RANKL通路与地诺单抗
（一）RANKL信号理论概述
自20世纪90年代后期，随着调节骨细胞功能的信号通路的阐明，尤其是RANKL-RANK-OPG通路的发现，骨巨细胞瘤的治疗再次出现了里程碑式的进展。RANKL-RANK-OPG通路是骨再生的关键信号通路，有三个关键组成，分别是：核因子κB受体激活因子配体、核因子κB受体激活因子和骨保护素。RANKL在基质细胞中的表达通过多种内源性激素和因子调控。它们或上调RANKL自身，或抑制骨保护素的表达。RANKL对于破骨细胞的生成、功能和存活是必不可少的。在骨转移瘤中，肿瘤分泌的因子对破骨细胞的刺激增加了RANKL的表达，抑制了OPG表达，导致骨溶解增加。地诺单抗通过与RANKL的作用，抑制破骨细胞的形成和功能，干预骨溶解过程。还有研究显示，抑制RANKL不只能减少骨溶解，而且可能还能抑制骨转移瘤的发展。RANKL信号理论的详细阐述，见本书第三章“RANK信号通路与骨巨细胞瘤”一节。
骨巨细胞瘤是富含巨细胞的骨肿瘤的一种类型，以存在大量多核破骨细胞样巨细胞为特征。研究证实，巨细胞表达的RANKL是骨巨细胞瘤具有侵袭性溶骨特性的原因，这一发现为骨巨细胞瘤提供了新的治疗方向。RANKL抑制剂地诺单抗成了最典型的代表药物，近年来的一些大型Ⅲ期研究已经显示，地诺单抗在对骨巨细胞瘤的治疗上取得了良好的效果，并且可能比双膦酸盐更有效。
（二）地诺单抗的相关研究
地诺单抗是一种完全的人源单克隆RANKL抗体（IgG2），以RANKL为靶点并与之高亲和性及特异性地结合，在破骨细胞前体和破骨细胞的表面抑制RANKL与RANK结合，从而抑制破骨细胞分化、激活，促进破骨细胞凋亡。地诺单抗抑制破骨细胞介导的骨破坏，并为多发性骨髓瘤、溶骨性骨病、乳腺癌或前列腺癌骨转移的患者体内的骨转化提供快速和稳定的抑制。抑制RANK和RANKL还可能消除骨巨细胞瘤中的破骨细胞样巨细胞和相关的单核细胞。
在猕猴中的研究显示，地诺单抗可以增加骨密度，而且其对骨吸收的抑制作用存在剂量依赖性。首个对绝经后妇女应用地诺单抗的临床研究显示，单次量的地诺单抗（3mg/kg）可引起快速的、剂量依赖的、持续的尿N端端肽减少，并能持续抑制到治疗后6周。对乳腺癌合并骨转移患者的研究表明，每4周使用地诺单抗120～180 mg能够提供最可靠和稳定的尿N端端肽抑制，每4周使用地诺单抗120 mg，可能可提供效应作用和耐受的最优平衡。一项对25个使用地诺单抗治疗骨质疏松症的研究显示，相比于安慰剂和阿仑膦酸钠，地诺单抗组的骨密度增长更明显，持续性更好，骨转化标记物也出现下降。
还有研究显示，地诺单抗治疗明显地延迟了其他部位肿瘤首次骨转移时间和首次出现骨转移症状的时间。一项随机Ⅱ期研究和三项双盲Ⅲ期注册研究发现，地诺单抗在防止骨骼病变方面的疗效可能优于双膦酸盐。地诺单抗治疗延迟了所有类型的骨骼相关事件（SREs），包括病理性骨折、放疗或外科治疗、脊髓压迫等。在一项meta分析中发现，地诺单抗在治疗骨转移瘤方面，比唑来膦酸、安慰剂、帕米膦酸二钠在延迟发生首次SRE时间和降低首次或其后SRE风险上更有效。一项对包括6 142名患者的文献进行的系统性综述也明确了地诺单抗在降低骨转移患者的SREs的有效性和安全性，并且地诺单抗比唑来膦酸在降低SREs发生率、推迟SREs发生时间上更有效。
鉴于良好的研究结果，地诺单抗在2010年和2011年分别被授权在美国和欧洲销售，用于预防成年实体肿瘤患者的SREs。2012年10月24日，英国国家卫生与临床优化研究所出版了地诺单抗用于预防成年实体肿瘤骨转移患者SREs的指南。
（三）地诺单抗在骨巨细胞瘤中的应用
在2000年，有报道发现，对骨巨细胞瘤的患者使用地诺单抗可以抑制骨溶解的进程和消除巨细胞的数量。由于RANKL主要由骨巨细胞瘤中的单核基质细胞表达，RANK主要表达于骨巨细胞瘤中的破骨细胞样巨细胞和它们的前体细胞，因此破骨细胞样巨细胞的生成可能和基质细胞RANKL的表达有关。由于巨细胞是骨巨细胞瘤具有侵袭性溶骨活性的原因之一，而地诺单抗已被证实能够通过RANK/RANKL通路抑制破骨细胞功能，因此人们认为地诺单抗能够抑制骨巨细胞瘤中的破骨细胞样巨细胞活性。(https://www.daowen.com)
在发现了RANKL于骨巨细胞瘤发生发展过程中的明确作用之后，一项研究选取了35名复发或不能切除的骨巨细胞瘤患者，每4周皮下注射地诺单抗120 mg，在第一个周期的第8天和第15天额外给予负荷剂量120mg。35名患者中，30名（86%）在地诺单抗治疗后的再次活检中，被认为“巨细胞被近乎完全消除”；15名接受影像学评估的患者中，10名患者被评价为“在6个月内影像学表现稳定”。在这项研究中，从31例患者中收集到的数据显示，其中的26例患者疼痛减轻或功能改善；其中的9例患者有骨修复的影像学证据；肿瘤的反应通常和代谢摄取的快速改变相关，可以通过脱氧葡萄糖PET图像进行测量，在地诺单抗首剂量后28天的初次检查中便可以观察到标记的骨转化受到抑制，伴随尿N端端肽和血清C端端肽减少，并且维持于研究全过程。研究过程中，患者对地诺单抗治疗耐受性好，没有严重的治疗相关的副作用。
在其他多项研究中，地诺单抗被用于可手术切除和手术无法切除的骨巨细胞瘤患者，它能够抑制疾病进展，甚至使部分之前手术无法切除的骨巨细胞瘤患者获得手术机会，且患者耐受性良好。也有报道称在使用地诺单抗后，骨巨细胞瘤病例中至少90%的肿瘤坏死。通过研究已证实，地诺单抗可以用于复发骨巨细胞瘤和外科难以切除的骨巨细胞瘤（如骶骨或脊柱骨巨细胞瘤、多病灶、肺转移）的治疗，也可用于计划进行关节切除、截肢、半骨盆切除或其他致残手术的患者。
但是有研究发现，巨细胞本身在经过地诺单抗治疗后几乎全部被消灭，然而基质细胞仍有大量保留。地诺单抗治疗组患者的肿瘤基质细胞生长速度，比非治疗组慢了大约50%，且经过治疗后所有表达RANKL的细胞几乎均消失。一旦停止地诺单抗治疗，则基质细胞继续恢复高速生长，且均为RANKL阴性的细胞。结论是地诺单抗治疗只能部分达到治疗目标，无法阻止肿瘤基质细胞增殖。
地诺单抗最常见的副作用包括尿路感染、上呼吸道感染、呼吸困难、坐骨神经痛、白内障、便秘、腹泻、皮疹 、多汗症、极度肌痛或骨痛 、低钙血症、低磷血症、下颌骨坏死等。目前推荐每天补充500 mg钙和400 IU维生素D来预防上述副作用，但研究显示，使用地诺单抗患者出现低钙血症的发生率高于使用唑来膦酸的患者。数项个案报道指出，使用地诺单抗不应使用180 mg/月的剂量，120 mg/月的剂量效果并不比180mg/月的差，高剂量地诺单抗可能导致危险的低钙血症，且可能伴随明显的肾功能损害。因此在使用地诺单抗时应频繁检查血钙。此外，怀孕是地诺单抗的绝对禁忌证。
（四）争议
对于一些治疗前已为晚期的、进展的或症状重的骨巨细胞瘤患者，地诺单抗提供了治疗上新的选择。但是，由于骨巨细胞瘤鲜有威胁生命，可以被认为是慢性疾病，因此目前在治疗选择上，风险与收益的平衡仍然是一个复杂的难题，需要更多的研究数据去解答。例如，年轻患者需要重点考虑与将来生殖相关的问题，怀孕是使用地诺单抗的绝对禁忌，但是对骨盆进行放疗也有可能影响性腺和子宫。
其次，目前的研究对地诺单抗治疗骨巨细胞瘤的安全性和有效性都记录不足。长期使用地诺单抗会引起严重的并发症，如下颌骨坏死等，目前其发病率和严重程度也没有得到明确的评估。地诺单抗对生长期骨骼的影响，以及在接受长期地诺单抗治疗的年轻患者中，是否应长期规律地进行BMD测量以预防SREs，这些都还需要进一步探索。使用地诺单抗后的长期复发率、预示复发的生物标记、复发后的治疗选择也需要进一步明确。
另一个需要考虑的问题是地诺单抗是否能够减少手术的难度。目前还不明确地诺单抗是否可以减少Campanacci Ⅲ期骨巨细胞瘤患者手术的切除范围，以及是否可以减少手术之后的肿瘤复发率。
此外，地诺单抗在治疗骨巨细胞瘤上需要使用多长时间？如果骨巨细胞瘤的治疗需要终身使用地诺单抗，那治疗的最佳进度是什么？如果患者已经接受终身治疗，那么目前每月的剂量表是否已经是最佳的方案？地诺单抗对骨巨细胞瘤的影响是暂时的、长期的，还是可以完全控制的？这些问题仍然没有明确答案。
总的来说，地诺单抗是一种高效的和高特异性的RANKL拮抗剂，标志着对诸如骨巨细胞瘤等疾病的针对性转化研究取得的令人兴奋的范例。地诺单抗能够明确地阻断骨溶解，而且可能为几乎没有治疗选择的患者提供手术治疗的机会或长期稳定的病情控制。地诺单抗作为骨巨细胞瘤新治疗的进一步调查研究已经被批准。在不远的将来，地诺单抗可能成为不能切除的骨巨细胞瘤治疗的一种选择，或是可能严重致残的外科手术之外的另一种治疗。