HCC的三级预防
HCC的三级预防就是对诊断出的中晚期病人的系统治疗，目前肝癌治疗模式是根据病人的临床分期和病人的具体状况，采取以外科手术为主的多种方法综合治疗及序贯治疗，具体治疗方法分局部治疗和全身治疗。局部治疗方法有手术治疗（包括肝切除术和肝移植）、局部消融治疗（包括射频、微波、激光、冷冻、瘤内无水酒精注射、高聚集超声）、TACE、放射治疗（包括外放射和粒子植入）等；原发性肝癌就诊时常常已经超出手术适应证范围，因此需要系统治疗。系统治疗主要包括化疗和分子靶向治疗、免疫生物治疗及中药治疗等。由于原发性肝癌本身生物学行为多样化，加之常伴有慢性肝病（肝硬化），使得系统治疗较为棘手。
1）系统化疗
所谓系统化疗（全身化疗）是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。对于晚期原发性肝癌患者，系统化疗是临床常用、不失为一种积极的治疗方法，其中顺铂（PDD）、氟尿嘧啶（5－FU）和阿霉素（ADM）是最常用的药物，但缺乏高级别的循证医学证据来证明其具有生存获益。一般认为，晚期原发性肝癌对传统的化疗药物不敏感，其客观有效率（ORR）波动很大，在0～25%之间，也没有化疗方案能使晚期原发性肝癌的5年生存率超过5%。影响原发性肝癌化疗效果的因素主要有：①肝癌存在着原发性多药耐药，如MDR－1基因／P－糖蛋白的过度表达；②绝大多数的肝癌常常合并肝炎（乙型肝炎／丙型肝炎）、肝硬化等基础肝脏疾病，肝功能已有损害，使得药物的代谢解毒存在障碍，明显限制化疗给药的剂量强度和密度，影响疗效；③有时化疗还有可能激活乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV），导致肝炎活动，进一步损害肝功能。
迈入21世纪后，包括奥沙利铂（OXA）在内的一些高效低毒的新药不断问世和临床应用，临床研究的水平和规范化得到显著提高，使原发性肝癌不适合系统化疗的传统观念受到质疑和挑战。特别是自2002年以来，许多国内、外学者积极探索，陆续开展了OXA单药或联合其他新一代抗肿瘤药物以及分子靶向药物治疗晚期肝癌（大部分为原发性肝癌）的一系列临床试验，结果令人鼓舞。在亚太地区开展的一项国际多中心、Ⅲ期临床研究（EACH研究）的结果，证明了含OXA的FOLFOX4方案在整体ORR、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）方面，均明显优于传统化疗药物ADM，且耐受性和安全性较好。更为重要的是，对于预设的、占整个研究75%病例数的中国患者，亚组分析结果达到了全部研究终点。因此，EACH研究首次证明了以OXA为主的FOLFOX4方案系统化疗可以为中国晚期原发性肝癌患者带来生存获益，安全有效，不仅挑战和颠覆了肝癌采用系统化疗无效的传统观念，也改变了晚期原发性肝癌缺乏系统化疗标准方案的现状。2013年3月12日，我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准了含OXA的FOLFOX4方案用于治疗晚期原发性肝癌的新适应证，OXA成为迄今为止全球范围内由国家药监部门正式批准的用于原发性肝癌系统化疗的首个细胞毒药物。此后，欧美多个国家的肝癌治疗规范和指南陆续将OXA为主的系统化疗列入晚期肝癌的治疗选择。迄今为止，晚期原发性肝癌的全身化疗并没有取得令人满意的进展。细胞毒类药物阿霉素曾一度作为原发性肝癌治疗方案中的基础药物，但并没有延长晚期原发性肝癌患者的DFS和OS，经单药阿霉素治疗后的RR为8.3%、mOS仅10.6周，进一步说明化疗对晚期原发性肝癌自然病程的影响有限。一项将单药阿霉素与PIAF方案（顺铂、干扰素、阿霉素、5－FU）随机对照的Ⅲ期临床研究显示PIAF方案组的RR为20.9%，但两组的OS分别为6.83个月和8.67个月（P＝0.83），没有显著差异。
2）分子靶向药物治疗
目前发现与原发性肝癌有关的关键细胞内信号通路包括：RAS／Raf／Mek／Erk信号通路、PI3K／Akt／mTOR信号通路、血小板源性生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR），这些信号通路共同介导了肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和转移，这些靶点的发现促成了治疗原发性肝癌的靶向药物（单靶点或多靶点）的研发。
为了研发有效的靶向药物，靶点涉及细胞外生长因子和细胞内信号传导通路（图8.4）。目前，抗血管形成通路的靶点在原发性肝癌的肿瘤发展过程中起着重要的作用。事实上，根据美国肝病研究学会（AASLD）的指南，当无法取得病理诊断时，可以根据扫描成像时肝脏病灶的血供变化情况取得诊断。
图8.4 HCC发病过程中相关信号通路
EGFR，表皮生长因子受体；EGF，表皮生长因子；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，血管内皮生长因子受体；HER－2neu，人类表皮生长因子－2；IGF1－R，胰岛素样生长因子1受体；PI3K，磷酸肌醇3激酶；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；MEK，促分裂原活化蛋白激酶；ERK，细胞外信号调节激酶
索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制药，靶点包括了RAF激酶、血管内皮生长因子受体（VEGFR）－2、VEGFR－3、血小板源性生长因子受体－β（PDGFR－β）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体（RET）；具有抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管形成的双重作用，它的出现对肝细胞癌的治疗具有划时代的意义。在欧美国家进行的索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究（SHARP研究）显示：使用索拉非尼的患者中位总生存期（OS）为10.7个月，较对照组延长了2.8个月；中位至肿瘤进展时间（mTTP）为5.5个月，较对照组延长了2.7个月。不良反应为腹泻（11%）、手足皮肤反应（8%）、疲乏（10%）和出血（6%）。而在亚太地区进行的另一项Ⅲ期临床研究（ORIENTAL研究）显示：使用索拉非尼的患者OS为6.5个月，较对照组延长了2.3个月；mTTP为2.8个月，较对照组延长了1倍。不良反应的情况与SHARP研究的结果类似。
继索拉非尼之后，陆续开展了一系列分子靶向新药治疗HCC的临床研究，包括一线、二线、单药以及联合治疗等，这些药物既有和索拉非尼相类似的多靶点药物如：Brivanib、舒尼替尼（Sunitinib）和Linifanib，也有针对VEGFR－2受体的单克隆抗体Ramucirumab和mTOR抑制剂Everolimus，还有EGFR抑制剂厄洛替尼（Erlotinib）。遗憾的是，这些研究均以失败告终。
近年来，还有一些新型的分子靶向药物如C－MET抑制剂、阿帕替尼等正在积极试用于晚期HCC的治疗，有些药物已经展现出了可喜的苗头。一项旨在观察索拉非尼治疗进展后晚期原发性肝癌患者应用Regorafenib的疗效和安全性的Ⅲ期研究（RESORCE，NCT01774344），入组573例患者，按2∶1的比例随机接受Regorafenib＋最佳支持治疗（BSC）或者安慰剂＋BSC治疗，主要终点是OS。2016年5月4日，拜耳公司公布消息，RESORCE研究达到主要终点，Regorafenib能够延长经索拉非尼治疗失败后晚期原发性肝癌患者的OS，其安全性和耐受性与Regorafenib的已知情况相一致。
3）系统化疗与分子靶向治疗的联合
原发性肝癌的形成是一个多源化分子异常导致的复杂的过程。索拉非尼作为一种多靶点药物，是治疗中晚期原发性肝癌的首选之一。是否可以在索拉非尼的基础上实施联合治疗，需要以此为基础进行设计，同时以临床前研究的数据为指导。但是，为了更好地评价多种药物联合治疗原发性肝癌的临床疗效，研究者仍需探索新的与原发性肝癌相关的分子靶点和标记物。
抗血管形成治疗已然成为联合治疗中不可或缺的成员之一。肿瘤新生血管不同于正常血管，它们生长不规则、富有通透性，不规则的血流灌注及逐渐增加的血管间隙压力降低了肿瘤细胞与氧气（一种已知的放疗增敏剂）及治疗药物的结合率。而抗血管形成治疗能使肿瘤血管正常化，进而增加肿瘤组织内细胞毒药物的浓度、提高疗效，因此抗血管形成和细胞毒药物联合治疗可能在一定程度上提高疗效。一项针对原发性肝癌患者应用索拉非尼单药对比索拉非尼联合阿霉素的随机对照研究正在进行中。国内多家中心也正在开展索拉非尼与奥沙利铂等不同方案的联合治疗，结果值得期待。
在原发性肝癌的治疗中，系统治疗联合靶向治疗疗效的评估是一项具有挑战性的任务，因为目前仍没有发现明确的预测疗效的生物学标志物。值得一提的是，靶向治疗能抑制细胞增殖和血管形成，更多的是延迟疾病进展、稳定肿瘤的大小，而不是缩小肿瘤获得客观疗效。因此，界定出替代疗效评估指标以及影像学终点指标是当务之急。
4）亚砷酸注射液治疗
三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分，我国学者首创应用其注射液（亚砷酸注射液）治疗早幼粒细胞白血病，取得了重大突破。2004年，国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用，可以控制病情进展，改善患者生活质量、减轻癌痛和延长生存期，同时不良反应较轻，患者的耐受性较好。因此，亚砷酸注射液已经获得国家食品药品监督管理局（CFDA）批准增加晚期肝癌的适应证，成为第1个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统治疗药物。在临床应用时，应注意选择适合的患者，注意积极防治不良反应，特别是肝肾毒性。(https://www.daowen.com)
5）免疫治疗
肿瘤的免疫治疗主要通过肿瘤病人本身的防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应，从而抑制或杀灭肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗的最大优点是针对肿瘤细胞。免疫治疗需要肿瘤的“免疫原性”较强，通俗地说就是肿瘤细胞容易被识别和受到免疫攻击的信号比较强。但由于目前很多肿瘤发生机制还未完全明了，除少部分肿瘤的免疫原性较强外，绝大部分肿瘤在发生发展过程中免疫原性极弱或者存在缺陷，并且与正常组织有交叉，给免疫治疗带来很多困难。目前的肝癌免疫治疗主要包括以下几类：
（1）非特异性免疫治疗
非特异性免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。目前在肿瘤治疗中应用的有细胞因子（白细胞介素－2、干扰素、肿瘤坏死因子等）、微生物及其产物（卡介苗、短小棒状杆菌、溶链菌（OK－432）、酵母多糖和香菇多糖等）、维生素K、热休克蛋白（HSP）及一些中医药等。
（2）主动免疫治疗
肿瘤的特异性主动免疫治疗是指利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体产生特异性免疫，进而主动杀伤肿瘤细胞，阻止肿瘤的生长扩散和复发以治疗肿瘤的方法。目前用于临床的肝癌主动免疫包括树突状细胞（DC）疫苗、肿瘤细胞疫苗及异种重组甲胎蛋白疫苗。
（3）过继性细胞免疫治疗
过继性细胞免疫治疗是指向肝癌病人输入具有抗瘤活性的免疫细胞。直接杀伤肿瘤或激发机体抗瘤免疫效应，从而达到治疗肝癌的目的。
（4）联合免疫治疗
癌症病人对免疫治疗的反应不能与动物模型或健康人比较。虽然在动物实验中的肿瘤免疫治疗取得了明显的治疗效果，但对癌症病人进行治疗的结果却不容乐观，“动物点头不等于人点头”。肝癌的免疫逃避机制和对病人本身免疫系统的抑制，几乎涉及机体免疫反应的所有环节。因此采用联合治疗有望产生协同作用，改善肝癌的治疗效果。目前临床常用的方法为肝癌行局部化疗（介入治疗）时，联合细胞因子、免疫增强剂、肿瘤疫苗或CIK等同时进行局部灌注。近年有研究者报道肝动脉栓塞治疗联合瘤内注射自体DC治疗肝硬化的肝细胞癌，显示了较好的疗效并且无明显的不良反应。联合免疫治疗较单一的介入治疗更有可能提高肝癌病人的远期生存率。
总体上，免疫治疗是基于肿瘤表达特异性抗原或肿瘤相关抗原而实现特异性和系统性消除肿瘤。迄今为止，几种治疗策略已在肝癌病人中显示出生物活性，有些还显示出较好的临床效果，特别是应用过继性细胞免疫治疗和针对肝癌新抗原靶点疫苗的临床试验证明这些方法能够影响肝癌复发和治疗后生存期。肿瘤的发生发展具有复杂性和多环节性，尤其是肝癌的异质性和遗传特征受个体影响以及危险因素广泛使它成为一种复杂的疾病，新的疫苗和多种疫苗联合治疗有望在肝癌病人免疫治疗中取得进展，特别是在肝癌的手术或消融治疗后，结合免疫治疗，可望杀灭残余的肿瘤细胞，降低复发率，提高远期疗效。
6）其他药物
（1）中医药治疗
中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段。除了采用传统的辨证论治、服用汤药之外，多年来我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂，包括消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯和得力生注射液及其口服剂型等用于治疗肝癌，在临床上已经广泛应用和积累了许多实践经验，具有一定的疗效和各自的特点，患者的依从性、安全性和耐受性均较好，但是这些药物已上市多年，早期的实验和临床研究比较薄弱，尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，需要积极进行深入研究。
（2）抗病毒治疗
对于具有乙型肝炎和（或）丙型病毒性肝炎背景的原发性肝癌患者，应特别注意检查和监测病毒载量（HBV DNA／HCV RNA）以及肝炎活动。已知上述抗肿瘤药物治疗（包括TAI／TACE，分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；而病毒复制活跃及肝炎活动，往往损害患者的肝功能，并且明显地影响抗肿瘤治疗的实施和效果，应予高度重视。如果检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时地积极进行抗病毒治疗，可以选用核苷类似物、α干扰素及其长效制剂和胸腺肽α1等。
（3）对症支持治疗
在肝癌的治疗全程中，都应该统筹考虑，加强支持对症治疗，包括镇痛、保护肝功能、利胆、纠正贫血、改善营养状况、对于合并糖尿病的患者控制血糖、纠正低蛋白血症、控制腹腔积液以及防治消化道出血等并发症。这些支持对症治疗措施对于减轻痛苦、改善患者的生活质量、保证抗肿瘤治疗的顺利实施及其效果是非常重要和必需的。由于多项国际随机临床研究（RCT）都没有证明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的系统治疗。但是，奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻。