疑难点评：糖尿病及其并发症在治疗方面面临的问题及临床建议
一、疑难问题
糖尿病是一种慢性终身病，具有“病程长、不传染、可控制、无法根治”等特点，患者病情控制的好坏并不完全取决于医疗水平的高低以及使用药物的多少，更多依赖于患者的密切配合和自我管理。然而，绝大多数的糖尿病患者没有得到很好的控制——手中缺少自我管理的实用技能，不重视自身病情控制，对糖尿病的认知度很低，对糖尿病的危害认识不足，难以长期约束自己做到合理的治疗、监测、饮食和运动，以致糖尿病患者血糖、血压、血脂等指标达标率过低。
二、专家点评
（一）关于T1DM防治进展
目前针对T1DM特异性抗原的治疗包括口服胰岛素、GAD疫苗等。针对免疫调节治疗的研究领域包括CD3抗体、CD20抗体。
T1DM预防研究（DPT－1）对T1DM高危亲属进行研究后，并未发现口服胰岛素与安慰剂的作用存在差异。但在IAA≥300mU／L的患者中，口服胰岛素组的发病率明显低于安慰剂组。对于新发糖尿病患者，单次给予GAD疫苗可更好地保护胰岛功能，减缓C肽水平降低速度，但并不伴随HbA1c水平的降低和胰岛素用量的减少。这一结果尚难以解释，目前正在进行重复试验。与对照组相比，对发病6周内的T1DM患者单次应用CD3抗体1年后，混合残存C肽反应水平较佳，2年后依然有效，同时伴随患者HbA1c水平和对胰岛素依赖性的降低。
另有研究发现，在目前已公认的胰岛自身抗体中，唯有微型胰岛素抗体（mIAA）滴度显著下降，GAD抗体水平小幅度下降，IA2抗体水平保持不变。上述结果提示，虽然目前可以在一定程度上有效预防和治疗T1DM，但尚无公认有效、不良反应较小且临床可以广泛应用的方法。
（二）关于糖尿病治疗学进展
1．肠促胰岛素为基础的治疗新策略
（1）胰升糖素样多肽1（glucagon like peptide－1，GLP－1）：GLP－1是一种肠促胰岛素，可通过促进胰岛B细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰岛A细胞胰升糖素分泌、延缓胃排空、降低食欲等多重作用机制而发挥降糖效应，但可被二肽基肽酶－4（dipeptidyl peptidase 4，DDP－4）快速降解，故其在血中的半衰期仅为1～2min，需要持续输注才能发挥作用。2009年8月，第一个GLP－1受体激动药艾塞那肽在中国上市。艾塞那肽与人GLP－1具有53%的同源性，通过与GLP－1受体结合而发挥降糖作用，其不容易被DDP－4降解，故作用时间延长，可每日皮下注射2次。另一个GLP－1受体激动药利那鲁肽已在欧洲上市，其与人GLP－1的同源性达97%，只替换了1个氨基酸，同时连接了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，可与白蛋白结合，避免被DDP－4快速降解，每日仅需皮下注射1次。Ⅲ期临床试验显示，这类药物与一种或两种口服降糖药联合治疗可全面降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c，维持血糖长期稳定达标，同时可降低体重，低血糖风险很小。在血糖达标和减轻体重方面，利那鲁肽似乎优于艾塞那肽。此外，在动物实验和离体研究中，这类药物可促进胰岛B细胞增殖和新生，抑制B细胞凋亡，从而增加B细胞总量。
（2）DPP－4：DPP－4使GLP－1和抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）两种肠促胰岛素快速降解。DPP－4抑制药可与DPP－4竞争性结合而抑制其活性，提高内源性GLP－1水平，从而发挥降糖作用。2006年，第一个DPP－4抑制药西格列汀在美国被批准上市，预计近期将也会在中国上市。维格列汀、沙格列汀、阿格列汀等另外3个DPP－4抑制药也已在国外上市。临床试验显示，DPP－4抑制药单药治疗或与其他口服降糖药联合治疗可显著改善T2DM患者的血糖控制和B细胞功能，且不增加体重，低血糖发生率与安慰剂相似。这类药物为口服制剂，其降低HbA1c的强度比GLP－1受体激动药小，但没有后者的胃肠道不良反应，耐受性良好。
2．减肥手术治疗T2DM 腹腔镜下可调式胃束带术、胆胰旁路－十二指肠转位术及胃旁路术（roux－en－Y gastric bypass，GBP）是常见的术式。GBP是目前美国减肥手术的首选术式，可使约84%的肥胖T2DM患者得到缓解，对高脂血症、高血压等也有显著疗效，并且可降低冠心病、癌症及死亡的风险。David E．Cummings教授在2009年ADA年会上对GBP缓解T2DM的机制进行了总结，认为GBP缓解糖尿病的主要原因并不是体重减轻，可能是手术所致的胃肠道激素变化，其机制包括以下内容。
（1）后肠道假说：食物快速接触下段小肠，营养物质刺激GLP－1等肠道激素的产生，通过肠道－胰岛轴调控胰岛B细胞功能，增加胰岛素的合成和（或）释放。
（2）前肠道假说：食物绕过十二指肠和近侧空肠，阻止未知的“十二指肠因子”的释放，该因子可能具有抗肠促胰岛素效应或胰岛素拮抗作用。
（3）其他：被旷置的胃黏膜分泌促生长激素释放肽减少，促生长激素释放肽刺激的多种胰岛素拮抗激素分泌相应减少。
3．干细胞用于治疗糖尿病的研究进展 干细胞根据来源的不同分为胚胎干细胞（ES细胞）和成体干细胞。ES细胞是从早期胚胎（囊胚）中分离得到的干细胞。成体干细胞是从机体内某个组织或器官分离得到的干细胞。近年，干细胞家族又增添了一个新成员，即诱导性多潜能干细胞（iPS细胞），iPS细胞是利用病毒载体进行体外基因转染等方法，通过细胞重编程诱导体细胞转化而来的干细胞。美国哈佛大学Melton研究小组将转录因子Oct4，Sox2及Klf4转染到来自2名T1DM患者的离体成纤维细胞中，建立了T1DM特异性的iPS细胞，该iPS细胞具有多潜能性，可在体外定向诱导分化为胰岛素分泌细胞，这项研究为制备个体化的患者和病种特异性干细胞积累了经验，该iPS细胞除了可作为研究T1DM发病机制的重要工具外，还可能作为T1DM细胞替代治疗的潜在资源。
在活体状态下，如果能够使关键的发育调节因子再表达，就可将一种类型的成体细胞直接转化为另一种类型的成体细胞，而无需像iPS细胞技术那样首先回到多潜能状态再诱导分化为胰岛素分泌细胞，这是一种更为直接的细胞再生治疗策略。Melton研究小组的研究证实，将3个转录因子Ngn3，Pdx1及Mafa导入到成年糖尿病小鼠胰腺后，胰腺外分泌细胞可转化为B细胞样的内分泌细胞，这种细胞与天然的胰岛B细胞在大小、形态、超微结构、功能相关基因表达等方面均无明显的差异，并可通过重建胰岛结构而消除链佐星糖尿病小鼠模型的高血糖。上述研究成果是再生医学领域的一项重大突破。
2009年4月，在《JAMA》上发表了一项来自巴西的研究报道，23例新诊断的T1DM患者在接受大剂量免疫抑制药后进行自体非骨髓造血干细胞移植，术后平均随访29．8个月。结果显示：20例无酮症酸中毒和应用糖皮质激素历史的患者达到了不依赖胰岛素状态，其中12例为持续性（14～52个月，平均31个月），且HbA1c＜7%，8例为暂时性。两组患者C－肽水平均较移植前显著增高。不良事件方面，2例出现无菌性双侧肺炎，3例出现迟发内分泌功能异常，9例发生精子减少症，无死亡病例。然而，该研究的局限性为描述性研究，不是随机对照研究设计，且样本量太小，故尚未能排除大剂量免疫抑制药的作用和疾病本身自发性缓解的可能性。因此，自体血液干细胞移植治疗糖尿病目前还只能是试验性研究，而不能作为常规的临床实践。(https://www.daowen.com)
4．GLP－1调控胰岛B细胞生存和胰岛素敏感性的分子机制Wnt通路是调控细胞增殖和分化的重要信号传导通路之一，Wnt通路在胃肠道内分泌细胞合成GLP－1和GIP的过程中发挥重要作用。GLP－1与Wnt通路之间存在正反馈的关系，GLP－1可激活胰岛B细胞的Wnt通路，而Wnt通路激活可促进小肠L细胞GLP－1表达，从而增加B细胞增殖并抑制其凋亡。在胰岛素抵抗大鼠中，艾塞那肽和DPP－4抑制药通过促进肝葡萄糖转运子2表达使肝糖原合成增加，并通过增加肌肉GLUT－4表达使其葡萄糖转运恢复正常。中枢神经系统也存在GLP－1及其受体。在高脂喂养诱导的胰岛素抵抗小鼠中，侧脑室持续输注GLP－1受体拮抗药exendin－9可削弱皮下注射GLP－1改善胰岛素抵抗的作用。
5．罗格列酮与心血管安全性研究 在2009年ADA年会上，世人瞩目的罗格列酮心血管结局与血糖调节（rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycaemia in diabetes，RECORD）研究结果正式发布。2年前，由于《新英格兰杂志》发表了一篇有关罗格列酮增加心肌梗死和心血管死亡风险的荟萃分析文章，从而引发了一场关于罗格列酮是否增加心血管风险的激烈学术争论。随后，争论虽然渐趋平息，但很显然，大家都在等待RECORD研究最终结果的发布。意向性分析结果显示，平均治疗5．5年后，罗格列酮组与对照组的心血管疾病住院（包括心脏病发作、充血性心力衰竭、脑卒中等）或心血管死亡没有统计学差异，达到了排除风险升高20%的非劣效性界值，95%CI上限为1．16，小于预设的1．20。该研究结果提示，与阳性对照药相比，罗格列酮并不增加心血管风险。RECORD研究的局限性是发生心血管事件的病例数偏少，使统计学检验的把握度偏低。
6．糖尿病本身或胰岛素治疗与癌症的关系
（1）2009年6月，《糖尿病学》同时在线发表了4篇有关甘精胰岛素与肿瘤相关性方面的回顾性队列研究文章，在世界范围内引起了广泛关注，使胰岛素治疗与肿瘤的关系成为糖尿病治疗学领域的热点问题。有关制药商、ADA，EASD，美国内分泌医师协会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）纷纷发表声明，指出这些研究所引用的数据和采用的分析方法存在局限性，故不建议患者更换或停用甘精胰岛素，并且建议进行有针对性的安全性研究。实际上，糖尿病或胰岛素抵抗与肿瘤的关系在10余年前就已经受到关注。胰岛素类似物甘精胰岛素在离体研究中存在促有丝分裂效应增强，故被怀疑可能具有潜在的致肿瘤作用，只不过这种疑虑在此事件之前并没有引起足够重视。
（2）2009年EASD年会对糖尿病与癌症的关系进行了专题讨论，并发表了EASD对这个问题的具体意见和建议。加拿大的Johnson博士对糖尿病、口服降糖药与癌症的流行病学研究数据进行了介绍，其中多数研究采用的是回顾性队列分析方法。主要结果包括：①T2DM患者中癌症的发病风险增高；②胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能发挥重要的作用；③磺脲类药物增加癌症风险，而胰岛素增敏药则降低癌症风险。
（3）然而，上述结果有待于设计更合理的研究来进一步证实。英国的Currie博士介绍了英国针对胰岛素和二甲双胍与癌症风险进行的回顾性队列研究，该研究纳入了2000年以后开始使用胰岛素或类似物的患者，根据发放的处方数量来估算胰岛素剂量。结果显示：T2DM患者癌症发生率与胰岛素剂量存在相关性，二甲双胍单独或与胰岛素联合使用均可降低癌症风险，如果胰岛素剂量过大，则二甲双胍降低癌症风险的作用就不明显。
（4）其他学者分别介绍了甘精胰岛素早期干预减少终点事件（outcome reduction with an initial glargine intervention，ORIGIN）研究的安全性数据和地特胰岛素临床研究的安全性数据。结果显示：两种长效胰岛素类似物与对照药物相比，均未显著增加癌症的发病风险。
（5）最后，《糖尿病学》主编Gale教授阐述了EASD的意见：①糖尿病及其相关治疗实际上可能并不导致癌症，但可能加速已存在的癌的生长；②患者不必停用甘精胰岛素，胰岛素类似物与癌症的关系应该进一步研究。
此外，由于胰岛素抵抗和（或）高胰岛素血症与癌症相关，在评价糖尿病患者胰岛素使用剂量与癌症的关系时，必须排除胰岛素抵抗因素的影响才能够获得较合理的结论，避开胰岛素抵抗去谈论胰岛素治疗与癌症的关系是不科学的。
7．危重患者的血糖控制目标 2009年3月，危重症患者中强化与常规血糖控制的比较（normoglycemia in intensive care evaluation–survival using glucose algorithm regulation，NICE－SUGAR）研究结果在《新英格兰医学杂志》上正式公布，这是一项国际多中心、前瞻性、随机对照研究，6 104名需要在重症监护室治疗3d的成年患者随机分为强化血糖控制组和常规血糖控制组，强化组血糖控制目标为4．5～6．0mmol／L（81～108mg／dl），常规组为8．0～10．0mmol／L（144～180mg／dl）。首要终点为随机分组后90d的全因死亡。与常规血糖控制组相比，强化血糖控制组的全因死亡率显著升高（27．5%与24．9%，P＝0．02），并且无论患者是否进行手术、有无糖尿病、是否有严重脓毒血症、有无创伤、是否使用糖皮质激素等，均可见到相同的变化。此外，强化血糖控制组严重低血糖的发生率显著高于常规血糖控制组（6．8%与0．5%，P＜ 0．001）。2009年6月，AACE和ADA联合发表了关于住院患者血糖控制的共识声明，建议大多数糖尿病危重患者的血糖控制目标应该是7．8～10．0mmol／L（140～180mg／dl）。
（三）关于糖尿病并发症的治疗药物
1．醛糖还原酶抑制药 糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，即在一些组织，如肾、视网膜、神经和血管中，葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢为己糖，但如果胞内葡萄糖超过一定数量而形成高血糖时，醛糖还原酶（AR）就会被活化，多元醇通路激活，从而使葡萄糖到山梨醇，的转化过程亢进，山梨醇的蓄积便引起渗透压上升，产生组织水肿，发展至基质变化进而发生并发症。另外，AR通过还原性辅酶（NADPH）将葡萄糖转化为山梨醇，从而消耗了细胞内储存的NADPH，使得其他利用NADPH的酶，如谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素过氧化氢酶等的活性受到影响。
由此可知，多元醇通路的激活可通过改变组织渗透压或减少NADPH导致糖尿病并发症的发生，因此，严格控制高血糖时多元醇通路的活性、抑制组织山梨醇的蓄积、减少己糖水平和抑制氧化还原失衡，对控制糖尿病并发症显得非常重要。多项实验表明，AR抑药（ARI）可以通过抑制多元醇通路而有效地治疗糖尿病并发症。现时，已有若干ARI进入临床研究阶段，这些ARI能在实验模型中有效治疗糖尿病并发症。然而，在临床研究中，许多ARI因疗效低、不良反应大而被淘汰，正在开发的ARI中较有希望的当属折那司他、唑泊司他和AS23201。
折那司他能增加神经纤维密度及生长速度，并剂量依赖性地减少山梨醇的生成。唑泊司他是首例用于治疗肾性高血压的药物，研究表明，这类化合物能降低糖尿病大鼠的肾表层皮质血流量，从而改善肾性高血压并阻止其向糖尿病肾病发展，这些都说明唑泊司他对糖尿病并发症有很高的治疗价值。在Ⅰ期临床试验中，AS23201未发现任何特殊不良反应。目前，AS23201用于糖尿病外周神经疾病正处Ⅱ期临床试验的初期阶段。研究表明，该药是一种新型、强效、安全的ARI，能够完全、持续的抑制糖尿病患者体内多元醇通路的激活，因此，它有望成为治疗糖尿病神经疾病的有效药物。
2．糖基化终产物抑制药 体内高血糖时，葡萄糖与组织细胞中蛋白质的游离氨基或脂质发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成AGE。糖尿病患者体内各组织的AGE含量升高，一方面使组织产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症；另一方面，AGE在组织中的聚集会诱导交联及氧自由基的产生；且AGE与细胞上AGE受体的结合将使细胞长时间激活，从而加剧氧化应激反应。在正常人体的衰老过程中也存在AGE的形成，但在糖尿病病理状态下，底物葡萄糖的增加以及氧化应激反应的加剧使AGE的生成显著加速。美国Alteon公司率先开发了氨基胍，它是一种亲核肼类化合物，主要与糖基化反应中间产物3－脱氧葡萄糖醛酮反应，从而抑制AGE的形成，并阻断AGE之间的交联作用。研究表明，氨基胍能预防糖尿病引起的外周小动脉顺应性下降及动脉壁平滑肌生成受损等血管并发症，能明显抑制红细胞变形，具有肾功能保护作用、延缓糖尿病视网膜病变的进程和降低血脂水平。目前尚处于临床研究阶段的AGE抑制药还有ALT－946，ALT－942，ALT－486等。
3．抗氧剂 大量研究表明，氧化应激反应是糖尿病并发症的重要致病因素之一。氧化应激反应是指在自由基生成系统亢进或抗氧化保护功能下降的情况下体内活性氧的增多。超氧阴离子清除剂，包括超氧化物歧化酶及其与过氧化氢酶的结合物的短期使用，可降低不同动物模型的糖尿病血管并发症。临床上，普罗布考、N－乙酰半胱氨酸、维生素E及维生素C的长期应用可延缓糖尿病并发症的进程。普罗布考的强抗氧化作用在抗氧剂中占首位，约是维生素E的56倍。据报道，普罗布考能降低活性氧的浓度，增加眼部过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化酶的活性，从而抑制白内障的形成。维生素E也可通过抑制超氧阴离子的产生而减缓氧化应激反应，改善多种糖尿病并发症患者的脏器功能。
4．生长因子拮抗药 生长激素／胰岛素样生长因子（GH／IGFS）轴异常，是发生糖尿病肾病的重要原因之一。糖尿病肾病发病各时期肾单位不同部位GH／IGFS系统有不同类型的异常，因此，研究开发生长因子抑制药或其相应受体阻断药有可能找到治疗糖尿病肾病的有效药物。但是，生长因子受体阻断后，有可能影响到机体其他代谢过程，包括神经功能，因而开发难度较大，目前开发方向主要放在研究生长因子抑制药上。使用生长激素释放抑制药奥曲肽能抑制肾和肾小球肥大并降低蛋白尿，同时血糖控制不受影响，临床上已试用于糖尿病肾病的治疗，收到了良好的效果。给糖尿病肾病患者口服奥曲肽50μg／d，10～12d后增至300μg／d，12周后可使肥大的肾缩小，肾小球滤过率降低，同时血糖控制保持不变。
（张 耀 袁立平 王战建）