2.二级预防

2.二级预防

利用已知的肿瘤标志物与影像学检查手段对胰腺癌的高危人群的癌前病变或早期胰腺癌实现早发现、早诊断、早治疗(简称“三早”预防),对降低胰腺癌的死亡率至关重要。

1)发现高危人群

由于胰腺癌的发病率相对较低,不适合进行全人群的普查,因此采用高危人群筛查策略的成本效益更高,特别是对有特殊发病危险因素的群体和社区居民进行预防工作。所谓高危人群筛查策略,首先需要检出高危个体,然后采取有针对性的预防措施,进而纠正其高危因素。

(1)遗传因素——基因多态性

胰腺癌的家族史对胰腺癌的发生有很大影响,约7%~10%的胰腺癌患者有家族史。家族性胰腺癌在大多数研究中被定义为家族中有两个或以上的一级亲属被诊断为胰腺癌。

在遗传易感性标志物的研究方面也取得了一定的成绩,伴随着罕见的遗传性疾病与胰腺癌的关联研究结果,一些高外显性的胚系突变被确定。约7%的散发性胰腺癌存在BRCA2基因的胚系突变,携带BRCA2基因胚系突变体的个体终身患胰腺癌的风险约为5%。BRCA1与家族性胰腺癌(familial pancreatic cancer,FPC)的关系不如BRCA2密切,BRCA1基因突变的携带者,胰腺癌发病风险比一般人群高2~3倍。约80%的黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)患者存在着STK11/LKB1基因的胚系突变,而黑斑息肉综合征的患者发展为胰腺癌的风险是一般人群的132倍,终身胰癌发病风险为36%。PRSS1基因位于染色体7p35区域,在保护胰腺组织避免被自身消化中起重要作用,该基因的胚系突变与遗传性胰腺炎的发病相关。目前已发现超过25个PRSS1基因的突变位点,最常见的是R122H和N29I,外显率接近80%。遗传性非息肉性大肠癌综合征(HNPCC)又称Lynch综合征,与DNA错配修复基因家族的胚系突变相关,其中最常见的突变在hMLH1(3p21.3)和hMSH2(2p21)两个基因上,大约能解释90%的HNPCC家系基因突变。在有错配修复基因突变的家族中,累积发展为胰腺癌的风险在50岁时为1.31%,70岁时增加至3.68%,是一般人群的8.6倍,而该家族20~49岁患者的患病风险是一般人群的30.5倍。家族性非典型多痣黑色素瘤(FAMMM)是常染色体显性遗传性疾病,CDKN2A为其抑癌基因,它的胚系突变是FAMMM遗传基础的一部分。FAMMM家族成员患胰腺癌的风险较一般人群增加13~22倍,而CDKN2A突变体携带者患胰腺癌的风险更是较普通人群增加了38倍。家族性腺瘤性息肉(FAP)是一种常染色体显性遗传性疾病,APC基因的胚系突变是FAP的遗传基础,APC的胚系突变也被报道与胰腺癌的发病风险增加相关,携带APC基因突变体的个体与FAP患者较一般人群患胰腺癌的风险增加4倍,终身患胰腺癌的发病风险为1%。

(2)体细胞突变

大量研究表明胰腺癌的发生、发展是一个多步骤、多阶段、多基因参与的过程,与各种原癌基因与抑癌基因的异常等多种因素有关。从正常的胰腺导管上皮细胞到胰腺上皮内肿瘤(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN),直至浸润癌的发生、发展过程,是多种基因异常改变的累积结果,其中最主要的是K-RAS、p53、p16、DPC4等基因。在胰腺癌的发生过程中,这些基因改变有先后的时间顺序,而非随机出现。HER-2/neu基因过表达与K-RAS基因点突变属早期事件,类似的,K-RAS基因的点突变在PanIN-1A、PanIN-1B和PanIN-2/3期分别为36%、44%和87%。

由于胰腺癌患者的K-RAS基因突变率极高,越来越多的学者开始强调依靠检测K-RAS基因突变来达到早期诊断胰腺癌的目的。目前,通过收集胰液和十二指肠液、患者的粪便等检测脱落细胞及ERCP刷检和细针穿刺检测组织K-RAS基因突变诊断胰腺癌在国内外已应用于临床。(https://www.daowen.com)

(3)临床高危人群

临床高危人群主要包括:中老年糖尿病病人,慢性胰腺炎病人,幽门螺杆菌、沙门氏菌、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等感染病人,胆囊切除20年以上的患者等。

2)“三早”预防

(1)对胰腺癌高危人群进行筛查

针对前文提及的胰腺癌的高危因素,对高危人群进行彩超和胰腺癌诊断血清标志物CEA、CA19-9、CA242、CA195以及大便K-RAS和p53突变进行评价,以此为基础建立筛查方案,如果发现高危患者,可以立即进行影像学、内窥镜等检查,尽早检测出癌前病变与早期胰腺癌,可能有助于提高胰腺癌的早期诊治水平。

(2)重视胰腺癌的非特异性的早期症状

单纯临床表现很难明确或排除胰腺癌,如年龄超过45岁,出现以下症状:黄疸,不能解释的消瘦且体重减轻超过10%;不能解释的上腹部或腰背部疼痛;不能解释的消化不良;突然出现的糖尿病;一次或几次“先天性”胰腺炎史;不能解释的脂肪泻等,同时没有阳性体征、常规影像学检查阴性,应考虑到胰腺癌的可能,进一步追踪检查,以免漏诊。

(3)合理应用影像检查手段

目前常用超声、CT、磁共振等检查手段,因其敏感性差、分辨率低,在高危人群筛查方面的应用受到限制。内窥镜超声、管内超声和经口胰管镜检查等是发现早期胰腺癌较好的方法,灵敏度高,对高危人群最好每2年检查1次,其缺陷在于费用较高,有创检查,操作技术要求高,需要特殊的设备。