针对EGF信号通路的靶分子新药

根据上面所说的这些科学信息，我们怎样应用这些知识去制造对抗生长因子中异常蛋白质的新药？当你知道什么被破坏时，以生长信号通路中的特定步骤为目标的药物设计方案就合乎逻辑了，其目的是抑制过度活跃的生长信号通路的作用。根本上，我们需要破坏“接力运动员”中的一个，来打破细胞信号的传递链。下面试举例说明。

一种方法是以EGF受体为目标，因为在许多癌症中它都表现有突变。可把药物设计绑定在受体外部。事实上，这些方法是成功的，已有两种名为曲妥珠单抗（1998年获批）和西妥昔单抗（2004年获批）的药物已获得批准用于临床治疗。

曲妥珠单抗和西妥昔单抗都是科学工程的单克隆抗体。抗体是人体免疫系统重要的防御分子，它可以识别特殊的外来蛋白质，还可以帮助机体对抗传染源，比如细菌和病毒。曲妥珠单抗是以人体天然抗体为基础制成的药物，是一种绑定在EGF受体外部的单抗，并将其带入细胞内后分解。如果你觉得有点困惑，那就让我对它多解释一些。EGF 受体是EGF受体家族中的一员——EGF受体1～4，分别称为HER－1、HER－2、HER－3 及HER－4。曲妥珠单抗的靶分子是HER－2。30%的乳腺癌患者有大量的HER－2，曲妥珠单抗适用于HER－2阳性的乳腺癌治疗。但这个药物对于通路中EGF受体家族中其他成员发生突变的癌症是无效的。(https://www.daowen.com)

另一种方案是设计一种药物可以阻断细胞内的EGF受体上激酶的活性。记住，这个活性对于细胞内信号传导是重要的。这个设计方案也已获成功。所生产的两种药物分别为吉非替尼和厄洛替尼，已获得批准应用于临床。吉非替尼已于2009年在欧盟获得批准，在美国自2003年起仅是有限使用。吉非替尼的各种反应将在第13章阐述。图14解释了以EGF受体为靶标的药物。

图14　以EGF受体为靶标的癌症药物

注：灰色阴影为药物；‘K’代表EGF受体的酪氨酸激酶。