2.二级预防
尽可能地提高自身对食管癌的警惕性，做到早期发现、早期诊断、早期治疗。
1）警惕早期症状
当出现可疑症状时（如轻微的或偶尔的食物下咽梗咽感；进食时胸骨后、心窝部有针刺、烧灼或摩擦样疼痛；与进食无关的食管内异物感；咽部干燥及颈部紧缩感；进食时在食管行经的某一部位有食物停滞感；胸骨后闷胀不适感等）应尽早地进行检查，尽早发现病变，提高治愈率。
一方面，咀嚼良好的食物可以通过直径为0.5cm的管腔，一旦出现下咽困难就说明食管管腔已明显狭窄；另一方面，早期食管癌的手术切除率达100%，而中晚期手术切除率大大降低，预后较差。文献资料证实，食管癌的自然病程自出现吞咽困难开始，生存期仅有1年左右，而从早期食管癌开始，则生存期为4年多。早期食管癌经及时、正确的治疗后，患者可获得长期生存。
2）早期筛查
在食管癌高发区，政府应协助做好普查工作。在非高发区，开展大规模人群普查并不符合我国国情，提高各级医疗机构肿瘤机会性筛查的检出率是现阶段较为可行的策略。
（1）高危人群
食管癌化学预防首先需要寻找引发食管癌的危险因素，筛选出食管癌的高危人群。现阶段的食管癌的化学预防药物一般只适用于高危人群或发生癌前病变者。有下列症状之一者被认为是高危人群，建议作为筛查对象：①年龄超过40岁，来自食管癌高发区；②伴有消化系统不适症状；③家族史有食管癌或胃癌；④患有食管癌前疾病或癌前病变者，检查发现有食管黏膜上皮重度增长、慢性食管炎伴不典型增生（尤其是重度不典型增生）；⑤食管或胃内隐血试验阳性找不到明确病因；⑥有抽烟或饮酒加抽烟不良生活习惯；⑦不良饮食结构或习惯如长期食用霉变食物，食物中缺乏维生素C、维生素B、胡萝卜素等；⑧有头颈部或呼吸道鳞癌等病史者。
（2）筛查方法
内镜及病理活检是目前诊断早期食管癌的金标准。内镜下可直观地观察食管黏膜改变，评估癌肿状态，拍摄或录制病变影像资料，并可通过染色、放大等方法评估病灶性质、部位、边界和范围，一步到位地完成筛查和早期诊断。内镜下食管黏膜碘染色加指示性活检的组合操作技术已成为我国现阶段最实用有效的筛查方法。电子染色内镜等内镜新技术在早期食管癌筛查中的应用价值尚处评估阶段。
①内镜下染色辅助多点活检
内镜检查和染色指示性活检的综合性技术操作，是目前较为准确的诊断食管癌前病变方法。以碘染色为代表的食管染色技术不仅可以明确病变级别、病变范围、病灶数目，也可以初步判定病变可能的病理类型。常用的方法有卢戈碘液染色法、甲苯胺蓝染色法和甲苯胺蓝－卢戈碘液双重染色法。卢戈碘液染色法对于指示内镜活检部位，提高早期癌和癌前病变的检出率、显示多点病灶及对内镜食管黏膜切除术切除病灶范围的设定有很大帮助。内镜下卢戈碘液染色法的应用明显提高了食管癌前病变及早期食管癌的检出率。
②放大内镜检查及窄带成像技术
此方法可清楚地观察到食管上皮乳头内毛细血管袢。依靠光谱组合来显现病变范围及食管上皮形态，通过对食管血管网黏膜下静脉、分支血管、斜行血管和上皮内乳头状微血管袢观察，发现食管上皮乳头内毛细血管袢形态学分型是鉴别癌与非癌组织和诊断癌浸润深度的主要手段。
③激光共聚焦内镜
由共聚焦激光显微镜和传统电子内镜组合而成，通过该技术能看到最大深度约500μm的细胞结构及其形态特征，其最大优点在于内镜检查时无需行活检和组织病理学检查即可获取活体内表面及表面下结构的组织学图像，对黏膜做高分辨率的即时组织学诊断，并根据组织学诊断及时采取治疗措施。
④荧光内镜
用低功率激光照射人体组织能诱发较照射光的波长长的荧光，包括两类荧光检测，一类为静脉注射光敏物质后对组织光照时做荧光检测，由于荧光光敏物质有亲肿瘤性，能选择性地集中在肿瘤组织内，使病变组织清晰显示；另一类又称为自发荧光检测，直接对组织光照亦激发病变组织出现荧光，这种荧光采集后做光谱分析，进行鉴别。有报道荧光内镜对食管癌前病变检出的敏感度为97%，特异度为95%。
⑤血清中多个自身抗体检测
癌细胞在形成和发展过程中会合成并释放出肿瘤相关抗原，而癌症患者的血清中则含有针对这种肿瘤相关抗原的自身抗体。多个肿瘤相关抗原联合应用分析食管及癌前病变患者血清中的自身抗体变化能提高抗体检测的敏感性，并比单个应用肿瘤相关抗原更能够提高食管癌和癌前病变患者的检出率。
⑥p53基因检测
p53在食管癌表现为高表达，在正常组织与单纯组织增生无表达的特性，提示有可能成为一个新的肿瘤诊断的标记物，p53和雌激素受体联合检测可能有助于食管癌的早期诊断，判断预后，指导治疗。
⑦T淋巴细胞亚群分析
国内外很多研究结果指出，多种肿瘤患者有T细胞亚群状态异常和比例失调，其CD4／CD8比值的降低与病变程度相关。而食管癌组与正常人群组，轻、中度不典型增生组，重度不典型增生、原位癌组相比CD4＋水平明显降低，CD8＋水平明显升高，CD4／CD8比值显著下降。
⑧食管上皮黏膜活检
取食管黏膜上皮组织，在高倍镜下观察上皮内的炎症细胞浸润数目。慢性食管炎在高发区的食管癌的发生、发展中可能扮演重要角色，食管上皮内浸润的炎症细胞来自于黏膜固有层，炎症细胞突破食管基底膜到达食管黏膜上皮，通过释放大量的炎症介质促进上皮细胞的增殖。炎症可通过多种机制促进肿瘤的形成和进展。
3）积极治疗癌前疾病和癌前病变
目前普遍认为慢性食管炎、贲门失弛缓症、Barrett食管、食管上皮增生、食管黏膜损伤、Plummer－Vinson综合征、食管憩室、食管息肉、食管溃疡、食管白斑、食管瘢痕狭窄、食管裂孔疝等是食管癌的癌前病变或癌前疾病，及时防治这些疾病，对防治食管癌有十分重要的意义。
（1）微创治疗(https://www.daowen.com)
食管黏膜微创治疗技术的发展，为高发区预防食管癌提供了新途径。细胞学重度增生是一群不确定的细胞群体。不典型增生根据其改变程度分为轻度、中度和重度不典型增生，轻、中度不典型增生（又称为低级别上皮内细胞瘤变）是可以逆转的；而重度不典型增生（又称为高级别上皮内细胞瘤变）是一种癌前病变，较难逆转。重度不典型增生5～10年的癌变率可达65%～75%，因而主张在内镜下局部微创治疗，包括内镜黏膜切除术、氩气血浆凝固技术和激光治疗等方法，以铲除食管癌的后备群体。目前对食管不典型增生是否可采取微创治疗尚存在争论。重度不典型增生难以逆转，很多人主张局部切除，短期随访观察认为其对预防食管癌的发生有效。但这些研究报道的例数有限、观察时间短，确切结论还有待大宗病例的长期研究结果。对轻、中度不典型增生，使用某些药物和维生素可以增加逆转的比例，但效果并没有达到人们预想的程度，可能是因为服用药物时间长及经济等原因，患者的用药顺应性低。对轻、中度不典型增生尚未见黏膜局部切除的近期或远期疗效报道。随着食管黏膜局部切除技术的推广，开展这方面的研究具有十分重要的意义，不仅对认识食管癌发生的病理过程具有重要的学术价值，而且对探讨食管癌的二级预防具有实际的应用价值。
①内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）
EMR是应用辅助技术，在内镜下对消化道较小的无蒂浅表性恶性病变行病灶切除的方法。EMR作为微创内镜技术，优于食管切除手术，是食管癌前病变最佳治疗方法之一。食管癌前病变的传统外科治疗5年生存率为85%～90%。EMR治疗后的主要问题是残余灶的复发和多发病灶的异时性发生。当明确残余病灶局限于黏膜层时，可再次行内镜黏膜切除。目前多数学者认为，EMR治疗食管癌和癌前病变的绝对适应证为：Ⅰ.病理证实为重度不典型增生、M1（上皮内癌）或M2（黏膜内癌）期病变，表面没有溃疡和瘢痕，直径小于2cm；Ⅱ.累及食管周径的1／3以内。相对适应证为：Ⅰ.M3（黏膜肌层癌）或SM1期（黏膜下层的上1／3）病变；Ⅱ.直径大于2cm；Ⅲ.病变超出上述范围且拒绝常规方法手术者或有明显心、肺、肾功能衰竭不能耐受手术者。黏膜下层是黏膜切除术的切缘，因此黏膜下浸润癌EMR的禁忌证。
②多环套扎黏膜切除术（multiband mucosectomy，MBM）
由于运用经改装的曲张静脉结扎器，与EMR相比，MBM不需要行黏膜下注射，进行多块切除时，MBM可以应用同一组套扎圈，减少了手术的时间和手术费用，同时减轻了患者的痛苦。不足之处是，经MBM切除标本的最大直径（18mm）比EMR标本直径（21mm）略小，因此对同一范围的病变，MBM切除的块数比EMR多。然而较小直径的MBM切除的标本对食管深层组织的损伤更小，这一点可降低并发症发生率（如出血）以及大面积切除后导致食管狭窄的发生率，提高切除后创面愈合率。
③射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）
内镜下RFA是利用消融导管发射电磁波，直接将高频电磁波传递至病灶黏膜，使肿瘤内离子震荡、互相摩擦产生局部高温，引起病灶组织的变性、凝固性坏死，因具有治疗效果明确、创伤小、安全性高而得以广泛应用。这项技术在内镜指示下均匀地治疗多发、病变较长或累及食管全周的早期食管癌及其癌前病，其治疗的深度控制在1 000μm左右，避免了治疗后狭窄、穿孔的发生。射频消融不需要切除部分器官，无烧灼和凝固不均匀导致病变残留甚至局部复发，或由于热能量无法控制导致烧灼和凝固过度而发生食管狭窄、穿孔等严重的并发症。
④多极电凝术（multipolar electro coagulation，MPEC）
MPEC治疗Barrett食管的一项多中心研究显示，经MPEC随访6个月，85%患者内镜下证实有鳞状上皮转覆，78%内镜和组织学均证实有鳞状上皮逆转。表明大多数Barrett食管患者能够通过MPEC清除Barrett上皮。MPEC治疗的并发症主要是出血、一过性的胸部不适、吞咽困难和食管狭窄等。
⑤光动力治疗术（photodynamic therapy，PDT）
PDT的原理是光敏剂选择性地聚集于肿瘤组织，在有氧的条件下，用特定波长的激光激发，产生单态氧破坏肿瘤细胞膜、线粒体、溶酶体等细胞结构，同时破坏毛细血管内皮，激发免疫反应，促进血栓形成致使微循环障碍，导致肿瘤坏死。该疗法使用的光敏剂有光卟啉、卟吩姆钠、5－氨基乙酰丙酸等，对大面积的早期环周病变有独特的治疗优势，同时对进展期的食管癌姑息治疗也有确切效果。其主要缺点包括光敏剂过敏、避光时间长、术后穿孔狭窄等不良事件，因此更有效、更安全的光敏剂，更规范的治疗方案是光动力治疗的研究方向所在。
⑥氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）
APC是一种非接触性热凝固方法，以氩气为介质，将高频能量传到靶组织，从而有效凝固组织表层，起到破坏组织和止血等作用。该方法的主要优点为不接触创面、连续自动凝固、组织损伤深度浅，视野更清晰等，可应用于内镜下切除失败、局部复发、多发病灶者。有研究对171例癌前病变及早期食管癌患者进行了APC术后的5年随访，其中160例癌前病变的患者中，144例均无癌生存，癌变率为3.1%，11例早期癌（即黏膜内癌）患者中，只有3例无癌生存，5年生存率仅为27.3%。因此认为APC治疗食管癌的癌前病变是有效和成功的，但治疗黏膜内癌时，还需要对适应证予以严格把握。
（2）化学药物预防
①核黄素
核黄素广泛存在于动物性和植物性食物中，以肝、肾、心、奶类、蛋黄和鳝鱼中含量较多。核黄素是黄酶辅基FMN和FAD的组成成分，直接参与氧化反应及电子传递系统，是蛋白质、脂肪和糖类在体内代谢所不可缺少的物质。早在1989年Bespalov在动物实验中发现，核黄素与钼联合应用，可以显著减少小鼠组织癌症的发生；随后的研究通过人群血清分析指出，癌症发生率与血清当中核黄素浓度成反比，核黄素缺乏可以诱导狒狒食管下段出现与人类食管癌极为相似的病变，证实核黄素缺乏是食管癌发生的背景和条件。多项研究从不同人群对照实验发现，核黄素联合其他营养素或者是药物在食管癌的治疗或预防过程中存在积极作用。
②叶酸
叶酸广泛存在于动物内脏、鸡蛋、牛奶和豆类等各种动植物性食品中，以四氢叶酸的形式在体内发挥作用。肿瘤中异常甲基化是导致基因功能丧失的一个重要机制，有研究证实叶酸可通过体内代谢反应参与DNA的甲基化而调节染色体DNA的表达。许多研究发现，叶酸缺乏可增加恶性肿瘤的发病风险。1989年就有报道溃疡性结肠炎患者辅助使用叶酸有预防不典型增生或癌变的作用，可使发生结肠癌的机会下降62%。大样本的前瞻性病例研究证实，溃疡性结肠炎患者提高叶酸摄入量能够有效预防结肠癌的发生，结肠腺瘤性息肉服用叶酸之后，与安慰剂组相比，能有效减少结肠癌前病变的细胞异常增生。服用叶酸对慢性胃炎的异常细胞增殖有改善和逆转作用，可减少萎缩和不典型增生的发生几率，进而延缓或阻止癌的发生。在食管癌方面，研究表明β－胡萝卜素、叶酸、维生素C和维生素B6与食管腺癌和鳞癌发生危险性呈显著负相关。早期诊断出的食管癌患者血中视黄醇、锌、叶酸、清蛋白显著低于对照组，增加食物中叶酸的摄入量会减少患食管腺癌的风险，亦可减少吸烟者和饮酒者患食道鳞状细胞癌的风险。
③烟酸、维生素B6
烟酸广泛存在于动植物食品中，其中含量最丰富的是酵母、花生、谷类、豆类及肉类，尤其是动物肝脏。烟酸参与体内构成辅酶Ⅰ（NAD＋）和辅酶Ⅱ（NADP＋），在生物氧化过程中起递氢作用。维生素B6是吡啶的衍生物，广泛存在于各种食品中，如各种谷类、豆类、肉类、肝、蛋黄和酵母，在体内参与氨基酸的转氨、脱羧和消旋反应。有研究表明，烟酸和维生素A、维生素C、核黄素等营养元素联合可以显著降低食管癌发生几率。大剂量的维生素B6和烟酸，配合其他矿物质以及膳食纤维可以显著降低食管和胃贲门部位癌症的发生，但有学者认为，维生素B6对于食管鳞状细胞癌并没有直接作用。
④非甾体类抗炎药（NSAIDs）
食管癌、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中均存在环氧合酶－2（COX－2）高表达，其可增强bcl－2或Akt的活性，继而抑制癌细胞凋亡。同时，COX－2可促进VEGF的表达，其代谢产物PGE2、PGI2、TXA2也能直接或间接刺激内皮细胞生长因子，诱导肿瘤血管形成。非甾体类抗炎药（NSAIDs）的作用机制为非选择性抑制COX（同时抑制COX－1和COX－2）活性或选择性抑制COX－2活性，前者包括阿司匹林、布洛芬等药物，后者包括塞来昔布、罗非昔布等药物，两者均可抑制COX－2阳性表达的食管癌细胞的增殖效应，且诱导凋亡。已有诸多流行病学调查资料表明：阿司匹林、苏灵大、布洛芬、塞来昔布等非甾体类抗炎药能降低食管癌的发病率和病死率，并可降低食管上皮不典型增生比例，对轻度不典型增生的干预效果尤为明显。研究表明，阿司匹林对食管癌细胞增殖的抑制作用与时间和剂量呈正相关。
⑤多酚
多酚是一大类结构各异的化合物，大多数多酚天然存在于水果和蔬菜中，如鞣酸、鞣花鞣酸、茶多酚等衍生物、姜黄素等。这些化合物可以抑制前致癌物激活成终致癌物。许多实验表明鞣花酸类化合物具有抗肿瘤、抗突变的效应，在小鼠和人组织体外和体内实验均证实其对结肠癌、食管癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤良好的抑制作用。茶多酚是一种强抗氧化剂，可抑制致突变物的致突变性，抑制肿瘤细胞增殖及诱导肿瘤细胞凋亡，干预细胞周期等。茶多酚可以调节C－FOS和C－MYC基因促进细胞凋亡，对端粒酶有抑制作用，可能为茶多酚抗癌作用的主要机制之一，目前具体途径尚不清楚。姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取出来的酚类色素，可以抑制多种癌症肿瘤细胞系的增殖，可以预防化学性或放射性诱导的癌肿形成，特别是对啮齿类动物的食管癌、胃癌、肝癌、大肠癌、胰腺癌和乳腺癌等效果明显。
⑥抗氧化剂类
抗氧化剂能对抗和清除体内代谢产生的自由基和活性氧，从而达到癌化学预防效果，其包括类胡萝卜素、维生素C和维生素E及微量元素硒等。β－胡萝卜素和番茄红素是人体血清中最为重要的两种类胡萝卜素，可促进癌细胞缝隙连接通讯功能而发挥抗肿瘤作用，目前它们的体外抗肿瘤作用机制尚未完全明确。维生素C又称抗坏血酸，为一种电子供体，其对正常细胞起保护作用，而对肿瘤细胞却有抑制及杀伤作用。研究发现，维生素C和三氧化二砷共同诱导急性前髓细胞性白血病细胞的凋亡率是单独使用三氧化二砷诱导细胞凋亡率的5倍以上。在维生素E的肿瘤预防作用中，以其同型衍生物维生素E琥珀酸酯（RRR－α－tocopheryl succinate，α－TOS，vitamin E succinate，VES）的活性最强，无论体内体外实验均发现VES能有效抑制多种肿瘤细胞生长而对正常细胞无损害。硒是人体必需的微量元素，具有广泛的生物学作用，在超营养水平时，硒可降低致癌因子的致癌活性，选择性抑制癌细胞生长，并可有效保护机体DNA大分子的结构和功能，有效干预并阻断多类肿瘤的发生发展。
⑦维生素A类
维生素A类化合物是典型的分化剂，进入细胞核后，与特异性核受体结合，调节靶基因表达，进而诱导肿瘤细胞程序性死亡，其对人癌前病变如口腔黏膜白斑、外阴白斑、宫颈不典型增生等有逆转及化学预防作用。体外实验研究发现：培养基中正常细胞加入致癌剂后，细胞出现鳞状上皮化生、发育不良等癌前病变，而加入维生素A类化合物后，可防止癌前病变并使其发生逆转。我国早在1983年开始用维生素A类化合物维胺酯对食管癌癌前病变进行化学预防治疗，证实维胺酯可以使食管癌癌变率明显下降，这也是国内首次大规模样本食管癌化学预防取得成功，确立了该类药物在食管癌化学预防中的地位。