遗传与结直肠癌
约有3%～5%的结直肠癌为遗传性结直肠癌，其中已被明确证实的包括遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MYH相关性息肉病（MAP）、幼年性息肉病、Cowden综合征、Bannayan－Riley－Ruvalcaba综合征、Peutz－Jeghers综合征。因此提倡对具有以上遗传性结直肠癌危险因素的患者进行严格监测，如条件允许应行基因检测。
1）遗传性非息肉性结直肠癌
遗传性非息肉性结直肠癌又被称为癌症家族综合征或Lynch综合征。临床常用阿姆斯特丹Ⅱ标准来诊断该病，其标准如下：①3个或3个以上亲属的病理证实为HNPCC相关癌症（包括结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌及肾盂癌），其中1人是其他2人的直系亲属，但应排除FAP；②连续2代家族成员被诊断为HNPCC相关癌症；③1个或多个家庭成员在50岁之前确诊为HNPCC。遗传性非息肉性结直肠癌患者平均诊断年龄约为44岁，然而，越来越多的研究表明，20～40岁的患者也并不少见。多数患者多发生在右半结肠，即结肠肝区。
遗传性非息肉性结直肠癌是一种由DNA的错配修复基因突变导致的常染色体显性遗传病，包括MSH2，MLH1，PMS2和MSH6，其中，MSH2和MLH1基因突变占总突变的90%以上。微卫星不稳定性是结直肠癌患者DNA的种系错配修复基因突变引起的，在正常黏膜中不存在，是通过插入或剔除重复DNA单元的方式循环DNA序列而达到微卫星不稳定效果。90%以上遗传性非息肉性结直肠癌患者可以检测出微卫星不稳定性，而散发性结直肠癌患者仅有15%～20%具有微卫星不稳定性。其临床诊断标准为修订后的贝塞斯达指南，其标准如下：①家族成员在50岁之前确诊为结直肠癌；②无论年龄如何，同时或非同时发生结直肠或其他HNPCC相关癌症；③家族成员在60岁之前确诊为结直肠癌，同时存在MSI－H病理阳性；④一个或多个伴HNPCC相关癌症的直系亲属被确诊为结直肠癌；⑤无论年龄如何，2个或更多伴HNPCC相关癌症的直系亲属或旁系亲属被诊断为结直肠癌。
对遗传性非息肉性结直肠癌进行早期筛查已达成共识，建议行基因检测，无条件进行基因检测者，从20～30岁开始，每1～2年行结肠镜检查。考虑到子宫内膜癌或卵巢癌的风险，已婚妇女建议每年行阴道超声或子宫内膜活检。在消化系统肿瘤或泌尿系统肿瘤患者家族史中，应常规行胃镜检查、尿液或尿脱落细胞学检查。
2）家族性腺瘤性息肉病
家族性腺瘤性息肉病是腺瘤性结肠息肉病基因（APC基因）突变导致的常染色体显性遗传疾病，发病广泛。95%的家族性腺瘤性息肉病患者的APC基因突变位于常染色体5q21上。APC基因是一种肿瘤抑制基因，其翻译后的蛋白质功能包括细胞黏附、信号传导及转录激活等。典型家族性腺瘤性息肉病患者发病平均年龄为15岁，如不进行结肠切除，会全部发展为结直肠癌。除肠内病变表现外，也有多种肠外表现。肠外表现包括良性病变与恶性病变，恶性病变主要有纤维母细胞瘤、上消化道恶性肿瘤、甲状腺肿瘤、胆道系统肿瘤、胰腺肿瘤及脑肿瘤。
对该病患者家属成员的突变基因进行检测是最有效的筛查手段，当基因检测不能进行时，应对高危成员常规行结肠镜检查，美国癌症协会制定的筛查标准为12岁、15岁、18岁、21岁及以后的每2年进行一次结肠镜检查。4%～5%的家族性腺瘤性息肉病患者可患有十二指肠球部及壶腹部恶性肿瘤，因此多数专家认为每1～3年亦应进行一次胃镜检查。7岁以下儿童肝母细胞瘤发病率达1／300，应给予常规超声检查。一般来说，明确诊断后手术治疗是防范结直肠癌风险的唯一有效途径。
3）MYH相关性息肉病(https://www.daowen.com)
MYH相关性息肉病（MAP）是一种因MYH双等位基因突变而导致的常染色体隐性遗传病，位于常染色体1p35上。受影响的个体在青少年时期可发展成腺瘤性息肉病和少腺瘤性息肉病，但表现很难与家族性腺瘤性息肉病区分。另外，需要注意的是，MYH双等位基因突变是MYH相关性息肉病的明确病因，而单等位基因突变与结直肠腺癌发病率的关系尚不明确。MYH相关性息肉病的直系亲属极有可能遗传此病，受影响的个体后代至少是单等位基因突变的携带者。因此建议这类人群40岁即开始筛查结直肠癌。与家族性腺瘤性息肉病类似，基因检测是最好的筛查办法，手术是最好的治疗选择。
4）幼年性息肉病
幼年性息肉病可表现为散发型幼年性息肉与幼年性息肉病综合征。前者罕见，常因直肠出血或息肉脱出肛外而就诊，是一种非遗传性疾病，并不会增加结直肠癌的患病风险。而后者则是一种常染色体显性综合征，患儿在学龄期因为贫血、低蛋白血症、发育不良或腹痛就诊。BPMR1A基因突变、SMAD4／MADH4基因突变是已知的部分患病原因，其中SMAD4／MADH4基因突变还可伴发动静脉和其他心血管畸形表现，也被称为Osler－Weber－Rendu综合征。同样，基因检测BPMR1A、SMAD4有无突变为筛查高危人群的主要手段，无条件者应行全消化道内镜检查及钡剂透视检查，确定有无幼年性息肉病。在受影响的患者中，定期（每1～3年）行结肠镜及胃镜检查并对息肉及平坦黏膜进行多次随机活检。发现不典型增生应行息肉切除或结肠切除，结肠切除后对残存肠管再次发生肿瘤的可能性仍需保持警惕。
5）Cowden综合征
Cowden综合征是一种极其罕见的常染色体显性遗传病，其特征是多发错构瘤。多数患者具有PTEN基因突变。90%以上患者出现面部毛囊瘤，此外，疣状皮损及颊黏膜和舌的鹅卵石样丘疹也可以看到。约35%患者表现为胃肠道错构瘤性息肉，病变可贯穿整个消化道。该病的肠外病变表现包括甲状腺瘤或囊肿、甲状腺癌、纤维囊性疾病、乳腺纤维腺瘤、乳腺癌、卵巢癌、卵巢囊肿、子宫癌等。对肠外病变的认识有助于早期筛查，18岁后应常规检查甲状腺，25岁女性应常规检查乳腺，35岁可行子宫内膜活检。但如果胃肠道症状不存在，则不必常规行胃肠道检查。
6）Bannayan－Riley－Ruvalcaba综合征
Bannayan－Riley－Ruvalcaba综合征，又被称为Bannayan－Zonana综合征，或Bannayan－Ruvalcaba－Myhre－Smith综合征。该病非常罕见，约半数患者出现PTEN基因突变，其患病机制目前研究尚不明确，可能为Cowden综合征的一个变体，与Cowden综合征表现类似，但颅面畸形、发育迟缓、脂肪沉积表现明显，借此可资鉴别。受影响个体可以合并结直肠息肉性错构瘤，包括幼年性息肉病。预防该病主要包括定期筛查，筛查方式与治疗手段类似Cowden综合征。
7）Peutz－Jeghers综合征
Peutz－Jeghers综合征又称黑斑息肉综合征，是常染色体19p上STK11基因突变导致的一种常染色体显性遗传病。Peutz－Jeghers综合征的息肉主要发生在小肠，也可发生在胃与结肠，其特征为口唇与颊黏膜处可见1～5mm的棕色或黑色黏膜斑，偶发于手、足及眼睑处。Peutz－Jeghers综合征常可合并乳腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、小肠癌、子宫癌、食管癌等，但不常出现子宫颈癌、卵巢癌、睾丸癌等生殖系统肿瘤。这类疾病患者的亲属为高危患者，对其筛查建议从出生时开始每年进行，如果条件允许，应给予STK11／LKB1的基因检测，如果基因检测未能进行，则应在12岁、18岁、24岁时分别对高危患者进行胃镜、肠镜检查。当发现息肉时，可行内镜下息肉切除术，以降低恶变可能性。