10．2 农药暴露与精液质量
农药是指用于预防、消灭或者控制危害农业、林业的病、虫、草和其他有害生物，以及有目的地调节植物、昆虫生长的化学合成，或者来源于生物、其他天然物质的一类物质，每种农药可由一种物质或几种物质的混合物及其制剂组成。
根据原料来源可分为有机农药、无机农药、植物性农药、微生物农药。此外，还有昆虫激素。根据加工剂型可分为粉剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、乳剂、乳油、浓乳剂、乳膏、糊剂、胶体剂、熏烟剂、熏蒸剂、烟雾剂、油剂、颗粒剂、微粒剂等。大多数是液体或固体，少数是气体。
农药按主要用途不同，分杀虫剂、杀螨剂、杀鼠剂、杀软体动物剂、杀菌剂、杀线虫剂、除草剂、植物生长调节剂等。农药类EDCs不仅包括农药，还包括农药添加剂、原料和中间体等。常用的农药主要包括有机磷农药、有机氯农药、拟除虫菊酯农药、氨基甲酸酯农药、有机硫类农药、苯氧羧酸类农药、酰胺除草剂类农药、磺酰脲类除草剂农药、杂环类农药以及生物类农药等，但并非所有农药都具有内分泌干扰的特性。本节主要介绍有机氯、拟除虫菊酯及其他农药，有机磷农药对生殖健康的影响将在下一节阐述。
美国国家环保局在1998年公布的67种内分泌干扰物名单中仅农药就有44种，约占2／3［4］。我国是一个农业大国，农民占中国人口的62%，我国也是世界上农药使用量最多的国家。据国家环保部统计，我国农药年施用量达130多万吨。然而，我国施用农药的利用率仅为30%左右，流失的农药直接进入环境，污染土壤和地下水。农药类内分泌干扰物一般具有亲脂性、化学性质稳定、半衰期长、难以降解，在环境和生物体内的残留时间长等特点；且可通过生物富集和食物链的放大作用在人体内富集，将对环境和人类带来持续、严重影响。此外，我国大部分地区农药的施用过程仍以人工为主，而农民的自我防护意识薄弱，防护措施不全面，导致了不必要的农药接触，从而经皮肤和空气进入人体。
10．2．1 有机氯农药
2001年全球包括中国在内的90个国家共同签署了一项国际法律约束条约——《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》（简称《POPs公约》），从而正式启动了人类向持久性有机污染物（persistent organic pollutants，POPs）宣战的进程。2004年《POPs公约》正式生效，它标志着人类淘汰和削减POPs进入实质性的全面开展阶段。《POPs公约》中提出的首先禁止和消除有意生产的12种对人类健康和自然环境最具危害的POPs是：艾氏剂、狄氏剂、异狄氏剂、滴滴涕、七氯、氯丹、灭蚁灵、毒杀芬、六氯苯、多氯联苯、二恶英和呋喃。其中多数属于有机氯农药（organochlorine pesticides，OCPs）。
有机氯农药（OCPs）是一种广谱杀虫剂，也是发现和应用最早的有机合成农药，曾是世界各国使用量最大的杀虫剂（约占80%）。OCPs主要包括滴滴涕（DDT）、六六六、狄氏剂、艾氏剂、氯丹、七氯等。由于OCPs具有极佳的杀虫效果，使粮食产量得到了极大的提高，因而曾在农业领域得到广泛应用。
（1）环境污染及影响：POPs具有高毒性和持久性，其化学性质稳定，在环境中不可能通过水解或类似的反应以明显的速度降解，自然界的分解是靠土壤中微生物酶和依赖日光中紫外线的作用，但效率不高。因此，POPs一旦进入环境就会长时间地存在，难于降解，受POPs污染的水和土壤也很难得到恢复。POPs具有半挥发性和长距离迁移性，在环境温度下POPs蒸发进入大气，在一定条件下又会沉降下来。例如，在温度高的低纬度地区POPs的蒸气压高，POPs蒸发进入大气，而低温的极地等高纬度地区POPs的蒸气压低，从蒸气中分离而沉积到极地等地球表面，从而导致全球范围的污染传播，表现出所谓的“全球蒸馏效应”和“冷浓缩现象”［5］。即使在喜马拉雅山顶峰上也发现有滴滴涕或六六六的残留。此外，POPs具有高脂溶性和生物蓄积性的特点，能够沿食物链逐渐富集，通过水——浮游植物——浮游动物——小鱼——大鱼——食鱼类动物食物链作用最终可能进入人体，其含量可富集上千万倍。
我国自20世纪50年代初广泛、大量使用滴滴涕和六六六，从1983年开始滴滴涕和六六六被禁止生产。但已生产或库存的产品仍在一定范围内使用，且由于过去的大量使用，残留在环境中的农药仍不断进入食物链。
滴滴涕（DDT）是最早报道的内分泌干扰物，其代谢物也具有相似作用。20世纪60年代后期，瑞典的化学工作者发现令人震惊的现象：母乳中含有DDT成分。20世纪80年代美国佛罗里达短吻鳄孵化率大幅下降，幸存的鳄鱼阴茎短小、生殖力低下，后来发现罪魁祸首是DDT。有些鸟类鱼类的生育能力也降低甚至丧失；在一些水域的污水排放口附近发现雄鱼雌性化的现象。
（2）对人类精液质量的影响：据报道，生产开蓬（chlordecone）的工人不仅失去性欲、发生阳痿，且精子数很低［6］。
为研究DDT非职业暴露对男性精液质量的影响，Aneck－Hahn等在南非Limpopo省开展了一项横断面研究。该地为疟疾流行区，每年都需要喷洒DDT。研究发现，研究对象的精液量、精子前向运动率均随p，p′－DDE（DDT体内代谢物）的增高而降低，少精子症和弱精子症的发生率与p，p′－DDE浓度呈正相关［7］。
Weiss等的研究提示，不孕对象精浆中低浓度DDT和DDE不影响精液质量，然而血浆高浓度DDT降低精子活动力和存活率，增加精子尾部缺陷比例［8］。
Axmon等的研究显示：夫妇血中p，p′－DDE的浓度与受孕时间延长、流产率增加有关［9］。
（3）影响机制：Kelce等发现DDT具有雌激素潜力，而其代谢物p，p′－DDE与雌激素受体的结合能力很小，但具有抗雄激素作用，能抑制雄性大鼠雄激素活性［10］。
Gray等分别以0、200、300、400mg／（kg·d）甲氧DDT染毒雄性老鼠10个月，甲氧DDT使老鼠发育成熟时间延迟，影响其精子生成数量及附属性腺，且显示剂量效应关系［11］。
Beard等的研究对公羊从胎儿期直至28周尸检发现，分别染毒林丹和五氯联苯［1mg／（kg·d）］，不影响体重和射精，未引起明显的毒性，但输精管萎缩明显，精子密度下降，这可能与LH、雌二醇和睾丸激素的下降有关，且林丹的生殖毒性更为明显［12］。
与其他细胞相比，精子对有毒物质更为敏感、脆弱。因为在精子发生、形成和变形的过程中，细胞质脱逸，胞质中DNA修复酶丢失，使得DNA损伤与修复系统功能随之丢失，因此精子不能像体细胞和卵细胞那样能够自行修复90%以上的原发性遗传物质的损伤。OCPs的不易降解和持续累积存在的特性决定了其对男性生殖力的持续干扰过程，这种干扰可能作用于精子发生、储存、受精、胚胎发育和植入等过程，导致精子数量和活动力下降，结构破坏，形态异常增加，使精子受精能力降低，进而可能影响生育。OCPs具有类雌激素样作用，可通过模拟和拮抗机体内源性雌雄激素作用，改变内源性激素的合成、代谢和激素受体水平，引发性行为改变、生殖发育异常、生殖器官肿瘤、生殖功能障碍等，严重影响着男性生殖健康和生活质量［13］。但不同的OCPs物质种类和在体液中的浓度以及对男性生殖健康的影响存在较大差异。
10．2．2 拟除虫菊酯农药
拟除虫菊酯（pyrethrins）是改变天然除虫菊酯（pyrethrum）的化学结构衍生的合成酯类，最初是对天然植物中除虫菊素的杀虫作用及化学结构进行研究，然后开始人工模拟合成的一类杀虫剂，近50年来得到迅速发展。中国在20世纪80年代已研制投产数个拟除虫菊酯品种，并开始在农业和卫生上应用。
（1）特性：拟除虫菊酯是一类能防治多种害虫的广谱杀虫剂，其杀虫毒力比老一代杀虫剂如有机氯、有机磷、氨基甲酸酯类提高10～100倍。拟除虫菊酯对昆虫具有强烈的触杀作用，有些品种兼具胃毒或熏蒸作用，但都没有吸入昆虫体内作用。其作用机制是扰乱昆虫神经的正常生理，使之由兴奋、痉挛到麻痹而死亡。其缺点主要是对鱼毒性高，对某些益虫也有伤害，长期重复使用也会导致害虫产生抗药性。(https://www.daowen.com)
拟除虫菊酯常作为蔬菜、水果中农药杀虫剂和家用杀虫剂，往往在蔬菜、茶叶等食物中有残留现象。农产品或空气中的拟除虫菊酯类农药可通过饮食、呼吸等途径进入人体。
根据化学结构的不同可将拟除虫菊酯分为两种类型：Ⅰ型，不含α－氰基，以氯菊酯（permethrin，Per）为代表；Ⅱ型，含α－氰基，以氯氰菊酯（cypermethrin，CP）和溴氰菊酯（dtltamethrin，DM）、氰戊菊酯（fenvalerate，Fen）为代表。
（2）生殖功能影响及机制：谈立峰等的研究发现，氰戊菊酯对从事该农药生产的男性工人精液质量产生了一定的影响，尤其是精子总数及精子活动能力明显下降［14］。
Elbetieha等分别给成年雄性SD大鼠投喂13．15、18．93和39．66mg／d氯氰菊酯12周，雄鼠精子总数和每天的生精量减少，高浓度染毒组血清中睾酮、黄体生成素、卵泡刺激素水平均显著下降［15］。李海峰等的研究显示：高效氯氰菊酯可导致家兔睾丸组织中精母细胞、支持细胞、间质细胞以及成熟精子数量减少，精子活力降低，畸形精子（无头、卷尾、胖头和断尾）增多［16］。目前，有关氯氰菊酯和高效氯氰菊酯生殖毒性的机制尚不明确，多数报道集中于抗氧化损伤和自由基的激活。
Abd等报道溴氰菊酯能影响甚至阻止大鼠精子产生并致雄性大鼠不育［17］。大鼠慢性暴露于溴氰菊酯（deltamethrin），引起睾丸细胞死亡，精子生成受影响［18］。
胡静熠等通过对雄性大鼠睾丸标志酶ACP，γ－GT的研究认为氰戊菊酯对雄性大鼠有明显的生殖毒性，可通过使生精上皮变性和支持细胞受损发挥类雌激素样作用，干扰雄性大鼠生殖内分泌功能［19］。张习春等报道，氰戊菊酯对小鼠精子顶体反应有抑制作用，可能是抑制钙调神经磷酸酶［20］。
邴欣等将雄性金鱼分别暴露于0．1mg／L甲氰菊酯、氰戊菊酯、溴氰菊酯和0．5mg／L氯氰菊酯21天后发现：4种拟除虫菊酯类农药都能够诱导雄性金鱼分泌卵黄原蛋白，可能是通过雌激素受体介导；雄性金鱼生殖腺指数（生殖腺重／体重）均有所降低，氯氰菊酯和溴氰菊酯暴露组与对照组相比差异显著［21］。
10．2．3 氨基甲酸酯与酰胺类农药
成年或正在发育的雄性大鼠暴露于克百威（carbofuran）（氨基甲酸酯农药），可导致精子与生殖系损害［22］。另有研究发现克百威影响成年兔精子的产生［23］。
谈立峰等的研究指出，甲萘威（氨基甲酸酯农药）职业暴露组男工精子直线运动速度（VSL）、鞭打频率（BCF）、直线性（LIN）、前向性（STR）均低于对照组，精液黏稠度、精子活动度异常率及精子总畸形发生率均高于对照组，而精液量、精子活动度低于对照组［24］。
当职业暴露于高浓度的乙草胺（酰胺类除草剂）空气中，男工的精液量、精子活动度、精子总数和精子平均路径速度（VAP）显著低于非暴露组，精液量异常率、精子活动度异常率及精子总畸形和头部畸形发生率均显著高于对照组［25］。
吡虫灵（氯化烟酰类杀虫剂）农药职业暴露男工的精子直线性（LIN）、精子前向性（STR）均显著低于对照组，精液量异常率显著高于对照组［26］。
10．2．4 生活生产类农药接触
在2000年对中国七省市20～30岁婚检男性（733例）和2002年六省市20～60岁一般健康男性的精液质量研究（1 191例）中收集了是否接触农药的数据，表10．1和表10．2是农药接触与否两组间精液质量的比较。在733例的研究中，无论是均数还是WHO标准符合率，两组间均不存在差异。而在1 191例研究中，两组的精液量和精子a级快速前向运动率均数存在差异；精子前向运动率和精子存活率的WHO参照值符合率在两组间差异存在统计学显著性。
表10．1 农药接触与精液质量
注：调整年龄、中心、禁欲天数（分组）。
表10．2 农药接触与精液质量各指标符合率
注：调整年龄、中心、禁欲天数（分组）。
但由于这两项研究的大人群调查问卷中没有详细的农药接触史，无法分析农药接触与精液质量间的剂量反应关系，也无法区分具体接触的是何种农药。
