双膦酸盐（BPS）

BPS是治疗骨代谢性疾病的一类药物，近年来在骨巨细胞瘤的应用十分普遍。双膦酸盐拥有P-C-P结构的内源性焦磷酸盐分子（pyrophosphonate）化学类似物，在体内能拥有类似于焦磷酸盐的与骨表面　羟基磷灰石的高亲和性，而且不易被降解。BPS可在骨吸收或成骨活跃的部位沉积，作用持久。BPS在破骨细胞破坏骨质的同时被吸收入胞体内而发挥作用。在破骨细胞内，BPS可抑制法尼焦磷酸醇合酶的活性，导致破骨细胞分化和生长障碍，甚至凋亡。BPS也可直接作用于成骨细胞，促进成骨分化，并分泌破骨细胞抑制因子，抑制破骨细胞活性。近来，BPS被广泛运用于恶性肿瘤的骨转移事件的预防及治疗，改善骨性疼痛症状，降低血钙浓度，抑制骨吸收及预防病理性骨折。

研究还发现，BPS可能直接诱导肿瘤细胞凋亡，并通过抑制破骨过程中有促进肿瘤细胞增殖的细胞因子释放而减缓肿瘤进展。高浓度BPS还可通过抑制MMPs降低细胞外基质蛋白的降解，发挥阻止肿瘤细胞迁移扩散的作用。

骨巨细胞瘤是一类典型的溶骨性疾病，双膦酸盐作为辅助治疗方法应用于骨巨细胞瘤治疗的临床研究也取得了良好的效果。Tset教授报道在1988—2004年收治的24例四肢骨巨细胞瘤患者，术前2个疗程及肿瘤切除术后3个月持续使用双膦酸盐治疗，经过平均48个月的随访，肿瘤复发率由对照组的30%降至治疗组的4.2%，其中3级骨巨细胞瘤患者的复发率由对照组的46%降至治疗组的9%，取得了极低的复发率。Motoisi报道了3例脊柱骨巨细胞瘤患者，应用放疗及双膦酸盐辅助治疗，取得了满意的疗效。Arpomchayanon在1例巨大骶骨骨巨细胞瘤手术后应用双膦酸盐7个疗程，随访2年后没有复发，也获得了良好的结果。广州军区广州总医院与香港中文大学威尔斯亲王医院Kumta教授合作进行了双膦酸盐降低骨巨细胞瘤复发率疗效的多中心随机对照研究，总结双膦酸盐的个性化用药方案及寻找评价药物疗效的方法。2001—2007年，39例四肢骨巨细胞瘤患者进行了临床药物研究并随访19～34个月，结果显示双膦酸盐治疗后症状与体征得到改善，并能够显著降低四肢骨巨细胞瘤的复发率，临床病理结果也证实药物治疗后基质细胞和破骨细胞样多核巨细胞凋亡明显增加。双膦酸盐抗骨巨细胞瘤的作用效果持久，机制复杂，它可直接作用于破骨细胞、成骨细胞、肿瘤基质细胞与破骨细胞样巨核细胞。其他单纯抗骨质疏松类药物，如降钙素，目前被证明用于骨巨细胞瘤的辅助治疗并无临床效果。(https://www.daowen.com)

在一个长期应用双膦酸盐治疗骨巨细胞瘤的研究中，发现用药后肿瘤囊壁有明显的骨生成，之后的体外实验证实，使用BPS不但可直接通过细胞毒性作用杀灭残余肿瘤细胞，还可通过诱导骨化作用，使术前肿瘤界限更加明确，术后持续发挥对肿瘤细胞的成骨转化作用，既防止肿瘤的复发，又可促进病灶内骨质的加固和重建，减少骨折等并发症的发生。

目前临床上BPS一般采用静脉注射或口服等全身性用药，可能出现的不良反应有恶心、呕吐、流感样症状、下颚骨坏死及全身其他系统的不良反应。采用手术刮除后，病灶局部植入的局部用药方式可能降低这些不良反应。双膦酸盐复合人工骨或骨水泥植入也可能取得良好的效果。国内学者发现数字化复合抗骨巨细胞瘤珊瑚羟基磷灰石/聚乳酸（CHA/PLA）人工骨可为骨巨细胞瘤病灶清除术后的骨质缺损提供个性化支撑，其制作方便快捷。同时，唑来膦酸在洗脱支架周围局部释放，早期可提高局部药物浓度，对残留的骨巨细胞瘤基质细胞发挥诱导凋亡的作用。随着唑来膦酸药物浓度的降低，仍可持续发挥抗骨质吸收及促进肿瘤基质细胞成骨诱导的作用，促进病灶内骨结构的加固或重建，减少骨折等并发症的发生率。局部使用数字化人工骨复合唑来膦酸，为骨巨细胞瘤辅助治疗提供一种可能的有效治疗途径。