“癌转移”观念更新带来的希望

1889年Paget对癌转移提出“种子与土壤”学说，然而癌转移至今仍是攻克癌症的瓶颈。近年癌转移的观念有所更新，从而必将带来新的思路。

（1）癌转移为全身性问题，需全身干预。已如前述，新一代的癌症标志中有4个标志显然与全身调控有关，即：重组能量代谢，逃逸免疫杀伤，炎症促癌和基因不稳定性。这提示防控癌转移不能忽视全身干预。

（2）癌转移不是晚期现象，预防需及早进行。笔者最早是研究肝癌早诊早治的，而最近的20年笔者将整个研究所的研究重点转到癌转移方面。于是有人问笔者：“您是研究早诊早治的，为什么现在转为研究晚期问题呢？”当年笔者难以为答。21世纪初，笔者等与美国合作，比较小肝癌与大肝癌，只发现7个基因差别；而比较有转移和无转移肝癌则有153个基因差别，说明转移癌基因改变发生在原发瘤阶段，即使小肝癌也可有很强的转移潜能，这也说明为什么有的小肝癌切除后很快便转移复发，提示早期干预的重要［Ye等，《自然一医学》（Nat Med）， 2003］。

（3）发现癌转移的两个关键，即肿瘤干细胞和免疫炎症微环境。因此，这两个方面是抗转移研究的重要靶区，这样既缩小了癌转移研究的目标（只需重点研究只占癌细胞1%左右的肿瘤干细胞），又扩大了癌转移研究的视野（不仅要研究癌本身，还需要研究癌所处的微环境）。已有文献（图1-5）表明，肿瘤干细胞与微环境互动导致转移［Malanchi等，《自然》（Nature），2012］。实际上这些新进展仍然是“种子与土壤学说”的延伸，过去只重视种子需要合适的土壤才能生长，而现在还注意到不同的土壤（微环境）也可以影响种子（癌细胞）的性能。

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图1-5　肿瘤干细胞与微环境互动导致转移

（4）癌转移潜能可双向变，既可变坏，也可变好，研究使癌“改邪归正”是一个重要方向。历来认为癌在进展过程中，通过克隆筛选使转移潜能越来越强，最新研究也提示各种杀癌疗法可促进未被消灭的残癌转移。而分化诱导治疗和一些中药治疗可使转移潜能降低。笔者等发现裸鼠人肝癌模型用奥铂（化疗）治疗，可上调肝癌干细胞标志（使转移能力增强），而含5味中药的“松友饮”则可下调这些标志，减少转移并延长生存期。

2013年在《科学》（Science）杂志上有两篇文章（图1-6）：一篇说“抑制IDH2突变体可诱导白血病细胞分化”，另一篇说“IDH1突变体抑制剂可促进神经胶质瘤细胞分化并延缓其生长”。抑制了这些突变体，便可能使一些癌细胞的分化程度变得较高，癌细胞分化程度越高，恶性程度就越低，这样癌的发展就变慢。提示让癌细胞改邪归正已有一些途径，包括过去治疗一种类型白血病的全反式维A酸和三氧化二砷（砒霜）。这些新观念提示抗转移研究不仅需要针对癌细胞，还需要针对微环境，例如使用抗炎剂、免疫治疗剂，甚至研究脂肪代谢等。因此，由癌转移观念更新引出的新思路是：不仅需要消灭肿瘤，还要改造残癌，实行“消灭与改造并举”的方针。

图1-6　让癌细胞“改邪归正”的一些报道