二、简史

1818年，Astley Cooper描述了一种“破骨细胞瘤”，认为其是一种长骨的侵袭性、破坏性病变，这是目前所知对骨巨细胞瘤的最早描述。但Cooper对该肿瘤与骨肉瘤等恶性肿瘤的关系尚不清楚。在此后的100多年内，研究者们对这种肿瘤中巨细胞的组织学起源进行了持久的争论，猜测的起源包括肿瘤、感染或炎症等。Nelaton揭示了该肿瘤具有局部侵袭性，而Virchow的研究则显示该肿瘤具有复发和恶变的潜能。1912年，Bloodgood创造了“骨巨细胞瘤”这一医学术语。1940年，Jaffe将骨巨细胞瘤定义为来自骨髓支持结缔组织的肿瘤，由卵圆形基质或梭形细胞组成，掺杂多核细胞。

骨巨细胞瘤的良、恶性之争也由来已久。骨巨细胞瘤最初被描述为骨髓肉瘤，并被认定为恶性，截肢手术一度成为骨巨细胞瘤的主要治疗方式。临床医师对骨巨细胞瘤的治疗方式，如外科手术、放疗，或非外科治疗等，曾经一直存在争议。直到骨巨细胞瘤的良性特点被人们认识到，放疗才取代截肢手术成为治疗的选择。此后，人们又发现放疗具有较高的肿瘤复发率，甚至可能出现肿瘤的肉瘤样改变，从而再次转回外科治疗。在其后的长期观察中，人们发现，骨巨细胞瘤在大部分病例中都呈良性表现，只有在少部分原发、多次复发、放疗后复发的骨巨细胞瘤中，肿瘤可以呈现浸润性生长、骨皮质破坏等类似肉瘤的恶性表现。只有出现恶变表现的骨巨细胞瘤，才会在组织病理学上表现出细胞异型、核异型、病理性核分裂。因此20世纪40年代，Jaffe等尝试根据病理学上的核分裂象、核异型的程度，对骨巨细胞瘤进行组织学分级，评估骨巨细胞瘤的恶性程度，但在其后的临床实践中发现，这个分级系统对这些肿瘤的复发率、侵袭性以及预后的预测能力有限。20世纪60—70年代，Hutter和Dahlin等尝试提出“恶性巨细胞瘤”的新定义，将其定义为“与巨细胞瘤共存，或在曾有过巨细胞瘤的位置出现的肉瘤”，以区分不同良、恶性表现的骨巨细胞瘤。随着对具有恶性表现的骨巨细胞瘤研究的逐渐深入，其组织学特点被逐步揭示，Unni在20世纪90年代末摒弃了“恶性巨细胞瘤”这一名称，将恶变后的骨巨细胞瘤命名为“巨细胞瘤中的恶性肿瘤”。这一新名称从组织学上对骨巨细胞瘤中存在的良性成分和恶性成分进行了阐释，并将良性表现和恶性表现的骨巨细胞瘤区别对待。在目前的WHO骨肿瘤分类中，骨巨细胞瘤已被描述为“一种侵袭性的潜在恶性病变”。(https://www.daowen.com)

20世纪90年代后期，研究发现RANKL-RANK-OPG通路在前体细胞向多核破骨细胞分化和激活破骨细胞引起骨吸收中，都扮演着重要角色，是骨再生的关键信号通路。在骨巨细胞瘤中，RANKL出现高表达，从而会引起骨生成和骨溶解的失衡，增加了破骨细胞介导的骨破坏、骨转移和骨肿瘤的侵袭。这一里程碑式的发现，为骨巨细胞瘤的治疗提供了新的靶点。研究者们利用这一发现，研发出了以RANKL为靶点且具有高亲和性和特异性的单克隆抗体——地诺单抗（denosumab），并获得了良好的临床收益，从而开启了骨巨细胞瘤综合治疗的新篇章，使骨巨细胞瘤再次成为骨肿瘤研究的新热点。