况：一种是原有糖尿病，在发生急性脑血管病时，由于机体的应激状态，血糖明显升高，病情稳定后，血糖虽有一定程度的下降，但仍高于正常；另一种情况是无糖尿病，仅是应激引起的血糖增高，随着病情的稳定，患者的血糖水平也逐渐下降，恢复正常。检测糖化血红蛋白及病情平稳后做糖耐量试验有助于鉴别诊断。脑血管病时血糖水平与预后密切相关。(https://www.daowen.com)
2．血脂 糖尿病性脑血管病常伴有脂代谢紊乱，表现为总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低。
3．血液流变学 血液流变学检查常提示血黏度增高。
4．血、尿常规 可见白细胞增高，与机体应激状态或感染有关。病情严重可诱发糖尿病酮症，尿常规出现酮体阳性。
5．血生化检查 了解血钾、钠、钙、磷、二氧化碳结合力、血渗透压、肝功能、肾功能等情况。
四、诊断和鉴别诊断
1．诊断 糖尿病性脑血管病的临床诊断应该有糖尿病的依据或至少有糖耐量低减，再根据临床表现及有关影像学证据如颅脑CT、MRI等，一般不难确诊。
2．鉴别诊断 鉴别诊断中应注意以下几点。
（1）除外非糖尿病性脑卒中引起的应激性血糖增高：检测糖化血红蛋白及病情平稳后做糖耐量试验有助于鉴别诊断。
（2）低血糖：在低血糖应激状态下，肾上腺素能神经系统功能反应性增加，交感神经活性增强，导致脑血管痉挛，脑供血减少，出现偏瘫及意识障碍。特别在老年糖尿病患者中，随肝、肾功能的减退，使药物半衰期延长，药物易在体内蓄积，更容易发生低血糖，诊断中要注意识别。在治疗过程中要定期监测血糖。
（3）与糖尿病急性代谢并发症鉴别：糖尿病患者逐渐出现意识障碍，还应注意除外糖尿病非酮症性高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中毒昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒昏迷。
（4）与非糖尿病引起的各种脑代谢异常鉴别，如电解质紊乱、感染中毒等所致的脑功能障碍。
五、治 疗
在治疗方面，糖尿病性脑血管病与非糖尿病性脑血管病原则上是相同的。降颅内压可选用20%甘露醇或25%山梨醇或10%甘油盐水，可合用呋塞米（速尿），尽量不用糖皮质激素；活血化瘀可选用丹参、川芎嗪、灯盏花、刺五加等；促进脑细胞代谢可选用脑活素、胞磷胆碱、尼麦角林、去蛋白提取物等；有明确溶栓适应证而无禁忌者可给予溶栓治疗。但由于糖尿病性脑血管病的某些特殊性，在一些方面与一般脑血管病的处理有所区别，特别是脑卒中急性期的处理过程中，存在诸多引起血糖升高的因素，如何控制血糖、选择降糖药物应引起重视。
1．血糖的控制与监测 血糖的过高与过低对糖尿病并发脑血管病时都是不利的，都可影响脑卒中的恢复，甚至加重病情，增加病死率。适宜的血糖控制是脑卒中的治疗基础。严密监测血糖，预防糖尿病并发急性代谢紊乱的发生。
糖尿病并发急性脑梗死时，梗死灶的大小及病死率的高低，均与血糖水平相关。高血糖损害脑部能量代谢，自由基增加加重脑组织损伤，促进脑水肿、加大梗死面积并降低脑血流量。糖尿病并发急性脑卒中时，多种因素可促使血糖进一步升高，如脑卒中急性期的应激状态，为纠正脑水肿而使用的利尿药、脱水药，因不能进食而静脉补充葡萄糖溶液，并发各种感染等。另一方面，降糖药物的应用不当，不能进食或进食较少，又易引发低血糖。低血糖可引起神经细胞的供能障碍，在短期内即可导致意识障碍，若不能及时发现、纠正，可导致脑水肿，甚至死亡。长期的、多次的低血糖可引起神经细胞的缺氧、水肿、坏死，形成产生软化灶，易与脑卒中相混淆。多数学者认为，脑卒中的急性期将血糖控制在7．0～11．1mmol／L（126～200mg／dl）是适宜的。在治疗过程中应严密检测血糖，防止血糖过高或过低。逐渐缓慢降低血糖，防止血糖下降过快，诱发颅内压升高或低血糖。
2．降糖药物的选用 糖尿病合并急性脑卒中时，原则上应选用强化胰岛素治疗。强化胰岛素治疗方案包括1日4次法和胰岛素泵。1日4次法，即每餐前用短效胰岛素和睡前注射中效胰岛素。睡前注射中效胰岛素可保持夜间胰岛素水平，每次餐前的短效胰岛素可以很好地控制餐后血糖，进而使全天血糖有较好的控制。根据餐前、餐后及睡前血糖，必要时测定凌晨3：00的血糖来调节各段胰岛素用量。胰岛素泵又称持续皮下胰岛素输注，模拟正常胰腺胰岛素分泌模式，24h不停地向患者体内输入微量胰岛素，即“基础量胰岛素”；进食前再按需要输入负荷量胰岛素，也称“餐前大剂量胰岛素”。患者应用胰岛素泵所需的胰岛素全天总量一般较使用前少10%～25%，将50%作为泵治疗的“基础量胰岛素”，另外50%用作“餐前大剂量胰岛素”。糖尿病合并急性脑卒中的患者，在采用皮下胰岛素注射时，要注意末梢循环情况。因严重的脱水状态，可使周围血液循环障碍，加重影响胰岛素正常吸收，使胰岛素的注射剂量增大。一旦周围血供改善，胰岛素吸收加速，易引起低血糖的发生，应及时减量。常规情况下，如果没有合并糖尿病三大急性代谢紊乱——糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性非酮性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒，没有必要静脉使用胰岛素，只是在输入葡萄糖液时，加入对抗剂量的胰岛素。所输葡萄糖液，应尽量以等渗液为好，如5%葡萄糖液。在使用胰岛素的同时，要加强对电解质的监测，特别是钾离子，在糖尿病所并发的脑卒中急性期，存在低钾倾向，应注意对钾离子的补充与监测。
六、并发症及其治疗
糖尿病合并急性脑血管病时，由于本身存在的代谢紊乱、大血管病变、微血管病变及免疫功能低下等，较常出现以下并发症。
1．糖尿病高渗性非酮症性昏迷 重症糖尿病性脑血管病常伴昏迷，易合并肺部感染、液体量不足及应用脱水利尿药、激素等，尤其在不知有糖尿病的情况下应用葡萄糖液输注并且未加用胰岛素时，可诱发高渗性昏迷。糖尿病高渗性非酮症性昏迷病死率较高，可达40%以上，故强调早期诊断和治疗。患者突出的临床表现为显著的循环功能障碍及精神、神经症状，血糖明显增高，常超过33．3mmol／L（600mg／dl），血浆渗透压显著增高达330～460mmol／L，血钠升高可达155mmol／L，尿糖检查呈强阳性而无酮体或较轻。对于此类患者，因存在严重脱水，必须静脉大量、快速输入生理盐水和低渗液体。静脉注射胰岛素首次负荷量后，继续以0．1U／（kg·h）的速率静脉滴注胰岛素。当血糖下降至16．7mmol／L（300mg／dl）时，可开始输入5%葡萄糖溶液并加入胰岛素（每3～4g葡萄糖加1U胰岛素），根据尿量补充钾盐。同时根据病情给予胃肠道内补液，这样可减少静脉补液量，避免静脉补液过多引起的不良反应，降低病死率。
2．糖尿病酮症酸中毒昏迷 糖尿病患者出现较严重脑血管病时，机体即处于应激状态下，胰岛素相对不足加重，体内脂肪动员和分解加速，大量脂肪酸在肝内产生大量酮体，诱发酮症酸中毒，甚至可出现昏迷。由于患者热量摄入不足，血糖增高可能不是很明显。临床上主要出现高血糖与代谢性酸中毒所产生的症状。治疗上以补液、小剂量胰岛素持续静脉输注、纠正电解质及酸碱平衡失调为主。
3．各种感染 糖尿病免疫功能紊乱，加之脑卒中时常合并的意识障碍，腔道导管的使用，可合并肺部、泌尿系、皮肤等感染。昏迷者多见肺部感染，以吸入性肺炎为主，应及时清洁口鼻，鼓励咳痰，定时翻身、拍背，必要时气管切开吸痰。应根据细菌培养、药敏试验应用抗生素。感染也是诱发以上两种糖尿病急性代谢紊乱并发症的常见原因，加强对感染的预防及控制是十分重要的。
4．消化道出血 脑出血者多见，病情重，预后差。多由于下丘脑、脑干自主神经中枢受累致应激性溃疡引起。防治原则为降低、中和胃酸，使胃液pH保持在7．0左右。可应用凝血酶、云南白药、去甲肾上腺素盐水等定期口服或胃管注入，静脉应用质子泵抑制药或H2受体阻滞药等抑酸药。
5．脑心综合征 是各种颅内疾病引起的继发性心脏损害，尤其是急性脑血管病时常见。一般认为与脑部病变引起脑对心脏的自主神经调节中枢作用受损及神经体液调节紊乱。临床表现为心肌缺血及心律失常多见，心肌梗死少见。心脏受损的程度与原发病的改善有很大关系，随着原发病的好转，各种心律失常及心肌缺血的表现逐渐缓解，因此，应在密切监测心脏情况的同时积极治疗原发病，降低颅内压、改善脑供血及解除血管痉挛。治疗：①保护心肌功能，注意输液速度及输液量，尤其脱水治疗时；②纠正心律失常：室性期前收缩与颅内压密切相关，当颅内压得到有效控制时，室性期前收缩迅速减少，无需药物治疗。当颅内压不能迅速降低，室性期前收缩呈二联律、三联律或出现持续性室性心动过速，应静脉给予利多卡因或普萘洛尔或胺碘酮。
6．中枢性高热 下丘脑体温调节中枢损害致皮肤血管不能扩张散热，汗腺不能排汗。中枢性高热多见于脑室出血或脑出血破入脑室，以及脑干特别是脑桥卒中者。特点是突发高热，体温迅速上升达39～40℃，无汗，躯干温度高而头及四肢发凉；无感染中毒征象，无寒战，无血象、心率改变；解热镇痛药效果欠佳。治疗以物理降温为主。高热迅速下降为临终前表现。
7．癫
癫
是脑血管病常见的并发症之一。急性脑血管病的癫
发生率约为10%，脑出血发生率多于脑梗死患者，多为大发作。卒中后2周内出现的癫
称为卒中后早期癫
，发病2周以后出现的癫
为卒中后迟发性癫
发作。糖尿病患者血糖过高或过低，也可诱发癫
，影像学检查无异常发现，随血糖恢复正常，未再有癫
发作。治疗同一般癫
，发作时用地西泮（安定），每次10～20mg缓慢静脉注射；或苯巴比妥（鲁米那）0．1～0．2g，肌内注射。控制发作后可选用卡马西平或丙戊酸钠或托吡酯口服。一般早期癫
随病情好转，癫
发作可自行缓解，积极治疗原发病，即控制脑水肿、调节血压、降低血糖、预防感染、高热、保护肾功能。急性期癫
控制后1～3个月可停药观察，无需长期治疗，而迟发性癫
需长期服药。
七、预 防
关键在于发现和治疗糖尿病及防治脑血管病的其他危险因素。
1．必须尽可能地保持血糖、血压、血脂和血液流变学、脑血管阻力等指标在正常范围内。
2．抗血小板治疗：使用阿司匹林对减少脑卒中和短暂性脑缺血发作的复发是有效的，可作为二级预防措施。阿司匹林也可作为一级预防措施用于大血管疾病的糖尿病患者。不适合使用阿司匹林的患者可服用氯吡格雷作为替代。
3．严格科学地选用药物：不是所有能降低血糖、血压、血脂的药物都是好药。例如能降低血压和血管阻力，并使血压的峰谷比值减低的长效血管紧张素转化酶抑制药，可以使脑血管意外的危险性降低65%以上，对血压不高的患者，小剂量使用也有效，且对肾有保护作用，应是糖尿病患者的首选药物。一些他汀类药物不仅可以降低胆固醇，还可以改善血流量。而一些不良反应较大、影响血糖、血脂代谢的药物如格列本脲、噻嗪类利尿药、促进乳酸形成的双胍类药物都应慎用。
4．调整生活方式：合理饮食、良好的运动习惯、保持理想体重、禁止大量饮酒、禁烟，这些措施对预防糖尿病脑血管疾病有积极作用。
（刘茂东 胡建军 宋庆芳）