第一节 抗凝药物
【基本原理】
1.生理性止血 主要包括血管挛缩、血小板血栓形成和纤维蛋白凝块的形成与维持三个时相。首先是受损伤局部和附近的血管挛缩，引起血管挛缩的原因，除损伤性刺激反射性地使血管收缩外，还有损伤处的血管内皮细胞以及黏附于损伤处的血小板释放一些缩血管物质，如5-羟色胺（5-HT）、血栓烷A2（TXA2）、内皮素（ET）等，使血管收缩；其次是血管内膜损伤后暴露内膜下组织而激活血小板，使血小板黏附、聚集于血管损伤处，形成一个松软的血栓，实现初步止血；与此同时，血浆中的凝血系统被激活，在局部迅速出现血浆凝固，以纤维蛋白网加固血栓达到二期有效止血；最后纤维组织增生长入血凝块，达到永久性止血。凝血和生理性止血过程基本相似，血液凝固是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程，是由一系列凝血因子参与的、复杂的蛋白质酶解过程。内源性凝血途径是指参与凝血的因子全部来自血液；外源性凝血途径是指参与凝血的组织因子是来自组织，而不是来自血液。两条途径后的共同途径是激活凝血酶原形成凝血酶，凝血酶的主要作用是使纤维蛋白原形成纤维蛋白，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体凝块，凝血酶继续激活和刺激产生更多的凝血酶，形成链式酶切反应，使凝血过程不断扩大和加速。
2.维持机体凝血与抗凝血的平衡
（1）基本要素：包括以下相互密切联系的四个方面。①血浆成分（凝血与抗凝、纤溶因子）量和（或）质的正常；②血细胞量和（或）质的正常；③血管结构和血管内皮细胞（VEC）功能的正常；④血液流变学的正常。但是凝血与抗凝血平衡的核心是机体凝血系统和抗凝系统间的功能平衡，以及VEC对凝血及抗凝血平衡的调节。
（2）血栓类型：根据病因和发生部位不同，形成的血栓可分为六大类：①血小板血栓，大多发生于微血管；②白色血栓，主要发生在流速较快的动脉内；③红色血栓，常见于血流淤滞的静脉内，与血管壁黏附不牢固，易脱落；④混合血栓，由白色血栓的头部、红白血栓的体部和红色血栓的尾部构成；⑤微血栓，存在于小动脉至后微动脉以及小静脉中，主要由纤维蛋白构成，又称透明微血栓；⑥感染性血栓，因感染使VEC损伤，引起带灰黄色或绿色血栓，含细菌、白细胞及白细胞分解物。
3.创伤及大手术后与血栓形成 创伤患者常因大量出血、应急、缺血缺氧、感染、组织坏死、炎症反应等原因，导致凝血和纤溶功能的改变。首先，受损血管管壁收缩，血流速度减慢，血液黏度增高，导致血小板增多并发生黏附、聚集和释放反应，形成初级血栓。然后，创伤和广泛的组织坏死，促使大量凝血活性物质进入血液循环，激活外源凝血系统，血管内皮损伤导致内皮下成分的暴露，又激活内源凝血系统，从而凝血系统全面激活，出现瀑布式级联凝血反应，凝血酶活性迅速增高。有研究显示，组织因子（TF）是一种主要存在于内皮细胞的跨膜糖蛋白，与Ⅶ或Ⅶa形成复合物，进而激活凝血因子Ⅹ（FⅩ）和凝血因子Ⅸ（FⅨ），同时启动内外两条凝血途径。严重创伤导致患者血管及其他组织损伤，引起大量TF释放，造成体内凝血系统平衡失调，导致凝血亢进。创伤除造成组织、血管损伤外，还可造成血流动力学改变，加剧了血液的高凝状态，导致血管内凝血的可能。纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）是反映血液高凝状态非常敏感的指标，PAI-1升高可能与血栓形成危险程度呈正相关，故检测其水平变化对疾病的发展及预后有重要的临床意义。抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是血浆中抑制凝血的关键物质，可直接抑制凝血酶，也可与凝血酶形成复合物抑制多种凝血因子的活性，ATⅢ还可减少溶酶体蛋白酶、白介素等多种炎性介质的释放与反应，从而减轻炎症反应及血管损伤，ATⅢ水平的降低特别是其持续降低的变化趋势对血栓形成、DIC早期预测有较高的临床价值。
4.显微血管吻合后易产生血栓 血栓形成本是机体的一种保护性反应，即使是正常反应，对于显微外科的血管吻合也是不利的，可以造成再植或组织移植失败，血栓形成的高倾向性一般于受伤、手术后48～72h达高峰，这与临床术后血管危象的发生高峰基本一致，因此适当应用抗凝药物消除或抑制这个高峰的出现，可以减少血管危象的发生，增加手术成功率。显微外科吻合血管直径一般在1～3mm，最小者0.2～0.3mm，这些血管有明显的肌层，故称为肌性血管，对各种物理化学刺激具有高度敏感性，极易发生痉挛；根据血流动力学，血管直径越细，则血流量越小，血流量大小可以看成是吻合处血流对血栓冲刷力的大小，因此，所吻合血管越细，血栓被冲刷的机会越小，形成血栓的机会越大；另外，血管越细，吻合时血管内皮损伤的面积相对就越大，吻合口血栓形成的机会就越大。因此，适当应用抗凝药物降低局部凝血倾向，理论上是合理和必要的。
显微血管吻合手术时间较长，容易引起失血过多，小动脉对低血容量反应敏感，小动脉在低血容量情况下吻合口易形成血栓，分析原因有以下几个方面：①由于循环血量减少、小血管灌注压降低，血流速度减慢；②灌注压降低，刺激压力感受器使交感神经活动亢进、释放血管活性物质，周围血管发生收缩；③局部血管损伤，凝血机制被启动；④纤维蛋白原含量增高，小动脉吻合口易形成血栓，导致再植失败。因此在低血容量状态下极易造成顽固性血管痉挛及高凝状态，应用右旋糖酐-40、羟乙基淀粉等既扩容又抗凝。
【用药方法】
1.术中用药 一般采用0.2%～0.5%普鲁卡因溶液500ml加肝素12500U，局部滴注，保持血管湿润并预防痉挛，减少血栓形成。吻合前30min开始静滴500ml右旋糖酐-40。当术中出现持续性血管痉挛时，局部还可用温热2%利多卡因湿敷，同时全身应用盐酸罂粟碱注射液30mg静推或静滴，可以解除痉挛。如遇血管顽固性痉挛血栓形成，除上述应用抗凝解痉药物外，还可用生理盐水500ml加肝素12500U微量泵持续静脉泵入，血浆肝素浓度达0.2U/ml，活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长到正常对照值的1.5倍左右；也可用低分子肝素皮下注射。根据情况也可应用尿激酶进行溶栓治疗。
2.术后用药 显微血管吻合术后常规应用抗凝解痉药物，最常用的有罂粟碱30mg，妥拉唑啉25mg，肌注，1次/8h；500ml右旋糖酐-40，1次/12h，静滴5～7d。术后出现血管危象时，可在500ml生理盐水中加山莨菪碱，10～20mg或罂粟碱30mg，静滴，观察1h无效，即应手术探查。如遇血管顽固性痉挛血栓形成，多次探查，除吻合口附近血栓外，远端微血管也存在微血栓，无法手术处理，除上述应用抗凝解痉药物外，还可用生理盐水500ml加肝素12500U24h微量泵持续静脉泵入，剂量宜个体化，血浆肝素浓度达0.2～0.4U/ml，以使活化部分凝血活酶时间（APTT）延长至正常对照值的1.5～2.5倍为宜；低分子肝素半衰期长，有更好的预测剂量效应，能一天一次注射用药而不需实验室监测。根据情况也可应用尿激酶进行溶栓治疗。(https://www.daowen.com)
【作用机制】
血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和其他多种活性物质，过程复杂，具体机制并不是特别清楚；各种抗凝药物作用都只是作用于某些环节或某些因子，目前对抗凝血研究较多，发展很快，概括起来有以下几类。
1.右旋糖酐-40 因分子量较小，相对分子量应在20000以下，最好10000以下，较易渗出血管外及排出体外，故扩容作用不很持久，但可附着在红细胞和血小板表面，能阻止红细胞叠连成串现象和血小板聚集，具有疏通微循环，防止弥散性血管内凝血的作用；它还是带负电荷的分子，能与损伤的血管内皮的正电荷结合，从而避免与血小板结合形成栓子。大剂量连续应用可引起凝血障碍和出血倾向；有少数患者发生过敏反应，甚至超级过敏反应，作者曾遇迅速死亡病例。
2.肝素类 大剂量应用肝素常引起出血倾向等不良反应在显微外科已弃用，应用小剂量肝素预防术后血管痉挛及血栓形成的报道较多。小剂量肝素抗凝解痉机制如下：①肝素为内皮细胞提供负荷基质；②为抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）提供活化复合物；③肝素为内皮细胞的修复提供必要条件；④小剂量肝素主要作用是阻断血管痉挛物质生成。
（1）普通肝素（UH）：UH对凝血的3个阶段都有抑制作用，但不能溶解已形成的血栓。UH口服在消化道内不能吸收，静脉注射可即刻发挥抗凝作用，血浆半衰期1.5h，抗凝作用可持续4～6h，能与多种血浆蛋白结合而失活，由肾排泄。不能通过胎盘，可在妊娠期使用。应用UH时应注意是否存在抗凝禁忌证，剂量宜个体化，以使活化部分凝血活酶时间（APTT）延长至正常对照值的1.5～2.5倍为宜，有条件者最好采用微量泵持续静脉泵入，开始1000U/h，以后根据APTT再作调整，持续时间7～10d。主要不良反应是出血，应立即停用UH，同时给予拮抗药鱼精蛋白中和，剂量同末次UH用量；急性肝素过敏反应、肝素诱导的血小板减少（HIT）等。
（2）低分子量肝素（LMWH）：LMWH是由UH经过解聚和分离所得的低分子量肝素片断，不能灭活因子Ⅱa，但可灭活因子Ⅹa，目前常用的有低分子量肝素钙和低分子量肝素钠。和UH相比，LMWH具有皮下注射吸收完全，生物利用度高（＞80%），半衰期较长，不良反应小和一般不需要实验室监测凝血指标等优点，疗效至少和UH相似，因此目前临床上应用渐多，有取代UH的趋势。
3.直接凝血酶抑制药 肝素类是一种强效催化抗凝血酶而起效的间接凝血酶抑制剂，不能抑制与血凝块结合的凝血酶，而且不良反应较多，而选择性直接凝血酶抑制剂不依赖于抗凝血酶，能直接与凝血酶结合并阻断其与底物间的相互作用而抑制凝血酶活性，这类药物具有起效快、效果确实、不良反应小、可控性好、用药方便、不与食物和其他药物发生相互作用，不需密切实验室监测等优点，大量研究证实明显优于肝素、华法林、阿司匹林等传统药物，具有良好的应用前景。近年国外研究开发了多种直接凝血酶抑制剂，并初步应用于心血管、介入、深静脉血栓、肺栓塞、HIT等的预防和治疗，在显微外科应用的报道和研究少见，但前景广阔。主要有：①水蛭素及其衍生物：代表药物为比伐卢定（aivalirudin），在弹丸注射后几乎立即发挥作用，2005年获FDA批准进入临床研究，临床适应证有血管吻合术后的抗凝、防栓治疗等；②小分子类肽：阿加曲班（argatroban）、希美加群（ximelagatran），希美加群可口服，其研制成功是抗凝史上一项重大突破，将有很好的发展前景；③Ⅹa因子抑制药：戊聚糖钠类的磺达肝葵钠（fondaparinux，Organon公司和Sanofi-Syn-thelbo公司共同开发的方达帕鲁fondaparinux sodium，Glaxo-SmithKline生产的安卓arixtra）均已上市；利伐沙班（rivaroxaban，商品名Xarelto，ATC号为B01AX06）由德国拜耳公司开发，已于2008年获欧盟委员会许可上市。
4.抗血小板药 常用的有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等。阿司匹林可抑制血小板环氧化酶，减少血栓素A2的生成，从而阻抑血小板的聚集。常用量100～325mg/d。常见的不良反应是胃肠道反应，偶尔可有皮肤黏膜出血和过敏反应。噻氯匹定、氯吡格雷可选择性抑制二磷腺苷（ADP）与血小板受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白Ⅱb～Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。噻氯匹定的常用量为0.25U，1～2次/d；氯吡格雷的推荐剂量为75mg，1次/d。二者的主要不良反应是白细胞减少、胃肠道反应、皮肤黏膜出血、皮疹等。比较而言，氯吡格雷起效较快，不良反应较少，近年来有取代噻氯匹定的趋势。一般认为此类药物不能满足血管吻合后血栓形成、PTE、DVT的抗凝要求，宜注意避免与UH/LMWH、非类固醇类抗炎药合用，活动性胃肠出血、严重肝功能障碍、孕妇、哺乳期妇女禁用，肾功能不全者减量。
5.维生素K拮抗药 华法林属香豆素类药物，其结构与维生素K相似，为维生素K拮抗药，此类药物起效慢，一般口服24～72h后起效，显微外科应用受限。
6.溶栓药物 两条途径可使纤溶酶原激活：一是内源性凝血系统的凝血因子，二是通过各种组织和血管内皮细胞合成的组织型纤溶酶原激活物和由肾脏合成的尿激酶。尿激酶能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用，对新形成的血栓起效快、效果好，还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成，静脉滴注后，体内纤溶酶活性明显提高，停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平，但血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可持续12～24h。如遇顽固性血栓形成，可应用尿激酶溶栓，4000U/kg，生理盐水配制后10～15min滴完，溶栓的疗效均需后继抗凝加以维持。局部用于溶解血凝块，使血块崩解，有利于手术取出血栓，常用量为5000U用2ml生理盐水配制冲洗血管腔。目前，组织型纤溶酶原激活物正在研究中。
（王谦军 范启申）