幽门螺杆菌（HP）感染

幽门螺杆菌是一种半厌氧的螺旋杆形革兰阴性菌。自1982年首次分离以来已经有大量研究证实幽门螺杆菌感染是胃十二指肠溃疡及胃癌发生的重要危险因素。目前全世界一半以上人群都存在幽门螺杆菌的感染，且发展中国家的感染率明显高于发达国家（74%与58%）。考虑到幽门螺杆菌在胃癌发生中的重要作用，1994年世界卫生组织（WHO）国际肿瘤研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）基于大量研究结果将幽门螺杆菌确定为I类致癌因子并在2010年国际癌症研究机构发布的WHO文件中再次强调了这一点。这一规定的主要依据是：①前瞻性流行病学研究提示幽门螺杆菌感染可使胃癌的发病风险增加2.8～6倍。②幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎的主要病因。Correa等提出的胃癌演变的过程中胃黏膜组织学变化学说已经被人们广泛认同。这一学说的主要内容是，幽门螺杆菌定植感染胃黏膜上皮，几乎百分之百导致浅表性胃炎，部分患者进展成为萎缩性胃炎和肠上皮化生等癌前病变，极少部分引起肠型胃癌。幽门螺杆菌感染最初主要定植在胃窦，随着时间的推移，炎性反应区域逐渐扩大，从胃窦、窦体交界处，最终扩展至胃体近端，同时伴随局部腺体减少萎缩。此种扩展在胃体小弯侧较为迅速，而大弯侧则较为缓慢。胃体大弯侧发现萎缩提示萎缩区域较为广泛，萎缩越趋于胃体近端表明萎缩程度越严重。鉴于幽门螺杆菌在胃癌发生过程中的重要作用，我们有理由假设幽门螺杆菌感染与胃癌发病密切相关。③1998年日本学者在仅用幽门螺杆菌感染的蒙古鼠中诱发出胃癌，为幽门螺杆菌是致癌原提供了更有力的证据。

幽门螺杆菌可能的致癌机制包括氧自由基导致的损伤、抗氧化物减少、胃黏膜萎缩导致的内源性亚硝基化合物的产生、细胞增殖凋亡平衡破坏等。但胃癌的发生是一个多因素参与的长期演变的复发病理过程。全球半数以上人群存在幽门螺杆菌感染，我国感染率为42%～64%（平均为55%），但感染人群中仅极少部分发生胃癌。因此幽门螺杆菌感染是胃癌发生的必要但非充分条件。其他的危险因素还包括生活习惯（高盐、亚硝胺化合物、烟草、饮酒等）、宿主因素（种族、性别和遗传易感性等）和人口学因素（年龄）。此外，一些毒性较强的幽门螺杆菌菌株感染可能与胃癌的发病关系更为密切。据统计，2002年全球因幽门螺杆菌感染引发的肿瘤病例为190万，约占恶性肿瘤总数的17.8%，其中幽门螺杆菌感染居首位。

Meta分析结果显示，幽门螺杆菌感染患者胃癌的风险增加近2倍，罹患十二指肠溃疡、胃溃疡、胃息肉或非溃疡性消化不良的1 526例患者中，2.9%患者后来罹患胃癌，而没有感染幽门螺杆菌的人群中未见胃癌患者。2001年的一项汇总了12项幽门螺杆菌感染与胃癌发生关系的病例对照研究，共纳入了1 228例胃癌患者，结果发现，幽门螺杆菌血清抗体阳性与贲门癌发生无相关性（OR＝1.0；95%可信区间：0.7～1.4），但血清抗体阳性与高非贲门胃癌的发病率呈明显的正相关（OR＝3.0；95%可信区间：2.3～3.8），若将分析局限于在胃癌诊断前10年以上采集的血样，相对危险度升高至5.9%（95%可信区间：3.4～10.3），根据这一数据，约63%的非贲门胃癌可归因于幽门螺杆菌的感染。一种可能的解释是，在萎缩性胃炎或肠化生阶段，幽门螺杆菌定植丧失，致使胃癌患者在疾病有所表现时丧失抗幽门螺杆菌抗体。来自亚洲的一项Meta分析结果显示，幽门螺杆菌感染患者出现非贲门胃癌的OR值为1.92，其结果与其他研究结果类似。

近年的研究结果已经不是单纯考虑是否存在幽门螺杆菌感染，而是把幽门螺杆菌的毒力因素考虑进来。近几年的研究发现，患者血清长期存在细胞毒素相关蛋白A（CagA）及其抗体对胃癌风险有一定的影响。有研究发现，如果将CagA状态考虑进来，幽门螺杆菌归因OR值可从2.2增加到21.0。在所分析的人群中，71%～91%胃癌可归因为幽门螺杆菌感染。一项包含了16项研究和5 054例的Meta分析结果显示，CagA阳性人群与阴性人群相比，胃癌的风险率比增加了1.64倍。(https://www.daowen.com)

晚期胃癌患者由于丧失血清抗体而使幽门螺杆菌感染与患胃癌的风险比下降。实际上，早期胃癌患者幽门螺杆菌抗体普遍较晚期胃癌患者高。另外，血清样本的取样时间也与幽门螺杆菌感染者罹患胃癌的风险有更密切的关系。如果血清取样在肿瘤胃切除后90天内进行，幽门螺杆菌感染者罹患胃癌的OR值明显升高。

大部分研究结果显示幽门螺杆菌的感染与远端胃癌有相关性，是否与近端胃癌的发生有相关性目前结论尚不一致。如果原发病灶能准确定位，约80%的远端胃癌患者可追溯到既往或现在有幽门螺杆菌感染病史。

除了有大量研究证实幽门螺杆菌感染与胃癌的发生密切相关外，还有文献报道根除幽门螺杆菌后胃癌发病风险明显降低，间接证实了幽门螺杆菌在胃癌发生中的重要作用。近20年来，在胃癌的高发地区进行了多项以人群为基础的根除幽门螺杆菌预防胃癌的临床对照研究。Meta分析研究结果显示，根除幽门螺杆菌后可减低胃癌的发病风险，风险的降低程度取决于根除治疗时胃黏膜萎缩严重程度和范围。根除治疗时未发生胃黏膜萎缩者，根除幽门螺杆菌几乎可以完全预防肠型胃癌的发生；对已有胃黏膜萎缩者，则预防效果降低。一项历经10年在山东省临朐县胃癌高发区开展的多因素干预试验，纳入3 365例幽门螺杆菌感染者，进行了癌前病变与胃癌发生关系、病变转变及影响因素、遗传易感性等研究。该研究证实，根除幽门螺杆菌能有效降低慢性萎缩性胃炎、肠化生、异型增生等癌前病变及胃癌的发生，可使癌前病变及胃癌的发病风险降低39%。另一项在福建省长乐市胃癌高发地区进行的前瞻性随机安慰剂对照一级预防研究，共纳入1 630例幽门螺杆菌感染者，其中根除治疗组817例，安慰剂组813例，中位随访时间为7.5年。结果显示，对于无癌前病变的受试者，根除治疗可显著降低胃癌的发生率，且差异有统计学意义（P＝0.016）。对于已出现癌前病变的受试者，幽门螺杆菌根除治疗对其胃癌发生率无影响，根除幽门螺杆菌不能减少该人群的胃癌发生。