胆囊胆管癌的三级预防
1）肝内胆管癌的手术切除
（1）根治性手术切除：目前可能治愈ICC的最重要的方法是根治性手术切除。根治性手术切除后，ICC的5年生存率可达60%，其他非根治性的治疗措施均无满意的疗效。尽管根治切除率不高但仍应积极争取，以提高ICC患者的总体疗效。ICC根据TNM分期决定手术适应证及手术原则。
0～Ⅰ期，肝肿瘤切除，至少保持1～2cm的肝脏无瘤切缘。
Ⅱ期，规则性肝切除联合受侵血管一并切除。
Ⅲ期，规则性肝切除联合受侵脏器切除。
ⅣA期，规则性肝切除联合淋巴结清扫。
ⅣB期，非手术治疗。
即使临床分期不超过Ⅲ期，对疑有淋巴结转移者，应根据术中淋巴结快速冰冻病理检查的结果决定是否行淋巴结清扫。
在拟行根治性切除病例，如预计残留肝脏体积较小、可采用门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）的方法诱导病侧肝脏萎缩，对侧肝脏代偿性增生，PVE后2～4周后行患侧肝叶的切除，采用PVE的方法，扩大了肝切除术的指征，保证了ICC患者的根治性，对于提高ICC患者的整体疗效有重要的作用。
（2）肝移植：肝移植是根治性外科手术切除外的能够治愈ICC的手段。但是由于肝移植治疗本身的限制，肝移植治疗ICC尚未普遍开展，由于早期采用肝移植治疗的ICC多在晚期的病例，术后极易复发，疗效很差，但是在特殊选择的早期病例仍可达到满意的疗效。大多数学者开始不提倡肝脏移植治疗ICC，是因为复发率高、远期生存率低，与肝切除术相比疗效无明显优势，而且治疗费用昂贵。然而，Rea等通过积极的放、化疗和肝移植联合治疗ICC患者，取得很好的结果，使一些学者再次强调肝移植对胆管癌的治疗作用。
（3）经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）：TACE是不可根治切除ICC的主要治疗手段。TACE对于ICC有一定的疗效，与肝癌相比，ICC瘤内富含纤维组织而少含血供，因而对化疗不如肝癌敏感。其疗效与肿瘤的肝动脉供血丰富程度直接相关，在TACE治疗的同时给予缓释药物如多柔比星、丝裂霉素，疗效可能进一步提高，但治疗ICC至今缺乏随机对照研究。
（4）局部毁损、消融肿瘤：射频消融及无水酒精注射在ICC治疗中的地位已经明确，对于某些肿瘤的疗效与手术切除相近，在特殊选择的ICC病例射频消融治疗可能也有一定的治疗作用。
（5）多学科综合治疗：提高ICC的总体疗效需要非手术疗法的进步，同时ICC术后复发率高，提高ICC的外科疗效也需要其他治疗方法的辅助，所以ICC的治疗原则必然是综合治疗。目前来说顺铂联合吉西他滨治疗晚期ICC疗效显著，这一化疗方案为目前临床一线用药方法。放射疗法则更多地与其他治疗相结合，比如化疗、光动力疗法、TACE等，来控制并发症在患者耐受范围内，配合胆道支架，延长胆道的通畅时间和患者生存期。
2）肝门部胆管癌的手术切除
（1）手术切除
手术切除肿瘤作为肝门部胆管癌唯一可能的治愈性手段，其方式包括局部切除和联合肝切除两类。围绕着“根治性”切除的目标，手术内容包含：Ⅰ.肝十二指肠韧带的骨骼化处理，即切除肝动脉、门静脉以外的肝门和（或）肝外胆道、神经、淋巴、脂肪、纤维组织等可能被肿瘤侵犯的软组织结构；Ⅱ.侵犯左或右肝一侧肝管的肿瘤，常需配合进行同侧半肝加肝尾叶Ⅰ段的切除、胆管整形术；Ⅲ.完成以RouxY襻（Y襻）的肝管空肠吻合的胆肠通路的重建术和肝管支撑引流术；Ⅳ.肝门胆管癌的切除术，联合应用肝外科技术的机会是很多的。有些时候是用以对肝门的显露，尤其当肝左内叶增大时的肝方叶切除术肝正中裂劈开术。更多的是为了根治肝管的癌浸润而不得不联合相应的半肝切除术肝尾状叶（Ⅰ段）的切除有利于减少肿瘤的复发。
①单纯肝外胆管切除：单纯肝外胆管切除时的切离线肝脏侧为肿瘤前缘5mm以上，胰腺侧常设定在胰腺上缘。适用于BismuthⅠ型、高分化、无淋巴结转移及神经丛侵犯的Tis／T1期肝门部胆管癌的治愈性切除，也用于体能状态不良或肝脏功能低下的高风险病例的姑息性切除。
②区域性淋巴组织和神经丛廓清：研究表明，肝门部胆管癌淋巴结转移发生率为30%～60%，由于常规病理检测不能发现淋巴结微转移，因此实际淋巴结转移率可能更高。肝门区、肝十二指肠韧带、肝总动脉周围以及胰头后的淋巴结和神经丛组织。应整块切除肝十二指肠韧带内除肝动脉和门静脉以外的全部组织，实现肝十二指肠韧带的“骨骼化”。
③尾状叶切除：尾状叶胆管支直接汇入肝门部胆管，肝门胆管的解剖特性和肝门部胆管癌的生物学行为决定了尾状叶在肝门部胆管癌手术治疗中的重要性。
④规则性肝切除：肝门部胆管癌的病理边界常超过影像诊断和物理诊断所确定的癌肿边界，联合规则性肝脏区段切除能提高肝门部胆管癌的R0切除率和减少肿瘤复发这一观念已基本得到共识。除少数BismuthⅠ型的患者外，多数患者均需联合规则性肝脏区段切除。若肝门部胆管癌的病理边界超越胆管、门静脉和肝动脉中任何一组脉管可切除重建的极限点，则需联合切除受累脉管支配的肝段，才能实现肿瘤治愈性切除。此外，对于单侧肝叶萎缩或肝内有转移灶的病例，应联合规则性肝切除。
⑤保留功能性肝实质的手术：在常规施行肝外胆管切除、肝十二指肠韧带骨骼化以及尾状叶切除的基础上，探索实施联合S5段和（或）S4b段等保留功能性肝实质的肝门部胆管癌根治切除术，对部分选择性肝门部胆管癌患者取得了与扩大切除相似的疗效。该术式的优点是最大限度保留了功能性肝实质，无需胆道引流等预处理，降低手术侵袭性和风险，在适当选择的病例同样可获取充分的无瘤切缘。
⑥血管切除重建：联合切除受累血管是实现R0切除的重要保证。当肝动脉浸润成为获得R0切除的唯一障碍时，应考虑联合肝动脉切除和重建。
⑦胆管空肠吻合：肝门部胆管癌治愈性切除术中剩余肝脏断面上肝管残端的数目取决于肝门部胆管癌切除的手术方式和近端肝管的切离位点，但通常需吻合数支细小和薄壁的肝管，此类胆管空肠吻合有相当大的技术难度和较高的技术要求。胆管空肠吻合的基本原则是胆管空肠全周黏膜对黏膜吻合，从而恢复黏膜上皮的连续性和完整性。
⑧切除术的并发症：肝门部上段胆管癌切除是一项耗时和复杂的大型组合手术，术中和术后的并发症和死亡率都较高。其并发症主要有如下几方面：Ⅰ.术后低血压休克。术前低血容量，术中腹内脏器长时间的暴露，蒸发多量水分，加之术中失血甚易处于低血压状态；如术中发生大的失血，将导致难以逆转的休克。要检测中心静脉压，制定合理的补液方案。Ⅱ.长时间的高胆红素血症，胆色素在各重要脏器、组织内淤积，肾小管易有胆栓形成，有时甚至发生急性肾乳头坏死，导致急性肾功能不全。Ⅲ.术后肝失代偿、黄疸加深、腹腔积液形成、急性肝功能衰竭。术前、术中应选择合理的手术方案，避免过多切除肝脏导致余肝失代偿。Ⅳ.胆汁瘘、胰漏，腹腔内感染。Ⅴ.急性上消化道出血，包括应激性溃疡出血和胆肠吻合口的继发性出血。Ⅵ.化脓性胆管炎。
（2）肝移植
虽然肝移植对治疗肝门部胆管癌有一定效果，但是在供肝紧张的情况下，肝移植不是胆管癌治疗的首选。因为肝移植后癌复发率相当高，可达20%～80%。理论上，肝脏移植治疗肝门部胆管癌有以下优势：①可用于常规手术无法实现治愈性切除的肝门部胆管癌病例；②可用于合并肝脏基础疾病、肝功能受损及肝切除耐受性差的病例；③术前无需胆道引流及PVE等预处理；④减少常规手术可能导致的肿瘤种植转移。肝移植术后必须采用放射治疗才能取得一定的疗效。早期肝移植效果差的主要原因是患者选择不合理，包括对未考虑肿瘤分期、血管侵犯及淋巴结或肝外转移的患者进行移植。Robles等报道肝移植治疗36例肝门部胆管癌患者，肿瘤分期处于Ⅰ～Ⅱ期的患者术后5年生存率为47%，然而Ⅲ～Ⅳ期患者移植术后5年生存率则仅为15%。因此，肝门部胆管癌患者行肝移植治疗前是否应考虑肿瘤分期有待后续研究。
（3）放射治疗(https://www.daowen.com)
肝门部胆管癌的放射治疗主要包括两种方式，第一种是外照射放疗，第二种是近距离内放射治疗。对于肝门部胆管癌最常用的方法是三维适形放疗技术，可在有效定位肿瘤的同时，减少周围脏器的放射副损伤。
①外照射放疗：术中对残留的癌组织边缘可留置银夹作为放射范围的标志，放射源多为60Co，一般剂量为40～50Gy。外照射常常是近距离放疗后的辅助治疗，由于癌肿直径太大，近距离放疗的有效辐射距离仅为0.5cm，所以需要辅助外照射。
②近距离放疗（后装放疗）：放射源为192Ir，每次剂量为7～8Gy，每5～7天一次，一般4次，总剂量为28～36Gy。后装放疗在术后2周病情稳定后即可进行。后装放疗弥补了外照射放疗照射剂量的不足，而外照射放疗又解决了后装放疗照射范围的受限。
对于肝门部胆管癌根治性切除术后是否行辅助放射治疗，文献研究结果尚未得出一致结论。
3）远端胆管癌的三级预防
（1）根治性手术治疗：目前根治性手术切除是唯一可能治愈远端胆管癌的方法，根据TNM分期决定手术适应证及手术的基本原则。
0～ⅠB期，对胆总管上中段的肿瘤，行单纯胆管切除；对胆总管远端肿瘤，行胰十二指肠切除术。
ⅡA期，胆管癌联合邻近受侵脏器切除或胰十二指肠切除术。
ⅡB期，对胆总管上中段的肿瘤，行胆管癌切除＋淋巴结清扫术；对胆总管远端肿瘤，行胰十二指肠切除术＋淋巴结清扫。
Ⅲ～Ⅳ期，非手术治疗。
即使临床分期不超过ⅡA期，对疑有淋巴结转移者，亦应行淋巴结清扫。
（2）介入治疗：通过介入方法胆道引流，包括经皮经肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）、经内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP）胆道支架置入术等，主要适用于远端胆管癌晚期胆道梗阻时间长、黄疸严重、高龄、一般状态差而难以耐受手术打击的患者，介入治疗也可应用于梗阻性黄疸的术前引流以降低血胆红素水平，减少术后并发症，但可能增加术后感染、胆瘘、胆道出血的发生率。
（3）药物治疗：对不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌，主要推荐吉西他滨（Gemcitabine）联合铂类抗肿瘤药（顺铂、奥沙利铂等）和（或）替吉奥的化疗方案，加用厄洛替尼（Erlotinib）可增强抗肿瘤效果。对不能切除的胆管癌应用基于上述方案的新辅助化疗，可能使肿瘤降期，获得手术切除的机会。目前，数种靶向阻断胆管癌发病机制主要信号通路的药物已批准用于临床试验，包括EGFR抑制剂（Cetuximab、Erlotinib和Gefitinib）、Raf激酶抑制剂（Sorafenib）、HER－2抑制剂（Trastuzumab和Lapatinib），以及血管内皮生长因子抑制剂（Sorafenib和Bevacizumab）。这些靶向药物的临床疗效还有待于在大样本前瞻性随机临床研究中进一步证实。
（4）放射治疗：对不能手术切除或伴有转移的胆管癌病人，植入胆管支架＋外照射放疗的疗效非常有限，但外照射放疗对局限性转移灶及控制病灶出血有益。目前尚无证据表明术中放疗及导管内短距离放疗对进展期胆管癌的疗效优于标准化疗、放化疗联合或者仅放置胆管支架。
（5）免疫治疗：随着医学技术的发展，近年出现应用于临床的免疫治疗包括被动免疫治疗、主动免疫治疗、细胞因子和免疫调节剂等。临床免疫治疗尚处于起步阶段，未来与放化疗、手术治疗相结合势必会有良好的应用前景。
4）胆囊癌的三级预防
多年来，人们对胆囊癌临床病理分期与预后关系的认识逐渐加深，影像学检查日益普及使得胆囊癌术前诊断率有所提高，根治性手术是原发性胆囊癌患者获得治愈可能的唯一方法。胆囊癌的外科治疗应在具有丰富经验的胆道外科医师和病理科医师的医疗中心内完成。手术方式的选择应基于胆囊癌的TNM分期。
（1）手术治疗
①肝切除范围：根据不同T分期的肿瘤入侵肝脏的途径和范围确定肝切除范围，包括肝楔形（距胆囊床2cm）切除、肝段切除、右半肝切除。
②肝外胆管处理：术中根据胆囊管切缘活组织检查结果，阳性需联合肝外胆管切除，范围从胰头后上方至第一肝门部，行胆管空肠Roux－en－Y吻合。
（2）非手术治疗
胆囊癌目前尚无统一标准的化放疗方案。基于目前现有的大样本回顾性研究及随机对照临床实验结果显示：
①放射治疗：胆囊癌的放疗包括外照射放疗（external－bean radiation therapy，EBRT）、术中放疗（intraoperative radiotherapy，IORT）和近距离放疗（brachytherapy，BT）。为防止和减少局部复发，可将放疗作为胆囊癌手术的辅助治疗。Ⅰ.外照射是胆囊癌放疗中最常用方法。常在术后13～39天进行。照射范围为肿瘤周围2～3cm的区域，包括胆囊床、肝门至十二指肠乳头胆管、肝十二指肠乳韧带、胰腺后、腹腔干和肠系膜上动脉周围淋巴结。其常用总剂量为40～50Gy，20～25次，每周5次。Ⅱ.术中放疗：由于外照射治疗剂量有所限制，Todoroki等于1980年首次报道对6例患者行术中放疗。有证据表明术中放疗可以提高患者的5年生存率。Ⅲ.近距离放疗是术中留置或经术后穿刺放置的引流管将放射源（如铱、铯、镭）放置在肿瘤残留部位（如胆囊床等），用剂量为10～25Gy射线照射0.5～1.0cm区域。
②化学治疗：对晚期胆囊癌病人而言，因为癌症已侵犯胆囊壁全层、肝脏及（或）其他脏器，同时合并周围淋巴结转移，已无手术时机或仅可行姑息性切除，平均生存期只有6～8个月。因此提高晚期胆囊癌化疗等综合性治疗的疗效显得十分重要。由于缺乏有效的化疗药物，也无标准的、系统的化疗方案可供参考，晚期胆囊癌化疗后5年生存率几乎为零。胆囊癌化疗方案主要分成几大类：5－FU（含S－1）、顺铂（cisplatin，DDP）为基础的多药联合方案以及吉西他滨（GEM）单药治疗等。
选择性动脉插管灌注化疗药物可减少全身毒性反应，其选择性动脉插管灌注化疗的优点是：Ⅰ.靶器官的药物浓度高。Ⅱ.术前应用使肿瘤和周围血管之间产生炎性间隙，有助于提高手术切除率。Ⅲ.术后应用可杀死体内残留的肿瘤细胞，减少术后复发和转移。Ⅳ.对于不能切除的胆囊癌患者能有效地抑制肿瘤生长，延长患者生存期。Ⅴ.减轻全身性的毒副作用。腹腔内灌注顺铂和5－FU对预防和治疗胆囊癌的腹腔种植转移有一定的疗效。近年来应用化疗与热疗或免疫治疗相结合，在提高化疗疗效、减轻毒副作用等具有重要意义。
③其他治疗：针对肿瘤的分子生物学研究为其分子靶向治疗奠定了基础，这种新的药物治疗模式将会引领肿瘤治疗的彻底变革。近年来的研究发现，K－RAS、C－erbB－2、C－MYC、p53、p15、p16和nm23基因与胆囊癌的发生、发展和转归有密切关系。但由于肿瘤是多基因异常的产物，单一靶点的阻断很难完全奏效。事实上，分子靶点药物的临床应用已发现这一问题，如针对EGFR的分子靶向治疗在K－RAS野生型疗效较好，对突变型K－RAS病人的疗效较差，其原因是因为突变激活型K－RAS介导的细胞生长不依赖于EGFR信号通路。因此，对肿瘤进行分子靶点分析与预测，对肿瘤病人实施个体化多分子联合靶向治疗应是未来发展的方向，这一思路也已在实验和临床研究中展现了良好的前景。在目前胆囊癌疗效较差的情况下，积极探索各种综合治疗的措施是合理的，有望减轻患者的症状和改善预后。