乳腺癌的三级预防——晚期乳腺癌的系统治疗
尽管乳腺癌的早期诊断和治疗上取得了一系列的进展，但仍有5%～10%的乳腺癌初诊即有转移。不适合根治性局部治疗的复发及转移乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的中位生存期仅2～3年，5年生存率为15%～25%，对于这类患者，全身治疗仍是主要措施。MBC总的治疗原则是：对于无内脏转移、不伴症状的内脏转移和不具内脏危象的激素受体阳性的患者，首选内分泌治疗；对于占MBC大多数的HER－2阴性患者，如为三阴性乳腺癌或为有症状的内脏转移和具有内脏危象的激素受体阳性者均应首选化疗；对于HER－2阳性的患者，应考虑抗HER－2靶向治疗的基础上联合化疗或内分泌治疗。
1）激素受体阳性乳腺癌的治疗
激素受体（ER和PR）阳性乳腺癌根据HER－2和Ki－67扩增或表达情况及PR比例，又分为Luminal A型和Luminal B型。前者是指HER－2没有扩增或没有过度表达，且Ki－67小于14%，PR阳性比例大于20%，基于多基因表达分析的低复发风险的乳腺癌，其余Luminal型乳腺癌均划为Luminal B型。激素受体阳性晚期乳腺癌和其他亚型晚期乳腺癌一样是不可治愈的，治疗的主要目的是缓解症状、提高生活质量和延长患者生存。与其他亚型不同的是，相当多的激素受体阳性乳腺癌复发转移时症状较轻，进展缓慢，DFS较长且转移部位较局限。同时应尽可能对复发或转移部位进行再次活检，尤其是孤立病灶，以明确诊断和重新评估ER、PR、Ki－67和HER－2状态。
晚期乳腺癌是选择内分泌治疗还是化疗要考虑肿瘤组织的激素受体情况、年龄、月经状态、HER－2情况及疾病进展速度等因素。目前公认：年龄大于35岁，术后DFS大于2年，仅有骨和软组织转移、无明显症状的内脏转移（如非弥散性的肺转移和肝转移、肿瘤负荷不大、无危及生命的内脏转移）、ER或PR阳性的患者，首选内分泌治疗。如首选化疗的激素受体阳性患者，在化疗无效、肿瘤未控制的治疗间隙，或患者不能耐受化疗时，应予内分泌治疗。当换用内分泌治疗失败后，再换用化疗，即化疗和内分泌治疗互为二线解救治疗。
激素受体阳性的复发晚期乳腺癌的治疗原则：不重复使用辅助治疗和一线治疗用过的药物；既往未用抗雌激素治疗的患者可选用他莫昔芬或托瑞米芬；他莫昔芬治疗失败的绝经后患者首选AIs；AIs治疗失败可选择孕激素或氟维司群；绝经前患者可用卵巢去势，再遵循绝经后患者的治疗；晚期患者疾病长期保持稳定（SD）视为临床获益，因为SD 6个月以上的患者，生存期与完全缓解（CR）、部分缓解（PR）患者相同，SD的患者应尽量延长治疗用药时间，直到病情进展。
关于内分泌药物的选择：对于先前未接受过抗雌激素治疗的患者，或抗雌激素治疗已经超过1年的这类患者，如果未绝经，予抗雌激素治疗或卵巢去势联合AIs；若为绝经后，则考虑AIs或抗雌激素药物治疗。上述两类患者如果接受了3个内分泌解救治疗方案仍然进展或出现伴有症状的内脏转移，则考虑行全身化疗。对于1年内接受过抗雌激素辅助治疗的患者，可选择二线内分泌治疗（AIs或孕激素或其他药物如氟维司群）。国际多中心临床研究表明，绝经后一线内分泌治疗中，新一代AIs明显优于他莫昔芬，首选第3代AIs，包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。在他莫昔芬治疗失败后的二线内分泌治疗中，第3代AIs优于甲地孕酮。当某一种AI治疗失败后，选择另一种第3代AIs需要谨慎。
氟维司群是一种新型甾体类雌激素受体拮抗剂，与现有的内分泌药物无交叉耐药。它可使雌激素受体蛋白降解丢失、雌激素受体上主要功能基团失活，雌激素受体和孕激素受体在细胞水平数量急剧减少，影响了雌激素受体与DNA结合，从而使DNA转录受到抑制，肿瘤细胞不能复制。氟维司群对他莫昔芬治疗无效的乳腺癌仍然有效。在0020和0021两项随机对照的Ⅲ期临床研究中，对于既往接受过抗雌激素药物或孕激素辅助治疗或转以后一线内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌患者，证实了氟维司群（250mg每月1次）的疗效与阿那曲唑（每天1mg）相似，且耐受性良好，不良反应率相似。2010年SABCS报道，FIRST研究显示氟维司群较阿那曲唑显著延长PFS，且耐受性良好。在Ⅲ期CONFIRM研究显示，氟维司群500mg治疗既往内分泌失败绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者较氟维司群250mg显著延长了DFS，同时没有出现因剂量增加导致的不良反应增加或新的安全性事件。
长期内分泌治疗后耐药发生率较高，其耐药机制可能与哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）信号传导通路的激活有关。2项关于mTOR抑制剂依维莫司的临床研究TAMRAD试验和BOLERO－2试验均表明，依维莫司联合内分泌治疗使用较单纯内分泌治疗可显著延长既往内分泌治疗失败患者的PFS，但是目前依维莫司尚未在中国获批此适应证。
CDK4／6抑制剂帕泊昔布（Palbociclib）联合来曲唑对比单药来曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌Ⅱ期临床试验，结果PFS从10个月延长至20个月，提示帕泊昔布联合来曲唑可作为绝经后晚期乳腺癌的一线治疗，全球及含中国人群的Ⅲ期临床试验正在进行中。帕泊昔布联合氟维司群作为内分泌耐药后的Ⅲ期临床试验结果对比单药效果好，PFS延长约5个月，同时生活质量获得改善。基于该结果，帕泊昔布联合氟维司群可作为二线内分泌治疗。
符合下列某一条件的晚期乳腺癌首选化疗：年龄小于35岁；疾病进展迅速；明显症状的内脏转移；ER或PR阴性。一般来说，如果在辅助治疗或一线治疗1年以上出现复发或转移，则解救方案仍可使用与原方案相似的方案；如果在辅助治疗或一线方案化疗后很快出现复发转移，则应考虑更换方案。患者首次化疗选择蒽环类药物为主方案，或蒽环联合紫杉类药物，蒽环类药物治疗失败的患者一般首选含紫杉类药物的治疗方案。而蒽环类和紫杉类均失败的患者，可选择长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类等单药或联合化疗。针对HER－2阳性的患者可配合抗HER－2靶向治疗。化疗尽量选择毒性较低的方案，虽然联合化疗比单药有更高的客观缓解率，但与单药序贯相比OS无显著差异，而毒性相对较大。因此，进展快、肿瘤负荷大、一般情况好的年轻患者可以选择联合化疗。疾病进展慢、肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者考虑单药化疗。激素受体阳性的晚期乳腺癌还可以考虑改用内分泌治疗维持以提高生存质量。如果连续3种化疗方案无缓解或ECOG体能评分大于或等于3分，则建议仅给予最佳支持治疗。
2）HER－2阳性乳腺癌的治疗
HER－2基因是一种跨细胞膜的人体表皮生长因子受体（EGFR）的原癌基因，是人体EGFR家族的第二个成员，与其他表皮生长因子受体一起，通过复杂的信号网络调节细胞的生长、分化。HER－2蛋白的过度表达具有促进肿瘤发生和发展的作用，现研究已经表明HER－2过度表达可作为乳腺癌的一个独立风险预后指标，和乳腺癌生长迅速、侵袭性强、容易出现复发及转移、化疗缓解期短等相关。
目前，靶向HER－2治疗主要是特异性抑制HER－2信号传导通路上的一些重要的生物学分子活性，从而阻断HER－2的信号传导通路。抑制HER－2蛋白主要包括抑制HER－2受体胞外和胞内两种策略：抑制HER－2细胞外区域的治疗手段主要包括针对HER－2的单克隆抗体、免疫活性药物和配体介导的细胞毒药物；抑制HER－2胞内的治疗手段主要是通过特异性小分子抑制细胞内激酶区域，影响酪氨酸激酶ATP结合和磷酸化过程而起作用。(https://www.daowen.com)
曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，它选择性地作用于HER－2的细胞外区域，属于IgG1型抗体，拮抗生长因子对肿瘤细胞生长的调控，加快过度表达HER－2受体的降解，从而抑制肿瘤生长。曲妥珠单抗单药对HER－2过度表达的晚期转移性乳腺癌是有效并且安全的治疗方法，一线治疗的总有效率在26%左右，作为二、三线治疗的总有效率为15%，同时还能显著改善患者生活质量。此外，研究还发现曲妥珠单抗加入治疗，能延缓中枢神经系统转移。中枢神经系统转移确诊后的HER－2阳性转移性乳腺癌患者，曲妥珠单抗能显著延长患者的OS（3.7个月与17.5个月，P＜0.001）。
由于单用靶向药物的有效率相对偏低，靶向药物联合化疗药物治疗HER－2过度表达的乳腺癌可以显著提高有效率及延长患者的生存时间。可选择应用的化疗药物有紫杉醇与多西他赛、长春瑞滨、脂质体蒽环类等。其中，曲妥珠单抗与紫杉类等化疗药物联合的疗效尤为显著，目前是HER－2阳性转移性乳腺癌一线治疗的标准方案之一，可以显著延长患者的生存。2008年Seidman的CALGB－9840研究结果显示：紫杉醇单周方案优于3周方案，多西他赛则3周方案优于单周方案。因此，当曲妥珠单抗联合紫杉醇时建议使用单周方案，联合多西他赛则使用3周方案。如果紫杉醇治疗失败或无法耐受，曲妥珠单抗联合其他化疗方案的疗效如何？HERNATA研究结果显示，曲妥珠单抗联合长春瑞滨的疗效和曲妥珠单抗联合紫杉醇的疗效相似。因此，当紫杉醇治疗失败或毒性无法耐受的情况下，曲妥珠单抗联合长春瑞滨可作为HER－2阳性转移性乳腺癌一线治疗的选择之一。曲妥珠单抗与希罗达联合治疗进展期乳腺癌的临床试验也显示了良好的疗效，根据既往研究结果，一线治疗的有效率达77%。曲妥珠单抗联合多柔比星、环磷酰胺治疗转移性乳腺癌尽管也取得了很高的有效率，但心脏毒性也明显增加。为减少心脏毒性，可考虑使用心脏毒性小的表柔比星、脂质体多柔比星取代多柔比星与曲妥珠单抗联用。
TAnDEM研究证实激素受体阳性转移性乳腺癌曲妥珠单抗联合内分泌药物，15%接受曲妥珠单抗治疗的患者疾病稳定至少2年。结果显示，加用曲妥珠单抗组，PFS从2.4个月延长到4.8个月，OS从17.2个月延长到28.5个月。因此，对于激素受体阳性、HER－2阳性的乳腺癌，一线化疗后使用内分泌维持治疗，建议继续使用曲妥珠单抗。基于上述证据，2007年3月欧洲治疗指南推荐：HER－2阳性、ER阳性乳腺癌患者建议使用曲妥珠单抗联合AIs。
2012年更新的《HER－2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识》推荐：若是ER阳性，同时不伴有内脏危象，可选择内分泌治疗联合曲妥珠单抗；若是ER阳性但伴有内脏危象或是ER阴性，若先前未使用过紫杉醇，推荐一线使用紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗，如果先前使用过紫杉醇，则推荐一线使用曲妥珠单抗联合其他化疗药，包括长春瑞滨、卡培他滨等。联合治疗有效但患者不能耐受化疗时，可以考虑继续使用靶向HER－2治疗维持治疗。
研究显示，患者使用曲妥珠单抗进展后若持续使用曲妥珠单抗，将获得长期获益。临床中可以根据具体情况采取以下策略：①继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物。②改用拉帕替尼联合卡培他滨。③曲妥珠单抗联合拉帕替尼。④其他抗HER－2药物：T－DM1、帕妥珠单抗等。另有研究显示，mTOR抑制剂依维莫司联合曲妥珠单抗对于既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者有一定的生存获益，也可作为二线治疗的选择。
3）三阴性晚期乳腺癌的治疗
三阴性乳腺癌（triple negative，TN）是指免疫组化检测ER、PR和HER－2均为阴性的一类乳腺癌，占所有乳腺癌12%～15%。三阴性乳腺癌恶性程度高，就诊时乳腺肿块较大，容易发生内脏和中枢转移，而骨转移相对少见。可手术患者综合治疗后早期复发风险高，通常3年内为复发高峰，5年生存率低于其他乳腺癌类型，约为60%。复发转移性三阴性乳腺癌通常预后很差，中位生存时间很短，文献报道为9～13个月。因为其缺乏激素受体和HER－2受体，不适合内分泌治疗和抗HER－2靶向治疗。细胞毒药物化疗是目前唯一有效且可以选用的抗肿瘤药物。近几年来，除了细胞毒药物以外，许多分子靶向药物也在三阴性乳腺癌中进行试验。随着蒽环类及紫杉类药物早期应用于乳腺癌术后辅助及新辅助治疗中，晚期三阴性乳腺癌可供选择的有效化疗药物进一步受到局限，据报道晚期三阴性乳腺癌一线治疗后中位缓解持续时间为12周，二线后为9周，三线后为4周。
吉西他滨作为一线药物治疗晚期乳腺癌缓解率为37%，研究证实吉西他滨和顺铂联合用药有协同作用，吉西他滨可以克服由于细胞上调DNA修复基因导致的DDP耐药。GP治疗晚期三阴性乳腺癌已有多个Ⅱ期试验结果的报道。来自复旦大学附属肿瘤医院的一项Ⅱ期单中心临床研究GP方案治疗三阴性乳腺癌，有效率为62.2%，中位PFS为6.2个月。提示GP治疗晚期三阴性乳腺癌有效。
铂类在乳腺癌应用多年，主要用于蒽环紫杉失败后的救援化疗。在转移性乳腺癌中，顺铂或卡铂在一线或者二线治疗中均获得30%的有效率。基础研究证实，BRCA1异常的肿瘤对铂类为基础的化疗敏感，铂类药物与DNA链间及链内交链，形成DDP－DNA复合物，干扰DNA复制，引起双链损伤，当BRCA1异常时，无法通过BRCA1介导的同源重组方式修复，从而导致细胞死亡。一项回顾性分析257例转移性乳腺癌研究，其中106例接受含铂方案，其中三阴性乳腺癌的反应率为38.8%。现含铂方案已经成为三阴性乳腺癌化疗研究热点，并且成为靶向药物与化疗常用的联合药物。
伊沙匹隆是半合成艾坡霉素内酰胺类似物，通过抑制微管解聚而起抗肿瘤作用，对紫杉类抗药细胞株显示抗瘤活性。一项Ⅲ期对照临床研究对比伊沙匹隆联合卡培他滨与卡培他滨单药，治疗蒽环或紫杉耐药的转移性乳腺癌。结果显示联合方案明显改善PFS（5.8个月与14.2个月）和ORR（35%与14%，P＜0.000 1）。伊沙匹隆被批准用于紫杉治疗或失败后的复发转移性乳腺癌的救援治疗。
三阴性乳腺癌的靶向治疗中研究得比较多的是PARP－1抑制剂。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶－1（PARP－1）通过碱基切除功能在单链DNA损伤过程中发现修复作用，PARP抑制剂可抑制该修复功能，同时可能对DNA损伤药物敏感性增高，也是PARP抑制剂的作用靶点。Iniparib（BSI－201）是一种有效且作用持久的PARP抑制剂，可以增强化疗介导的DNA损伤。一项Ⅱ期对照临床研究中，123例三阴性乳腺癌随机分组，接受吉西他滨和卡铂（GB）或GB联合Iniparib，结果显示联合靶向药物方案，各项指标（ORR、PFS、OS）都获得显著改善，特别是OS几乎延长5个月。目前至少有10个针对PARP－1的药物在进行临床试验。
研究显示三阴性乳腺癌中大部分是基底细胞型，27%～57%的基底细胞乳腺癌中表达EGFR，所以EGFR可能是三阴性乳腺癌的潜在靶点。
在美国进行的一项Ⅱ期对照试验，对比西托昔单抗联合卡铂治疗三阴性乳腺癌的疗效，但结果显示抗EGFR的疗效不是很明显。2010年SABCS对三项独立的含贝伐单抗对照试验的荟萃分析中，对621例接受贝伐单抗加化疗与单纯化疗对照的三阴性乳腺癌的疗效进行分析。ORR分别为42%和23%（P＜0.0001），明显更长的PFS，但是OS仍然没有明显区别。目前，有关于其他靶向药物，如舒尼替尼、索拉非尼、依维莫司等的临床试验正在进行中。