3.三级预防

3.三级预防

即临床(期)预防或康复性预防,在这一阶段,肿瘤已经形成,此阶段的任务是采取多学科综合诊断和选择正确合理的诊疗方案,尽可能提高食管癌患者的治愈率、生存率和生存质量,防止病情恶化,防止残疾。对病人提供规范化诊治方案,进行生理、心理、营养和康复方面的指导。

多年研究发现,无论是病因学、流行病学、诊断还是对治疗的反应,食管腺癌和鳞癌都有着本质的不同。食管腺癌与肥胖、胃食管反流病的关系密切,而鳞癌多与烟草和酒精的滥用有关。美国NCCN每年公布各类癌症的防治指南。由于中国食管癌在病因学、组织学及发病机理等各方面有别于西方国家,国外标准肯定不适合中国人群,国家卫计委的《中国食管癌规范化诊治指南》更多的是国内长期从事食管癌诊治,具有丰富食管癌诊疗经验的专家、学者共同智慧的结晶,由于紧密结合中国自身实际情况,因此更适合中国食管癌患者。

1)各期食管癌治疗方法的选择

(1)早期食管癌

对于Tis~T1N0M0患者,手术切除是该期患者的标准治疗。近年来,一些新的手术方式主要是微创手术方法,如胸腔镜下食管切除术、纵隔镜辅助下食管剥脱术和EMR用于临床。但应用这些新方法治疗的数量尚少,其确切的临床价值仍在研究观察中。对于T1-2N0-1的局限期患者,手术切除也是标准治疗。但是一旦区域淋巴结有转移,即使手术切除,其5年生存率小于25%。对于食管癌接受单纯手术切除治疗的选择“金标准”为T1-2N0M0病例,比此分期晚者应选择多学科综合治疗。在非手术治疗方面,放疗是食管癌常用和有效的治疗手段之一,还有一些其他方法也可选择,如光动力治疗。应用光动力治疗早期食管癌的显著优点是给患者提供了保存食管的机会,减少了治疗所造成的对患者生活质量方面的显著影响。

(2)局部晚期食管癌

单纯手术并不是该期患者的标准治疗。因为即使采用手术治疗,对于T3~T4期患者,有30%~50%难以达到手术完全切除。即使肿瘤病灶通过完全切除后,围手术期间不给予其他抗肿瘤治疗,患者5年生存率也小于20%。患者单纯手术后的失败包括局部区域性复发和远处转移两个方面,因此,对于该期患者的治疗更多的是强调多学科综合治疗。综合国内外研究所提供的信息,局部晚期食管癌综合治疗的主要策略体现在:①单纯手术切除已经不是该期患者的标准治疗;②围手术期化疗提高了食管下段或食管胃交接处腺癌的疗效,可以列为该类患者的标准治疗;③术前化放疗能在一定程度上提高该期患者生存疗效,同时也增加了治疗的不良反应;④手术参与该期患者的治疗价值以及时机尚不明确。由于化放疗加手术对该期患者生存疗效的提高不是非常突出,该综合治疗的不良反应相对较大,对患者生活质量影响较大。因此,局部晚期食管癌患者的另一个综合治疗策略是先行化放疗,再以手术作为化放疗后有残留或非手术综合治疗失败者的挽救治疗。

(3)晚期食管癌

晚期食管癌不宜手术切除,多以全身治疗为主(化疗和靶向药物治疗等),同时加用姑息性外放疗、腔内放疗等局部治疗措施,以达到提高患者生活质量的目的。

(4)复发食管癌

初次治疗未控制或复发患者再次治疗的方法很多,但无统一有效的治疗方法,大多数治疗为姑息对症治疗。若患者一般情况差,不能耐受手术和化放疗等治疗者,或初次治疗失败时伴有远处转移病灶,再次治疗则大多选择最佳支持治疗。若一般情况良好者,初次治疗以手术或局部治疗为主者,再次治疗可考虑化放疗;若初次治疗为化放疗者,再次治疗可以考虑手术挽救,若复发距离初次治疗时间较长者,可以考虑再次实施化放疗。

2)各类治疗方法的原则

(1)外科手术原则

术前根据胸腹部CT、全身PET-CT和内镜超声进行临床分期,由食管外科医生评估患者行食管切除术的生理承受状况,以评估可切除性。①可切除的食管癌包括:Ⅰ.Tis/T1a期(肿瘤侵犯黏膜但未至黏膜下层),可考虑EMR或食管切除术;Ⅱ.位于黏膜下层(T1b期)或更深的肿瘤,如T1~T3(包括有区域淋巴结转移者),T4肿瘤单纯侵及心包、胸膜或膈肌,病变位于远端食管、腹腔淋巴结可切除且腹腔动脉、主动脉或其他器官未被累及,Tis/T1a或T1bN0/Nx期(非颈段)食管癌可首选食管癌切除术;Ⅲ.T1bN1或T2-4N0-1/Nx或任何T任何NM1a(ⅣA期)食管癌建议选择新辅助放化疗加手术治疗(仅针对食管下段或贲门腺癌),或直接选择根治性放化疗。②不可切除的食管癌包括:Ⅰ.T4肿瘤累及心脏、大血管、气管或邻近脏器,包括肝脏、胰腺、肺和脾脏等;Ⅱ.ⅣA期:肿瘤位于远端食管,腹腔淋巴结不可切除且腹腔动脉、主动脉或其他器官包括肝脏、胰腺、肺和脾脏被累及;Ⅲ.ⅣB期:远处转移或非区域淋巴结转移。手术方式选择取决于肿瘤位置、可选择的食管替代物、外科医生的经验及患者的意愿。

(2)放疗原则

治疗建议须由多学科专家讨论制定,必要时对CT扫描、钡餐、超声内镜、内镜检查和PET-CT进行回顾研究,以明确治疗剂量和范围界限。鼓励CT下模拟定位和三维治疗,静脉和(或)口服造影剂可增强靶区的CT模拟。由于日常操作的重复性,强烈推荐固定化设备。大体肿瘤区域(GTV)应包括经过计划扫描确认的原发肿瘤和受累区域淋巴结;临床靶区(CTV)应包括有镜下残留病灶的区域,部分特定区域淋巴结转移的相对风险主要取决于原发肿瘤的部位;计划靶区(PTV)应包括肿瘤及上、下两端各5cm的边缘、两侧1.5~2cm的放射边缘,呼吸运动引起的误差须考虑在内。放射野遮挡很必要,可减少正常组织包括肝、肾、骨髓、心脏和肺不必要的剂量照射。(https://www.daowen.com)

(3)化疗原则

食管癌是化疗相对敏感的肿瘤,与腺癌相比,食管鳞癌对化疗和放疗更敏感,但是两者化疗的远期疗效相似。建议化疗前应检查各器官功能和情况是否达适当要求;化疗的疗程、毒性和疗效须与患者及其家属详细交流,同时还应告知降低并发症严重程度和持续时间的预防及处理措施;化疗期间密切观察和处理并发症,支持治疗,化疗后评估患者反应,监测各种远期并发症。

①化疗药物选择

《2013年中国食管癌规范化诊治指南》推荐顺铂作为一线化疗药物,于术前化疗、术前放化疗、根治性放化疗、术后化疗及转移或局部进展食管癌的化疗、晚期复发食管癌的化疗和放化疗;推荐奥沙利铂作为二线化疗药物(2B类证据),于术前放化疗、根治性放化疗及转移或局部进展食管癌的化疗。在《2010年食管癌NCCN指南》中,奥沙利铂的相关研究主要针对食管腺癌患者(大于80%),中位年龄为61~65岁,单组例数小于100例,治疗疗效与顺铂相当,脱发、贫血及中性粒细胞减少症等不良反应的发生率较低,而神经毒性及胃肠道毒性显著高于顺铂;推荐卡铂作为二线化疗药物(2B类推荐),用于术前放化疗。《规范》推荐奈达铂作为一线化疗药物,用于晚期复发转移食管癌化疗及放化疗,还可用于局部晚期食管癌的新辅助化疗。大量国内及日本的临床研究证实,组织学类型以鳞癌为主的食管癌患者接受奈达铂联合化疗或放化疗方案治疗后,临床疗效显著。

多数现有的联合化疗方案都是由单药治疗食管癌有效的药物所组成,虽然目前尚无公认的标准化疗方案,但含铂的DDP+5-FU及DDP联合CF或5-FU方案被认为是一线治疗食管癌的基本方案,对食管鳞癌有较好的疗效。

②辅助治疗

接受辅助化疗的对象一般是Ⅱ期以上有高危复发因素的食管癌患者,治疗时机宜在术后3周左右。化疗方案多采用顺铂(DDP)+5-氟尿嘧啶(5-FU)、DDP+亚叶酸钙(CF)+5-FU、DDP+紫杉醇(PTX)或多西他赛(TXT),一般治疗4~6个周期。

③一线化疗

食管癌的一线治疗方案:①DCF(TXT+DDP+5-FU)方案(1类证据)或其改良方案(2B类证据);②ECF(表柔比星+DDP+5-FU)或其改良方案(1类证据);③CPT-11联合DDP、5-FU或卡培他滨(CAP)方案(2B类证据);④奥沙利铂(OXA)联合5-FU或CAP方案(2B类证据)。

尽管以铂类为基础联合紫杉烷类、NVB、吉西他滨(GEM)、CPT-11等形成的新型联合方案显示了较高的RR和较长的缓解期,但除食管动脉灌注化疗外,全身化疗并没有显著提高患者长期生存率,故仍主张化疗与放疗、手术联合应用。

④二线化疗

一线化疗后疾病进展且一般状况良好的患者仍需要接受二线治疗,然而目前尚无标准的二线化疗方案,故寻找一线化疗失败后的解救治疗方案就显得尤为重要。近十多年来,许多新药包括多西紫杉醇、伊立替康及吉西他滨等已被试验用于晚期食管癌的化疗。

(4)靶向治疗

随着分子靶向药物的进步,也为食管癌的内科治疗提供了新的治疗途径。分子靶向治疗通过作用于肿瘤细胞特定靶点,在多种肿瘤中显示出了良好的疗效。在食管癌的治疗中也相继有一些药物进行了临床探索和应用。但在EGFR、HER-2+、VEGF、C-MET、PI3K/Akt/mTOR等通路的靶向药物中多数Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果令人失望。酪氨酸蛋白激酶抑制剂和血管内皮生长因子单克隆抗体在部分食管癌人群中显示出一定的生存受益。当然,还有一些新靶向药物(PD-1单克隆抗体、C-MET通路的单克隆抗体)研究结果值得期待。但目前大多数食管癌相关靶向研究均来自于西方人群的食管腺癌或食管胃结合部癌,国内数据相对缺乏。

(5)支持治疗原则

对于可处理的急性毒副作用,避免中断治疗或减少剂量,在间歇期应对患者进行密切观察和进一步支持治疗;放化疗期间患者每周至少接受一次检查,包括生命体征、体质量和血细胞计数;酌情预防性给予止吐药,必要时给予制酸剂和止泻剂;估计患者摄入热量小于1 500 kcal/d时可考虑行口服或肠内高营养,必要时行空肠造瘘;放化疗和早期恢复期间给予足够的肠内或静脉营养支持。