糖尿病与妊娠

第十四节　糖尿病与妊娠

在妊娠妇女中，糖尿病的分类是：①在妊娠前已知有T1DM的妇女；②在妊娠前已知有T2DM的妇女；③妊娠糖尿病（gestational　diabetes　mellitus，GDM），在妊娠期间发生或第一次发现有葡萄糖耐量减低。GDM是侵袭孕妇的最为常见的代谢异常，可发生于0．15%～12．3%的孕妇，妊娠明显影响糖代谢，在妊娠前已知患有糖尿病的孕妇中，妊娠对于母亲和婴儿均构成了潜在的危险。在母亲患有T1DM的新生儿中，先天性畸形的发生率是母亲未患有糖尿病婴儿的3倍，与背景人群比较，围生期死亡率或发病率增高了4倍。

一、妊娠糖尿病风险因素

从目前研究的结果看，有如下情况的妊娠妇女，有发生GDM的危险性。

1．糖尿病家族史，有一级亲属糖尿病家族史者患GDM的危险性是无糖尿病家族史的2．89倍。

2．以前有妊娠糖尿病史。

3．高龄妊娠是许多研究公认的GDM的主要危险因素。研究发现，与年龄＜25岁的孕妇比较，25—35岁者GDM的危险增加2．9倍，＞35岁者则增加5．2倍。年龄除影响是否发生GDM外，还对GDM发生的时间有一定影响。孕24周前诊断的GDM者年龄≥30岁的比例（63．7%），高于孕24周以后诊断的GDM者（45．2%）。

4．肥胖：妊娠前体重指数≥27者发生GDM的危险性增加，中心性肥胖（以腰围／臀围，即WHR来判断）者具有更大的危险性。

5．产科因素：多产史、巨大儿史、死产史、不孕史、婴儿先天畸形、羊水过多史等。

6．种族（民族）：种族起源是决定个体发展成GDM的独立危险因素。研究发现，经过对肥胖、年龄、产次的影响进行校正后，来自印度次大陆的妇女发生GDM的危险性比欧洲白种人妇女增加了11倍。其他非欧洲种族人群发展成GDM的危险性与欧洲白种人妇女相比也明显增加（亚洲人8倍，阿拉伯地中海人6倍，黑种人6倍）。种族因素对GDM的影响尚不能排除其他环境因素的作用。

7．分居、寡居、离婚、社会经济地位低者有较高的GDM发生率。

8．出生时低体重者易发生GDM。Williams分析了21　528名非西班牙白种人妇女、6　359名非洲裔美国妇女、7　456名美国本土妇女和6　496名西班牙妇女出生时的体重，结果发现个体出生时低体重增加了GDM的发生率。

9．线粒体DNA突变：研究者检测了137例妊娠糖尿病妇女和292例非糖尿病妊娠妇女，结果发现在线粒体基因3398位点的杂合子突变率为2%～9%，而且在GDM发现两个新的突变，一个C3254A杂合子和A3399T纯合子。G3316A和A3394T突变在GDM组比对照组高。因此认为，线粒体DNA突变在GDM起病中也可能起一定作用。

10．最近研究发现妊娠胰岛素抵抗可能有受体后机制参与。妊娠糖尿病妇女骨骼肌中胰岛素调节的糖转运抵抗较非糖尿病妊娠妇女明显，肥胖的GDM孕妇其骨骼肌细胞中胰岛素受体酪氨酸激酶活性降低。结果提示胰岛素受体丝氨酸或苏氨酸磷酸化和PC－1增加可能是GDM发病的因素。

二、病理生理

（一）妊娠期代谢特点

1．妊娠期糖代谢的特点

（1）空腹血糖的变化：对正常孕妇早、中、晚孕期空腹血糖水平的研究表明，3个阶段空腹血糖均明显低于正常未孕妇女，孕期空腹血糖正常范围3．1～5．6mmol／L，而且中、晚孕期空腹血糖明显低于早孕期的空腹血糖。导致妊娠期空腹血糖下降的原因有：①孕妇除本身需要外，尚需要供应胎儿生长所需的能量；②胎儿本身不具有促进糖原异生作用所需要的肝酶系统活性，无法利用脂肪和蛋白质作为能源，所需能量必须全部来自母亲血中的葡萄糖；③妊娠期肾血流量及肾小球滤过率增加，但肾小管对糖的再吸收率不能相应增加，导致部分孕妇由尿排出的糖增加；④空腹时，孕妇胰岛素清除葡萄糖的能力较非妊娠期强。

（2）妊娠期糖耐量的变化：测定正常孕妇口服葡萄糖后，血胰岛素释放较非孕期更为活跃。正常孕妇服糖后1，2，3h血清胰岛素为空腹的8．41，5．51和2．67倍，而非妊娠成年人服糖后血清胰岛素水平分别为空腹的5．64，3．69和1．17倍。另有研究显示，非妊娠妇女给予糖负荷后，大约30min血糖达峰值，1～2h后恢复正常，而妊娠期妇女进食糖类后，血糖峰值高于非孕期并延迟出现，恢复正常水平也缓慢。以上研究提示，正常妊娠时胰岛素敏感性低于非孕期，与妊娠期存在着许多特有的拮抗胰岛素因素有关，而且随着妊娠周数增加，这些因素作用增强，同时伴胰岛素廓清延迟。所以，随着妊娠的进展，血清胰岛素水平不断上升。妊娠后期在其他因素的作用下，因不能代偿而导致血糖升高，呈现出GDM。此外，GDM的病因可能也与胰岛素受体或受体后缺陷、胰岛素靶组织细胞膜上葡萄糖转运系统失常等因素有关。

2．正常妊娠的拮抗胰岛素因素　妊娠期拮抗胰岛素的主要因素有可的松、胎盘催乳素（HPL）、孕激素、雌激素以及胎盘胰岛素酶。除可的松外，其他激素和酶在妊娠期都主要由胎盘分泌。

（1）可的松：可的松在妊娠期尤其妊娠末期分泌增加，导致内源性葡萄糖产生，糖原储备增加及利用减少，因而明显降低胰岛素的效应。

（2）HPL：随孕周增加，HPL分泌量逐渐增加，足月达高峰。HPL具有促进脂肪分解、使游离脂肪酸增加、抑制周围组织摄取葡萄糖及糖异生作用，致血糖升高，糖耐量下降。

（3）雌激素与孕激素：孕激素对糖代谢有直接作用，可使葡萄糖与胰岛素比值下降，提示有外周性拮抗胰岛素的作用。雌激素具有糖异生作用，但其抗胰岛素作用较弱。

（4）胎盘胰岛素酶：胎盘胰岛素酶为一种溶蛋白酶，可使胰岛素降解为氨基酸及肽而失去活性。

（5）瘦素：GMD者的血瘦素水平升高，与糖化血红蛋白和空腹胰岛素呈正相关，因此血清瘦素可作为GMD的病情观测指标之一。

目前认为，妊娠激素引起胰岛素抵抗的机制在于其影响了胰岛素与特异性胰岛素受体的结合力或干扰了受体后效应的发挥。研究发现，妊娠大鼠和非孕大鼠脂肪细胞上胰岛素与胰岛素受体的结合力正常，但是葡萄糖的转运下降。在体外培养的大鼠脂肪细胞中加入雌二醇可增加胰岛素的最大结合力，而孕激素和可的松则降低胰岛素的最大结合力和葡萄糖转运，泌乳素和HPL可降低葡萄糖的转运，但不影响胰岛素的结合。这些结果表明，妊娠时存在胰岛素作用的受体后缺陷，这种缺陷可能与母体妊娠激素的变化有关。

3．脂肪代谢的特点　正常妊娠时，相对低的空腹血糖可使脂肪分解增多引起高游离脂肪酸血症，尤其长时间饥饿后，脂肪分解代谢加速使血中游离脂肪酸升高并产生酮体，这一现象主要与HPL具有较强的促进脂肪分解及酮体形成作用有关。自妊娠中期开始，脂肪储量增加而利用减少，妊娠晚期脂肪量较非孕期增加。

（二）妊娠对糖尿病的影响

用RT－PCR方法检测了正常孕妇和糖尿病孕妇胎盘（pGH）和CS－L（chorionic　somatomannotropin－L）RNA的表达，与正常孕妇比较，糖尿病孕妇CS－L　mRNA的表达水平相对较低，pGH－V／CS－L mRNA比率升高。提示胎盘pGH／CS基因的表达有变化，这种变化可能损害胎盘的分化和功能。用自发妊娠DMC57BLKS／J　Lepr（db／＋）鼠观察人GLUT4基因过度表达对胚胎生长的影响。结果发现，db等位基因单突变导致胰岛素受体信号的传导障碍，胰岛素分泌缺乏。GDM与母亲骨骼肌胰岛素受体信号传导障碍有关，这可能是引起母亲和胎儿并发症的重要因素。

1．血糖值和胰岛素需要量的关系　妊娠早期多数患者空腹血糖较妊娠前降低，妊娠期前20周胰岛素用量为非妊娠期的70%左右，妊娠后20周由于胎盘分泌抗胰岛素激素增多，胰岛素用量较非妊娠期增加2／3。临产后由于子宫强烈收缩，能量需要增加，加上进食减少，极易引起低血糖。产后则因胎盘排出，绝大多数抗胰岛素因素迅速消失，因此对胰岛素较敏感，胰岛素的需要量减少1／3～1／2。Grigorakis等观察了15例妊娠糖尿病妇女最后3个月血浆胰高糖素水平，发现GDM妇女血胰高糖素水平明显升高。

2．低血糖　由于胎儿利用葡萄糖和妊娠呕吐，因此在妊娠期前20周易发生低血糖。妊娠20周后，随着外源性胰岛素用量的增加，尤其是夜间不习惯进食者，易发生低血糖。在分娩期，由于能量的大量消耗，进食少者易发生低血糖。妊娠期低血糖可使胎儿死亡率增加4倍左右。

3．酮症酸中毒　糖尿病孕妇，因胰岛素不足致糖代谢障碍，血糖升高。脂肪分解加速且分解不完全，故酮体产生增多，血浆中碳酸氢盐降低，使血液pH下降，若胰岛素剂量不足或使用不当，或合并感染、呕吐，或分娩阵痛均易诱发酮症酸中毒。

4．肾糖阈值降低　胎盘产生的某些激素可减少肾小管对糖的重吸收。孕期血容量增加，肾小球滤过率增高，肾小管因重吸收糖减少，肾糖阈降低，可致糖尿。

5．妊娠对糖尿病及血管并发症的影响　有研究显示，GDM是否发展成为临床糖尿病主要与种族有关，黑种人较白种人更易遗留糖尿病。确诊GDM时的空腹血糖水平为5．88～7．28mmol／L者，43%发展为临床糖尿病，而空腹血糖＞7．18mmol／L者，86%将成为临床糖尿病。年龄、肥胖以及孕期是否需要接受胰岛素治疗与糖尿病发病密切相关。通过产后控制饮食，改变饮食结构，减少糖类及脂肪摄入，保持体重在正常范围并增加锻炼可减少或推迟糖尿病发病。据报道，通过上述干预，GDM患者10年后仅有6．4%发展为临床糖尿病。

妊娠后随着孕期血容量的增加，肾小球滤过率增高，肾负荷加重，因此糖尿病合并糖尿病肾病的患者妊娠是否能促使病情恶化的问题一直备受关注。观察了35例糖尿病肾病的孕妇，发现69%的患者尿蛋白增加，73%的患者高血压加重。分娩后有65%的患者尿蛋白的排泄量恢复至妊娠前水平，只有2例患者尿蛋白在产后仍然持续增加。对46例糖尿病合并肾微血管病变孕妇的妊娠结局及产后病情追踪表明，妊娠20周以前若肌酐清除率＞90mmol／min，24h尿蛋白＜1g，妊娠期和分娩后远期肾功能受影响较小。但是，随妊娠进展尿蛋白排出量不断增加，产后追踪显示24h尿蛋白定量平均比妊娠晚期减少1．9g。由于糖尿病肾病者随时间进展即使不妊娠，肾小球滤过率也逐渐下降，因此也有学者认为妊娠对糖尿病肾病的预后无明显影响。

糖尿病眼底病变主要与糖尿病病程及血糖控制情况有关，持续高血糖以及快速血糖正常化均加速病情发展。研究发现，视网膜病变的进展与开始治疗时的血糖水平以及妊娠早期血糖控制情况有关。妊娠本身对其影响尚无定论。妊娠可增加糖尿病患者视网膜背景病变的发生率，这些患者视网膜上点状出血和渗出增多。与此相反，也有资料显示糖尿病合并非增殖性视网膜病变者，妊娠期眼底变化小，大多数能顺利度过妊娠期，仅少数发展为视网膜增殖性病变。增殖性视网膜病变者妊娠期病情变化主要与怀孕前是否接受治疗有关。曾报道21例增殖性视网膜病变患者孕前接受激光治疗，仅1例孕期眼底病变加重，而26例未行治疗者，23例病情加重。除孕期血糖外，妊娠期血压水平也对眼底病变有影响。

（三）糖尿病对妊娠的影响

随着胰岛素的临床应用，妊娠合并糖尿病孕产妇病死率已明显减少，但并发症仍较多。

1．自然流产　糖尿病孕妇自然流产的发生率增加，可达15%～30%，流产多发生在早孕期，主要见于漏诊的病例或血糖控制欠佳者。早孕期血糖过高使胚胎发育障碍，最终导致胚胎死亡或胎儿畸形。早孕期HbA1c＞8%或者平均空腹血糖＞6．66mmol／L（120mg／dl），自然流产率明显增加。因此，将糖尿病患者血糖控制正常后再怀孕，自然流产可明显减少。与T1DM和T2DM患者妊娠不同，GDM孕妇血糖升高主要发生在妊娠中、晚期，所以GDM时自然流产发生率无明显增多。

2．羊水过多　糖尿病孕妇中羊水过多的发生率较高，为非糖尿病孕妇的20倍。Golan报道的149例羊水过多中合并糖尿病者22例（14．8%）。羊水的形成受多种因素影响。在正常情况下，羊水的量和成分是水和小分子物质在母体、羊水和胎儿三者之间进行双向性交换并维持动态平衡的结果。羊水过多对母亲的威胁主要是胎盘早期剥离及产后出血。用B超连续观察非糖尿病及糖尿病孕妇禁食和早餐后胎儿的排尿量，发现在早餐后2h尿量均较禁食时明显增加，但在禁食期间，糖尿病母亲胎儿的尿量明显高于非糖尿病患者的胎儿，故认为这可能是糖尿病孕妇发生羊水过多的原因之一。

3．妊娠高血压综合征　GDM孕妇妊娠高血压综合征的发病率为正常孕妇的3～5倍。糖尿病合并血管病变时易并发妊娠高血压综合征，尤其伴发肾血管病变时妊娠高血压综合征发生率高达50%以上。糖尿病妊娠高血压综合征发病增加主要与孕期血糖水平有关。糖尿病孕妇一旦合并妊娠高血压综合征，孕妇及围生儿预后较差，故妊娠期应采取措施积极预防。

4．感染　糖尿病时，白细胞的趋化与吞噬作用下降，易合并感染，常由细菌或真菌引起。妊娠引起的一系列生理变化，使孕期无症状菌尿发病率升高，加之糖尿病患者本身易于感染，所以妊娠合并糖尿病者泌尿系感染最为常见（7%～18．2%）。无症状菌尿若得不到治疗，一部分将发展成为肾盂肾炎，后者有可能引起早产甚至感染性休克。此外，糖尿病孕妇一旦并发感染容易导致酮症酸中毒，对母儿产生严重影响。

5．酮症酸中毒　糖尿病孕妇由于妊娠期代谢变化特点，易于并发酮症酸中毒。妊娠期糖尿病并发酮症的主要原因有：①高血糖及胰岛素相对或绝对缺乏，血糖利用障碍，脂肪分解增加，酮体产生增多；②HPL具有较强的促进脂肪分解及酮体形成作用；③少数孕妇因早孕期恶心、呕吐，进食量少，而胰岛素用量未减少，引起饥饿性酮症。酮症引起脱水导致低血容量、酸中毒及电解质紊乱，严重时诱导昏迷甚至死亡。酮症酸中毒发生在早孕期具有致畸作用，发生在中、晚孕期将加重胎儿慢性缺氧及酸中毒，并且还可导致胎儿水和电解质平衡紊乱，严重时引起胎儿死亡。

6．产道损伤和产后出血　糖尿病孕妇羊水过多和巨大儿发生率增加，两者均使产程延长、宫缩乏力，使剖宫产率和产钳使用率增加。巨大胎儿经阴道分娩，难产机会增多并导致产伤。另外，子宫收缩乏力、产程延长、产后出血发生率也增高。

（四）糖尿病对胎儿、婴儿的影响

1．围生期胎儿死亡率　过去T1DM孕妇中围生期胎儿死亡率为10%～30%，现已相对少见，但在血糖控制不佳的患者中，仍占有一定比重。死胎通常发生于妊娠36周之后，孕妇常合并有血管疾患、血糖控制欠佳、羊水过多、巨大胎儿或先兆子痫。糖尿病孕妇病死率较高的确切原因尚不完全清楚。血糖控制欠佳的糖尿病孕妇存在氧离曲线左移，这种情况以糖尿病酮症酸中毒孕妇最显著。氧离曲线左移增加了红细胞和氧的亲和力，减少了红细胞在周围组织中氧的释放量。除此之外，子宫血流减少也是引起合并糖尿病血管病变孕妇出现胎儿宫内生长迟缓的重要原因。利用放射跟踪法证实糖尿病孕妇代谢控制差与子宫胎盘血流减少之间存在相关关系。与胎儿宫内死亡有关的酮症酸中毒和先兆子痫可进一步减少子宫血流。由于脱水导致的低血容量和血管低张力可以减少通过胎盘绒毛间隙的血流，胎盘螺旋动脉狭窄和痉挛导致子宫血流减少。Quissell等发现给羊胎输注胰岛素引起高胰岛素血症可增加氧耗量，减少动脉血氧含量。因此，糖尿病孕妇的胎儿中常见的高胰岛素血症可增加胎儿的代谢率以及对氧的需求，加剧了慢性宫内缺氧程度。

许多研究证实，孕期血糖与围生儿死亡密切相关，妊娠期血糖水平控制与减少围生儿死亡密切相关。Weiss报道，经严密血糖控制，200名糖尿病合并妊娠者无围生儿死亡。国内杨慧霞等总结78例GDM资料发现，妊娠期血糖控制组50例无围生儿死亡，而28例未治疗组围生儿死亡率达10．7%。1986年，美国糖尿病协会建议将糖尿病孕妇血糖控制在正常范围（如空腹血糖＜6mmol／L，餐后血糖＜6．7mmol／L），胎儿宫内死亡发生率可降低至正常妊娠水平。但新生儿畸形仍是目前造成糖尿病组围生儿死亡的主要原因之一。

2．胎儿畸形　妊娠并糖尿病时，胎儿畸形明显升高（4%～12．9%），为正常妊娠的7～10倍。糖尿病所造成的先天畸形极为广泛，主要表现为①中枢神经系统：无脑畸形、前脑无裂畸形、无嗅脑畸形、枕脑腔畸形等；②心血管：大动脉转位、室间隔缺损、房间隔缺损、单心室、二尖瓣闭锁畸形、肺动脉瓣狭窄、左心发育不全等；③其他：双耳闭锁畸形、唇裂、单侧无肾畸形、肺发育不全、骶骨发育不良、无肢（上肢）畸形等。其中最常见的是骶骨发育不良，其发生率为正常人群的200～400倍。(https://www.daowen.com)

引起糖尿病孕妇胎儿发生先天畸形的主要原因是母亲血糖控制欠佳，其他因素如酮血症以及低血糖也可能起一定作用。Cockroft等采用全胚胎培养技术发现，将大鼠胚胎培养于高浓度的葡萄糖（12～15mg／dl）中可以产生神经管畸形。高血糖所致的神经系统畸形可能与胚胎内糖酵解受抑制以及花生四烯酸功能缺陷有关。另有研究显示，β－羟丁酸能延迟小鼠胚胎神经管的闭合。以着床以后的鼠胚做体内研究发现，低血糖本身亦可致使胚胎发育受阻。

Baker等采用链佐星诱导的糖尿病大鼠进行研究，发现用胰岛素将孕鼠血糖控制在正常范围内能明显降低胚胎腰骶椎畸形的发生率。另外，大规模的前瞻性研究发现，平均血糖在7．8～ 13．1mmol／L的孕妇其畸胎率为4．9%，而严格控制血糖的糖尿病孕妇畸胎率为2．1%。怀孕前妇女接受血糖控制，畸胎率可降至0．8%，远低于怀孕8周才开始血糖控制组的7．5%。早孕期HbA1c升高与胎儿畸形发生密切相关，HbA1c在正常范围时无心脏畸形发生。目前，随着孕前咨询的开展，糖尿病患者孕前将血糖控制正常后再妊娠，维持早孕血糖在正常范围，先天性畸形率明显下降至1．2%～1．4%。由于妊娠期糖尿病糖代谢异常主要发生在妊娠中晚期，此时胎儿器官的发育已完成，所以不增加胎儿畸形的发生。

3．巨大胎儿　发生率明显升高（25%～40%），为一般孕妇的10倍左右。常见于糖尿病无血管病变以及妊娠期糖尿病者，糖尿病合并肥胖巨大儿发生率明显增多。而糖尿病并发肾、视网膜血管病变者很少有巨大胎儿发生。胎儿由于脂肪组织、肌肉组织增加以及内脏器官肥大致体重过重（＞4　000g）。头颅与躯干和肩部比例失调是引起难产的主要因素。糖尿病孕妇通过母体循环运输到胎儿的葡萄糖和氨基酸增加，刺激胎儿胰岛B细胞增生、肥大，胰岛素分泌增多，继而发生高胰岛素血症。高胰岛素血症可促进胎儿细胞摄取氨基酸，加快组织蛋白质合成，降低脂肪分解，使脂肪及糖原在胎儿各组织中沉积增加，导致巨大胎儿。胎儿（用脐带血观察）高胰岛素血症是由于孕妇血糖控制不良的结果，脐带血高胰岛素血症与糖尿病新生儿的体重相关。研究表明，尽早控制孕期血糖即妊娠32～36周前将血糖控制在正常范围，可使巨大胎儿发生率降至正常妊娠水平，但也有极少数学者报道即使将血糖控制至正常范围，糖尿病巨大胎儿发生率仍高于正常孕妇，并推测可能与以下3种因素有关：①除血糖外，其他物质如氨基酸、脂肪均可刺激胎儿胰岛细胞，引起胰岛素过度分泌，进而促进宫内增长发育，而发生巨大胎儿；②目前制定的所谓血糖正常的界值仍偏高；③血糖监测次数少，未能及时发现孕妇的高血糖症。

4．智力　胎儿代谢率增加，耗氧量增大，可致胎儿宫内慢性缺氧。严重糖尿病伴血管病变诱发妊娠高血压综合征或酮症酸中毒时，常加重胎儿宫内缺氧，胎儿宫内发育迟缓及低体重儿增多，妊娠期及分娩前24h内尿酮体阳性者可影响婴儿的智力。Hod等对21名T1DM和10名T2DM伴妊娠的妇女分娩后追踪1年观察，发现尽管母亲代谢控制情况较好，1年后子女的发育较非糖尿病孕妇的子女发育差且MDI和PDI记分、定向力、应急力均较无糖尿病孕妇的子女差，但T1DM和T2DM之间无区别。

5．新生儿呼吸窘迫综合征　影响糖尿病孕妇胎儿肺成熟的机制未明。动物实验表明，高血糖和高胰岛素血症能够干扰肺泡表面活性物质（PS）的合成。PS由肺Ⅱ型肺泡上皮细胞合成、分泌和储存，细胞内板状小体为主要储存处，以后以胞溢方式分泌到肺泡细胞外间隙，经过特殊的物理－化学转化作用，使板层结构散开成磷脂双层结构的管鞘，再转化成单分子层磷脂膜，紧密地吸附、扩散在肺泡气－液交界面，而起生理作用。PS的生理作用主要是降低肺泡表面张力，稳定肺泡容积，加速液体吸收，保持肺泡腔干燥，维持肺泡毛细血管间流体静压，防止肺水肿等。高胰岛素血症拮抗糖皮质激素孕期促进肺Ⅱ型细胞表面活性物质合成及诱导释放的作用，使胎儿肺表面活性物质分泌减少，导致胎儿肺成熟延迟，故新生儿呼吸窘迫综合征（ARDS）发生增多，比同胎龄非糖尿病母亲的婴儿高6倍。前述的慢性宫内缺氧和酸中毒抑制PS的合成，可损伤Ⅰ型细胞，妨碍PS的作用及再合成。低氧血症及酸中毒也可使肺血管痉挛，增加肺血管阻力，使血管渗透性增高，形成肺水肿，从而损伤肺泡－毛细血管屏障和PS的功能。ARDS的发生与下列因素有关：①与胎龄成反比，32～33周者发生率达55%，＞37周者为16%；②与出生时的何氏记分高低有关，出生后5min时记分≤6者，发生率达53%，记分＞6者仅26%；③与母亲的White分级有关：A级，7%；B～D级，27%；F级，47%；④出生时体重＜3　000g者较易发生。采用促肺成熟的措施，推迟终止妊娠的时机可降低新生儿ARDS的发生。

6．新生儿低血糖症　糖尿病母亲的新生儿中有20%～40%发生低血糖症，通常见于出生后最初2h内。其机制可能为母亲的慢性高血糖症，导致了胎儿的慢性高血糖症，由此引起胎儿胰岛素生成增加及胰腺的过度刺激，引起B细胞增生，并反过来引起胎儿高胰岛素血症。当胎儿娩出后，来自母亲的葡萄糖供应突然中断，但又存在高胰岛素血症，从而导致新生儿低血糖。

正常新生儿有低血糖时，其胰岛素分泌显著减少。而糖尿病母亲的新生儿循环中的胰岛素浓度仍显著升高，后者促使葡萄糖被组织摄取，因而加重了低血糖。此外，正常新生儿低血糖引起肾上腺素及胰高糖素释放，在低胰岛素的情况下，可促使糖原分解，肝葡萄糖生成增加。然而，糖尿病母亲的新生儿在低血糖时，由于已存在高胰岛素，糖原分解减少而致肝葡萄糖生成减少。糖尿病母亲新生儿的儿茶酚胺及胰高糖素对低血糖的反应减弱，患儿的尿儿茶酚胺在低血糖发作期间并不增加。T1DM及妊娠糖尿病母亲的新生儿对低血糖并无显著的胰高糖素反应。糖尿病母亲新生儿的严重低血糖是可以预防的，在妊娠后期改善母亲糖尿病控制，可降低新生儿低血糖的发生率。

7．新生儿低钙血症与低镁血症　糖尿病母亲新生儿的低血钙发生率可高达50%，于出生后24～72h为最严重。低血钙发生率与母亲糖尿病病情、围生期窘迫及早产有关。糖尿病母亲新生儿的PTH生成减少。在低血钙时，血清PTH低下或不增加，然而，其对外源性PTH有反应，提示为PTH产生不足而非敏感性下降。甲状旁腺功能减退可能与低钙血症时经常伴有的低镁血症有关，新生儿低镁血症损害PTH的分泌，并减弱终末器官的反应。

糖尿病母亲新生儿镁缺乏的原因可能是继发于母亲尿中丢失的镁过多所致的低镁血症。虽然镁是通过胎盘主动输送而非依靠浓度梯度，但在T1DM的孕妇中，羊水中镁浓度减少，这可能是由于胎儿的尿中排泄镁减少的缘故，亦提示糖尿病妊娠时胎儿镁的缺乏。

8．新生儿高胆红素血症　与非糖尿病母亲新生儿比较，糖尿病母亲新生儿高胆红素发生率较高，用一氧化碳排泄法测量，发现胆红素生成增加。孕37周的糖尿病母亲胎儿出生后血清胆红素曲线与孕龄少于34周的非糖尿病母亲胎儿类似，提示为胆红素代谢过程不成熟。影响糖尿病母亲新生儿高胆红素血症的因素包括早产、创伤性分娩、继发于低血糖症的肝胆红素结合障碍，使肠蠕动减少及肠肝循环增加的喂养延迟及红细胞增多症等。

三、诊　　断

在临床上，凡对符合以下1个或多个条件的妇女，在妊娠第24～28周时应该进行筛查：①≥25岁；②＜25岁但肥胖（如≥20%理想体重或体重指数≥27）；③一级亲属中有糖尿病家族史；④糖尿病高发种族；⑤尿糖＋＋＋或连续多次尿糖阳性者；⑥巨大胎儿分娩史；⑦曾有不易解释的死胎、死产和畸形儿分娩史；⑧羊水过多史；⑨反复发作真菌感染。

不具备上述标准的妊娠妇女，在妊娠期发生糖耐量异常的风险较低。但Griffin研究发现，用50g糖试验筛查GDM的检出率为2．7%，较用上述危险因素检出GDM率高（1．4%），而且50g糖试验能较危险因素更早筛查GDM［（30±2．6）周比（33±3．7）周］，早期诊断GDM组阴道自动分娩率高，而剖宫产、早产、产前子痫、新生儿监护发生率低。因此，认为50g糖试验筛查GDM较用危险因素筛查GDM更好，而且可早期诊断。

筛查用50g口服葡萄糖负荷，测定1h后血糖，在服糖前患者不必禁食。50g葡萄糖负荷后，1h数值≥7．8mmol／L（140mg／dl）者，需要在禁食状态下行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。Lamar等用胶糖豆代替50g葡萄糖筛查GDM，结果发现28粒胶糖豆可代替50g葡萄糖试验筛查妊娠糖尿病，而且较50g葡萄糖负荷试验更少不良反应。

1．OGTT和诊断标准

（1）75g葡萄糖负荷：目前在欧洲各国家（除美国之外），普遍采取75g葡萄糖负荷的OGTT试验。一个数值等于或者大于表8－4中所列的数值，即可诊断GDM（1985年WHO推荐意见）。

2．糖化血红蛋白测定　如胚胎早期（受精7周）血糖升高，可发生严重的胎儿畸形，测定糖化血红蛋白可以反映近8～12周血糖控制情况。目前HbA1C测定可作为监测胎儿器官形成阶段血糖控制的指标。但Cypryk监测了163例GDM孕妇血液水平的变化，结果发现：①不能作为巨大儿的预测指标；②增加能够预测患者需胰岛素治疗；③用胰岛素治疗的GDM其新生儿出生体重与FBG和75g葡萄糖负荷试验2h血糖值相关。

3．血清及羊水甲胎蛋白浓度测定　一般主张在妊娠第16～18周及第37周测定，用以监测胎儿畸形及胎肺成熟情况。

4．其他检查　包括血浆胰岛素测定、血脂、血酮体、血乳酸、血电解质、渗透压、心功能、肾功能、血压、眼底、尿糖、尿酮、尿蛋白、pH及CO2CP等。Kinalski等观察了156名妊娠糖尿病妇女发现，在产后6周血中B细胞抗体测定有助于妊娠糖尿病危险性的判断，并对早期用胰岛素有指导治疗意义。Bor等观察妊娠妇女血浆果糖胺和果糖胺与白蛋白比值，结果提示血浆果糖胺和果糖胺与白蛋白比值预测妊娠糖尿病较敏感，但不能作为筛选试验。

5．国际通用White妊娠糖尿病分类　根据国际通用妊娠糖尿病的White分类法，可将GDM分为下列9类：①隐性糖尿病，空腹血糖正常，但糖耐量试验异常；②临床糖尿病，20岁后发病，病程不足10年，无血管病变；③临床糖尿病，10岁前发病，病程10～20年，无血管病变；④临床糖尿病，10岁前发病，病程＞20年；⑤有盆腔血管钙化症；⑥糖尿病性肾病，有蛋白尿；⑦有冠状动脉病变；⑧有增生性视网膜病变；⑨糖尿病性肾病并视网膜病变。

四、治　　疗

（一）一般处理原则

1．饮食治疗　糖尿病合并妊娠的饮食管理十分重要，既要控制血糖，避免因血糖过度升高致胎儿畸形，又要照顾到胎儿的营养需要，使胎儿正常发育，还要避免热量控制过于严格，造成饥饿性酮症。热量以3．0～3．5kcal／（kg·d）计算，其中糖类占50%，蛋白质占20%～25%，脂肪25%～30%。并应补充元素钙400mg／d，元素铁30～60mg／d，叶酸400～800mg／d及多种维生素。门诊患者可粗略估计总热量1　800kCal／d左右。每日蛋白质1．5～2．0g／kg，并建议少量多餐及睡前加餐，T1DM患者强调每日定时三正餐和三副餐（上、下午及睡前），可避免餐前低血糖和餐后高血糖，要求孕妇的体重每月增加＜1．5kg。Hardy用回顾性调查筛测了213例低收入妊娠糖尿病妇女的身高、体重、教育水平、诊断年龄、糖尿病类型、平均空腹血糖水平，婴儿出生体重、性别、Apgar记分，结果显示51%的糖尿病孕妇有巨大儿，空腹高血糖和非妊娠期的体重与巨大儿明显有关。因此，教育妊娠糖尿病妇女应注意控制血糖和体重。如通过饮食控制，FBS＞5．8mmol／L（105mg／dl）或餐后2h血糖＞7．8mmol／L（140mg／dl），应加用胰岛素治疗。

2．降糖药物治疗　妊娠期间禁止使用一切口服降糖药。因为口服降糖药可能有致畸的作用。应选用胰岛素治疗，最好用人胰岛素，避免动物胰岛素结合抗体的产生，从而避免对胎儿的不良影响。胰岛素使用方法可采用：①1日2次注射；②1日多次注射（三餐前及睡前中效胰岛素治疗）；③胰岛素泵治疗。胰岛素用量应根据血糖和糖化血红蛋白及个体对胰岛素的敏感性来调整。一般血糖在8．3～13．9mmol／L，每次用胰岛素10～20U。因孕期孕妇肾糖阈低，故允许尿糖＋，餐前如尿糖＋，则剂量不变；＋＋或以上时增加4U，（－）时减少4U。Nachum等观察了2／d和4／d胰岛素注射治疗对母体血糖控制和分娩结果的影响。结果发现，4／d胰岛素注射较2／d胰岛素注射能更好地改善母体糖代谢状态，而且不增加新生儿和母亲低血糖等的危险性。Piazze等发现，血糖控制在正常范围、代谢纠正的情况下，胎儿肺成熟正常。

以前，人们治疗妊娠糖尿病的目标均放在母亲的血糖控制方面，得到的效果是减少了胎儿过度生长发育（巨大胎儿）的发生率。但事实上，胎儿体重增加（肥胖）的遗传因素是起决定性的。因为轻度妊娠糖尿病母亲可分娩出过重儿，而严重的妊娠糖尿病者的胎儿发育可正常。因此，胎儿是否发育为巨大儿，还与胎儿的遗传素质及其他因素、激素水平等有关。在母亲方面，除血糖外，血氨基酸、血脂水平等也影响胎儿的发育，因此单独考虑母亲的血糖控制是片面的。

近年来，一些人主张用胎儿超声来监测胎儿的生长发育，动态观察胎儿对糖尿病母亲治疗的反应，并结合血糖水平调整治疗方案。妊娠糖尿病的治疗原则是要以饮食治疗为基础，一般要每2～3周监测1次空腹血糖，如血糖＜5．8mmol／L（105mg／dl）可单用饮食治疗，直至妊娠的29～30周。如胎儿的腹围（fetal　abdominal circumference，FAC）小于相对妊娠年龄下的第70百分位数，可继续用饮食治疗直至妊娠结束；如FAC≥相对妊娠年龄下的第70百分位数，应使用胰岛素治疗，见图8－1。

此外，应鼓励有运动习惯的妇女开始或继续适量的锻炼。

（二）产期处理

1．定期产前检查　根据White分级选择不同的监测时间。A级者与一般孕妇相同，妊娠28周前每月1次，妊娠28～36周每2周1次，妊娠36周后每周1次。B级以上者，妊娠28周前每2周查1次，妊娠28周后每周1次。如需中止妊娠，应先1周入院观察。

监测内容主要包括：①FBS、PBS、HbA1c及尿糖、尿酮、血酮、血压、尿蛋白、眼底、心电图等；②胎动、胎心、子宫增长情况，妇科B超；③血、尿、雌三醇（E3）；④36周后可经羊水检查卵磷脂／鞘磷脂以了解胎儿肺的成熟程度；⑤催产素激惹试验，可观察胎儿对宫缩的耐受力。

2．分娩期处理　糖尿病合并妊娠者，在妊娠36周以前早产儿死亡率较高，36周以后逐渐下降。但妊娠36周以后死胎的发生率明显增加，38周后急剧上升，故选择适宜的分娩时间较为重要。一般应在妊娠35周左右住院待产。如果尿雌三醇无下降，催产素激惹试验阴性，即使鞘磷脂／卵磷脂达到2，仍可维持妊娠，尽可能延缓到36周后分娩。如果催产素激惹试验阳性，雌三醇下降达50%左右，卵磷脂／鞘磷脂达到2则应立即引产。卵磷脂／鞘磷脂＜2，除非催产素激惹试验明显阳性，雌三醇迅速下降，否则不考虑中止妊娠。如果无条件监测上述指标，可根据White分级来决定分娩时间：A级不伴其他并发症者于妊娠39周开始引产，不宜妊娠过期，有并发症者适当提前引产。

B～D级者应于妊娠36～37周时引产，B级者不应在妊娠38周后分娩，D级者应于妊娠37周左右分娩，F级及R级者更应根据情况分别处理。

3．分娩方式选择　最好进行阴道分娩，但在发生下列情况时，可考虑剖宫产：①骨盆比例失调，相对性头盆不称、胎位不正；②明显的巨大胎儿；③前置胎盘；④以前有剖宫产史；⑤引产不成功尤其是病情较重者优先考虑剖宫产，产程长进展不顺利者应及时采取剖宫产。

4．分娩前后注意事项

（1）在剖宫产前3h应停止单独使用胰岛素，以免胎儿出生后发生低血糖。

（2）血糖宜控制在接近正常水平，代谢紊乱基本纠正，尿酮体阴性，无低血钾，无失水征象。

（3）分娩时间过长，血糖波动较大，可静脉补充葡萄糖，按4～6g糖加1U胰岛素比例补液，勿使血糖低于5．5mmol／L（100mg／dl）。

（4）分娩后因胎盘激素下降，故产后24h内胰岛素用量减为原用量的1／2，第2天后为原用量的2／3。3～6周后应根据血糖值再调整胰岛素用量。

（5）胎儿生出后不论体重大小都应按早产儿处理，应注意低血糖、呼吸窘迫综合征等。为防止低血糖，应在产后20min开始定期喂50%葡萄糖溶液，多数在产后6h内恢复正常，提倡母乳喂养，哺乳期母亲不应口服降糖药，而应用胰岛素控制血糖。

总之，对于糖尿病合并妊娠处理的目标需达到：①维持血糖正常；②预防并发症的发展；③稳定所存在的并发症；④保证足月妊娠（最少38周）。对于不同情况的糖尿病可采取不同的治疗模式，T1DM者可根据血糖监测结果调整胰岛素剂量，以继续强化胰岛素治疗。T2DM者应终止口服降糖药物，开始胰岛素治疗。GDM者可开始饮食治疗，如果饮食治疗失败，应改用胰岛素治疗。

5．产后追踪　妊娠糖尿病的妇女在以后发生糖尿病的风险增加，所以至少在产后6周应进行诊断性试验。并按照“糖尿病诊断和分类专家委员会的报道”，将患者重新分类。如果正常，每3年检查1次。对IFG和IGT的患者应经常检查。如嫌OGTT太麻烦，亦可用HbA1c和果糖胺代替，追踪病情或筛查高危人群。应对患者进行糖尿病知识和计划生育的教育，告诉患者通过调整生活方式如饮食、锻炼，保持正常体重，从而减少胰岛素抵抗，尽量避免使用损害糖耐量的药物。

（秦　珊　王荣琦　宋庆芳）