3.三级预防

3.三级预防

胰腺癌由于恶性程度高,手术切除率低,预后不良。尽管手术仍然是首要的治疗方法,但由于胰腺癌常常发现较晚,而丧失根治的机会,因此需要对胰腺癌进行综合治疗。迄今同大多数肿瘤一样,还没有一种高效和可完全应用的综合治疗方案。现在的综合治疗仍然是以外科治疗为主,放疗、化疗、分子靶向治疗为辅。

1)外科治疗

手术是唯一可能根治的方法。胰腺癌由于自身的生物学特性,目前以手术为主的综合治疗依然是提高疗效的主要手段,对于胰腺癌患者不应轻言放弃手术治疗,即使是姑息手术治疗亦能显著提高患者生存质量。胰腺癌的治疗手术方式的选择有赖于肿瘤的部位、有无远处转移及胆道消化道的梗阻、全身状况及并发症、综合医疗条件及手术者的经验及能力。胰腺癌早期缺乏明显症状,大多数病例确诊时已是晚期,手术切除率低,术后五年生存率也低。

(1)可切除胰腺癌

可切除和可能切除(borderline resectable)胰腺癌仅占20%,报道的术后最好5年生存率居于25%~30%之间。

①胰十二指肠切除术

肿瘤位于胰头,无肝门、腹腔动脉干周围、肠系膜根部及远处的淋巴结转移,无肝动脉、肠系膜上动脉或下腔静脉的侵犯,未侵及或只是局部侵及门静脉,无脏器的转移,可以行胰十二指肠切除术。

②保留幽门的胰十二指肠切除术

胰头癌实施保留幽门的胰十二指肠切除术的主要条件是:Ⅰ.病变尚未侵犯幽门及十二指肠球部。Ⅱ.无幽门淋巴结转移。此外,恶性程度低的胰头部肿瘤(囊腺癌、胰岛细胞癌、腺泡细胞癌等)也可施行保留幽门的胰十二指肠切除术。

③合并血管切除的胰腺癌手术

过去认为门静脉和肠系膜上静脉系统受肿瘤侵犯属于手术切除禁忌证,因此,手术切除率比较低。近20年来,随着术前、术后处理的加强和手术操作技术的提高,肿瘤侵犯门静脉系统不再成为手术切除的禁忌证,这种方法明显地提高了胰腺癌或壶腹周围癌的手术切除率。

④胰体尾部切除术

胰体尾部切除术是治疗胰体尾部肿瘤的常用方法,适应于无远处转移的胰体尾部癌。

⑤全胰切除术

胰头癌患者、年龄在65岁以下、手术探查显示病灶属于第Ⅰ或第Ⅱ期(无淋巴结转移),可行全胰切除术。

(2)不能切除的胰腺癌的手术疗法

①胆道引流术:胆道阻塞性外引流术、胆囊或胆管十二指肠吻合术、胆囊或胆管空肠吻合术。

②胃空肠吻合术:适用于有十二指肠梗阻的病例。

③胆肠、胃肠吻合术:适用于胰腺癌合并梗阻性黄疸,同时有十二指肠梗阻者。

2)介入治疗

(1)经动脉介入化疗(transarterial interventional therapy,TAIT)

介入化疗通过将导管插至肿瘤供血动脉提高肿瘤局部的药物浓度。胰腺癌区域性化疗可大大提高化疗疗效,但胰腺癌系统性化疗仍不能摒弃,选择最优的胰腺癌化疗方案,以延长患者生存期。

(2)腔道介入

对于梗阻性黄疸又不能切除的胰腺癌,可选择经皮经肝胆道支架植入术、胆管外引流术、内镜下胆道支架植入术,以解除梗阻,减轻黄疸,改善症状,提高患者的生存质量。

3)放射治疗

胰腺癌是对放疗敏感性较低的肿瘤。早期常规放疗疗效欠佳,近年来随着放疗技术的提高以及多种放疗方法的应用,无论是对可手术切除的胰腺癌,还是不可手术切除的局部晚期胰腺癌,放疗的价值均得以提升,其应用现状也备受关注。放疗及放化疗同步是局部晚期和远处转移胰腺癌患者的主要治疗手段。

(1)术前放疗

美国学者Evans等早期完成的一系列回顾性或前瞻性Ⅱ期临床研究结果均未显示术前诱导放化疗可提高手术切除后胰腺癌患者的生存率。Hoffman等的研究结果表明,术前放疗(联合化疗)治疗胰腺癌的局部复发率为9%~20%,而治疗导致的并发症和病死率均在可接受的范围。Kim等的研究结果显示,常规放疗和5-FU化疗仅有8%~13%的不可切除病变转变为可切除病变,用总量30Gy、每次3Gy取代总量(45.0~50.4)Gy、每次1.8Gy,缩短术前过程,显示相似的生存曲线,而且没有明显增加手术病死率和并发症。最近Stessin等对1994至2003年监测的流行病学最终结果数据进行了回顾性分析,研究的终点是总生存率,结果发现,对可手术切除胰腺癌患者,新辅助放疗、辅助放疗与未接受放疗相比,中位总生存期分别为23、17和12个月。从现有的Ⅱ期临床和回顾性临床研究看,胰腺癌为放射中等敏感性肿瘤,术前放疗(联合化疗)耐受性良好,其应用前景好,但需要多中心大宗病例的随机对照Ⅲ期临床研究进一步证实。

(2)术中放疗

电子束术中放射治疗(intra-operative radiotherapy,IORT)是将高能加速器产生的高能电子线通过限光筒引导到需要照射的部位进行照射,避开周围敏感组织和器官,理论上可给术后易复发区瘤床较高的靶区剂量。Neoptolemos等研究显示,IORT可降低局部复发率50%,而不增加手术病死率和并发症,因照射野外的高转移率对长期生存影响很小。2001年Reni等分析了IORT对不同分期胰腺癌的作用,对于早期胰腺癌,接受Whipper手术+术中放疗者局部复发率、5年生存率分别为27%、22%,未接受术中放疗者为60%和6%,前者显著优于后者。

虽然术中放疗可以显著降低胰腺癌的局部复发率,但也可导致较高的治疗并发症,如消化道溃疡、穿孔、十二指肠纤维化和胰腺坏死,这些不良反应提示单次放疗剂量应有所限制。术中放疗剂量不能一次给予20Gy以上的剂量,照射野内包括胃或肠道,单次剂量应低于12.5Gy。

(3)术后放疗

近30年来的研究表明,局部区域性复发是胰腺癌术后复发转移的主要形式之一。对于可手术切除胰腺癌患者,术后辅助放化疗成为可手术切除胰腺癌的标准治疗模式,但胰腺癌根治术后是否应常规施行辅助联合放化疗目前尚存争议。

多数文献提示术后放化疗较单纯化疗提高了总生存率,而含吉西他滨的放化疗联合方案提高了无瘤生存期,推荐含吉西他滨的化疗与放疗联合可作为手术切除胰腺癌患者的辅助治疗模式。目前美国放射肿瘤学协作组(radiation therapy oncology group,RTOG)主导的胰腺癌辅助治疗的相关研究仍采用联合放化疗作为标准治疗模式。联合放化疗是胰十二指肠切除术后的标准辅助治疗手段,局部进展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer,LAPC)根治术后应考虑辅助联合放化疗。

(4)局部晚期不能手术切除胰腺癌的放疗

早期的临床研究表明,单纯放疗对LAPC患者的疼痛和梗阻症状有较好的姑息治疗作用,与最佳支持对症治疗相比,单纯放疗也可延长局部晚期不能手术切除胰腺癌患者的生存期,但单纯放疗的疗效不尽如人意。目前以吉西他滨为基础的同步放化疗已作为局部晚期不能手术切除胰腺癌标准的推荐治疗手段之一。但即便如此,目前放疗在此类胰腺癌中的治疗价值仍有争议。

据目前已知的最佳临床证据,建议对无法手术的胰腺癌患者考虑使用吉西他滨联合3D CRT或调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)治疗。对无法接受吉西他滨治疗的患者仍可考虑采用以卡培他滨或5-FU为基础的同步联合放化疗。虽然同步联合放化疗较单一治疗更具疗效优势,但因胰腺部位深且邻近重要脏器,针对胰腺癌的放疗剂量较为局限,通常介于45~54Gy。高剂量的常规外放疗在同步使用吉西他滨化疗时可能导致严重的不良反应。放疗剂量的限制目前被认为是胰腺癌辅助放化疗及“根治性”放化疗后疗效不佳的主要因素之一,随着自适应放射治疗、图像引导放射治疗等放疗技术的不断发展,肿瘤局部可接受的剂量也会不断提高。此外,提倡多学科整合的治疗策略,也是进一步提高进展期胰腺癌总体疗效的发展方向。

(5)其他放射治疗方法

伽玛刀治疗中晚期胰腺癌的原理,主要是提高了病灶区的吸收剂量。伽玛刀治疗胰腺癌提高了患者的生存率,不良反应小,对肿瘤进展有较好的控制和疗效等。

经皮穿刺碘125I粒子植入或术中粒子植入放疗对延长生存期有一定作用,且止痛效果明显,但由于技术复杂,存在精确定位问题,同时常造成消化道出血、胰腺炎和胰瘘的并发症,仅在少数医院使用,没有大样本病例的临床报道。

4)化疗

对不能手术切除、姑息切除或术后复发的胰腺癌,或者为预防根治性切除术后复发,均可进行化学治疗。吉西他滨、替吉奥、奥沙利铂、白蛋白结合型紫杉醇、伊立替康、卡培他滨等化疗药物有一定的疗效,可单药使用或联合使用。对胰腺癌的术后辅助化疗可期望降低术后复发与转移的发生率。

(1)术后辅助化疗

术后辅助化疗较单纯手术可延长生存期和减少肿瘤复发。在CONKO-001研究中,368例单纯手术患者DFS仅为6.7个月,5年生存率为10.4%,而吉西他滨辅助化疗组DFS为13.4个月,5年生存率为20.7%。

CA19-9是胰腺癌重要预后因子,影像学检查为局部病变,高水平CA19-9预示可能存在远处转移。50U/mL和100U/mL的临界值可预测早期复发和预后。术后CA19-9降到正常值或下降20%~50%与OS改善相关。术前CA19-9临界值目前还未达成共识,100~400 U/mL提示可能存在早期远处转移。

专家组推荐术后接受6个月吉西他滨或5-FU辅助治疗,前者毒性更低。辅助放化疗争议较大,不常规推荐放疗。放疗目的是减低局部复发,第一站淋巴结全部被清扫的R1患者在完成4~6个月辅助化疗后可考虑局部放疗。对于新辅助治疗方案和治疗持续时间,目前无RCT研究,专家组建议总共6个月药物治疗。

(2)术前辅助治疗

手术优先策略在胰腺癌中并不理想。手术是局限性胰腺癌的标准治疗,但单纯手术治愈率低,与化疗联合可延长生存期。手术优先仅适用于从手术中获益最大的人群。

欧非胰腺肝胆协会的主席Pierre-Alain Clavien在胰腺癌新辅助治疗方面做出了非常出色的工作。他先前证实了新辅助化疗在胰腺癌中应用的安全性和可行性,研究内容发表在Journal of Clinical Oncology杂志上,对于我们在新辅助治疗方面的探索有着非常好的指导意义。

新辅助治疗具有以下几点优势:

①新辅助治疗可以使边缘可切除(borderline resectable)的人群获得手术切除的机会,减少切缘阳性的比率,提高手术的根治性;

②新辅助治疗可以抑制循环血里的肿瘤细胞,减少术前微转移的形成,筛选出一批的确处在局限期的胰腺癌,最大限度地提高手术疗效;

③新辅助治疗可以在术前所有人群中实施,不会因手术创伤而影响系统性治疗的开展。基于以上的理论依据以及针对胰腺癌更有效的系统治疗方案的出现,新辅助治疗已成为目前胰腺癌研究的热点问题。

(3)姑息化疗

姑息化疗适用于:不可切除的胰腺癌、术后复发的胰腺癌、姑息切除的胰腺癌。

·一线化疗

①可供选择的方案及循证依据级别

A.良好机能状态患者可接受的化疗联合方案

a.FOLFIRINOX(类别1)

b.吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇(类别1)

c.吉西他滨+厄洛替尼(https://www.daowen.com)

d.吉西他滨+卡培他滨

e.吉西他滨+顺铂(尤其是对可能遗传的癌症患者)

f.吉西他滨,多西他赛,卡培他滨固定剂量比例(GTX方案)(类别2B)

g.氟尿嘧啶+奥沙利铂(类别2B)(例如,5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂或者CapeOx)

B.较差机能状态患者可接受的化疗联合方案

a.吉西他滨1 000mg/m2,大于30min,每28天,每周一次维持3周(类别1)

b.吉西他滨固定剂量率(10mg/(m2·min))输注可以替代吉西他滨大于30min的标准输注(类别2B)

c.卡培他滨或者持续输注5-FU(类别2B)

②单药方案

A.吉西他滨单药方案

吉西他滨仍是晚期胰腺癌治疗的金标准。目前作为胰腺癌一线化疗方案的是吉西他滨,给予静脉滴注30min,剂量为1 000mg/m2,每周1次,共7周,休1周后,每周重复1次,连用3周休1周。

吉西他滨在美国以及欧洲被广泛应用于晚期胰腺癌的治疗,但其肿瘤缓解率(RR)较低,仅为5%~15%,中位生存时间(MST)为5~7个月。

B.替吉奥胶囊单药方案

替吉奥胶囊是一种复方口服化疗药,由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾三种药物按照特定比例配制而成。主药是替加氟,它在体内转换成5-FU而起到杀死肿瘤细胞的作用。

一项关于晚期胰腺癌伴远处转移的早期Ⅲ期试验显示肿瘤缓解率为21.1%(19名患者中4名有反应),至进展时间(TTP)为77天,MST为169天。另外一项Ⅱ期试验显示肿瘤缓解率(RR)为37.5%(40名受试者中15名有反应),TTP为113天,MST为281天。上述数据支持了2006年8月日本所作出的关于S-1治疗胰腺癌的批准。

③吉西他滨联合方案

吉西他滨两药联合方案的Meta分析一项共纳入15项随机研究4 465例晚期胰腺癌患者的Meta分析支持吉西他滨联合方案(GEM+X)治疗晚期胰腺癌。此项Meta分析,与吉西他滨组成联合方案的药物有5-FU、FDR、卡培他滨、伊立替康、拓扑替康、培美曲塞、顺铂及奥沙利铂等。结果显示:GEM+X方案有显著生存获益,可能优于单药,死亡风险降低9%(HR=0.91;P=0.004)。吉西他滨为基础的联合化疗方案可使体能状况好的患者获得生存获益,而体能状况差的患者未获得生存获益。

A.吉西他滨联合奥沙利铂

GERCOR/GISCAD的一项Ⅲ期随机临床研究,313例局部晚期或转移性胰腺癌患者随机分为2组;GemOx组(157例):吉西他滨1 000mg/m2 d1+奥沙利铂100mg/m2 d2,每2周重复;Gem组(156例):吉西他滨1 000mg/m2 d1,每周1次。GemOx组和Gem组的有效率(RR)分别为26.8%和17.3%(P=0.04),临床获益率分别为38.2%和26.9%(P=0.03),中位无进展时间(mTTP)为5.0个月和3.7个月(P=0.04);中位生存时间(MST)GemOx组较Gem组延长,分别为9.0个月和7.1个月,但两者差异无统计学意义(P=0.13)。GemOx组总体耐受性较好,Ⅲ~Ⅳ级毒性反应发生率较Gem组增高;其中,血小板下降发生率分别为14.0%和3.2%,呕吐的发生率分别为8.9%和3.2%,神经症状的发生率分别为19.1%和0%。

B.吉西他滨联合卡培他滨

欧洲的一项Ⅲ随机临床研究比较了吉西他滨联合卡培他滨(GemCap)方案与单药吉西他滨(Gem)治疗晚期胰腺癌患者;319例患者随机GemCap组(Gem:1 000mg/m2 d1、8;Cap:650mg/m2 bid d1-14;每3周重复)和Gem组(Gem:1 000mg/m2;每周1次;连用7周停1周;然后每周1次,连用3周,每4周重复);GemCap组的MST为8.7个月,Gem组为7.2个月(P=0.234);体能状况较好(KPS评分为90~100)的患者,GemCap组的MST明显长于Gem组,MST分别为10.1个月和7.4个月(P=0.014);两组的毒副反应相似,最常见的Ⅲ~Ⅳ级毒性反应均为中性粒细胞下降。在Cunningham的Ⅲ随机临床研究中,比较吉西他滨联合卡培他滨(GEM-CAP)方案与单药吉西他滨(GEM)治疗晚期胰腺癌。563例患者随机分为GEM-CAP组(267例)和GEM组(266例)。GEM-CAP组的有效率明显高于GEM组,分别为19.1%和12.4%(P=0.034);GEM-CAP组的无进展生存时间改善(HR=0.78;P=0.004),同时有改善生存的趋势(HR=0.86;P=0.08)。

C.吉西他滨联合顺铂

吉西他滨联合顺铂是否优于单药吉西他滨尚存有争议。在GIP-1研究中,比较单药吉西他滨与吉西他滨联合顺铂;单药组:Gem 1 000mg/m2,每周1次,连用7周停1周,然后每周1次,连用3周,每4周重复;联合组:吉西他滨用法同单药组;DDP:25mg/m2,d1、8、15;每4周重复;有效率两者相似,单药组和联合组分别为10.1%和12.9%(P=0.37);mPFS分别为3.9个月和3.8个月(P=0.8);MST分别为8.3个月和7.2个月(P=0.37);两组的非血液学毒性反应相似,而联合组的血液学毒性更明显。而另一项Ⅲ期随机临床研究显示联合用药可能优于单药吉西他滨。195例局部晚期或转移性胰腺癌患者随机分为吉西他滨联合顺铂(GemCis)组和单药(Gem)组;GemCis组具体用药:Gem 1 000mg/m2+DDP 50 mg/m2,d1、15,每4周重复;Gem单药组具体用药:Gem 1 000mg/m2,d1、15,每4周重复。结果显示,联合组的mPFS和MST均有延长,mTTP为5.3个月对比3.1个月(HR=0.75;P=0.053),MST为7.5个月对比6.0个月(HR=0.80;P=0.15),两组Ⅲ~Ⅳ级毒性反应发生率均超过15%;作者认为,尽管未达到统计学差异,研究结果支持使用联合方案。

D.吉西他滨联合S-1

2011年ASCO报道了一项多中心随机临床研究的最终结果,共有106例不可切除局部晚期和转移性胰腺癌患者入组,随机分为吉西他滨单药组和吉西他滨联合S-1组。单药组给药方法:GEM 1 000mg/m2,30min,iv.d1,8,15,每4周重复;联合组:GEM 1 000mg/m2,30min,iv.d1,15+S-1 40mg/m2,bid,d1~14,每4周重复;58%的单药组患者在疾病进展后接受S-1治疗。两组的OS分别为8.8个月(95%CI:7.0~10.6)和13.5个月(95%CI:7.0~10.6),两者差异无统计学意义(P=0.104);1年生存率分别为30.2%和50.8%,两者差异有统计学意义(P=0.031)。研究者认为OS的延长未达到统计学意义,是因为样本数较小,提示吉西他滨联合S-1可能是晚期胰腺癌的一线标准化疗方案。

在日本和中国台湾进行吉西他滨对比S-1对比吉西他滨/S-1治疗局部晚期胰腺癌或转移性胰腺癌的随机Ⅲ期试验(以下简称为GEST试验)。该试验自2007年7月2日开始,截至2009年12月已入选834例病例。初步结果显示了S-1组有较好的安全性及疗效。

E.吉西他滨联合纳米白蛋白结合紫杉醇

2013年VonHoff等开展的一项吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇一线治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究发现,其治疗有效率可达48%,中位总生存期为12.2个月,为胰腺癌化疗带来新希望,白蛋白结合紫杉醇目前也已经作为一线化疗推荐进入NCCN指南。

纳米白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨,尽管联合治疗的效果比不上FOLFIRINOX组,但相比于单独使用吉西他滨能够提高患者的总生存期。

④其他多药联合化疗方案

一项多中心Ⅲ期临床研究,52例晚期胰腺癌患者接受吉西他滨为基础的四药联合方案(PEFG)化疗,47例接受单药吉西他滨化疗。PEFG组:DDP 40mg/m2 d1,EPI40mg/m2 d1,GEM 600mg/m2 d1、8,5-FU 200mg/m2/d civ d1~28,每4周重复。单药组:GEM 1 000mg/m2,每周1次,连用7周停1周;然后每周1次,连用3周,每4周重复。4个月时PEFG组和单药组的无进展生存率分别为60%和28%(HR=0.46),1年生存率分别为38.5%和21.3%(HR=0.68),有效率分别为38.5%和8.5%(P=0.000 8);Ⅲ~Ⅳ级的中性粒细胞下降和血小板下降发生率,PEFG组高于单药组(P<0.000 1)。研究者认为PEFG方案可以用于治疗晚期胰腺癌。

2010年ASCO报道的一项随机Ⅲ期临床研究,采用5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂组成的FOLFIRIOX或单药吉西他滨治疗转移性胰腺癌。共有342例患者入组,随机分为FOLFIRIOX组(OXA 85 mg/m2 d1+IRI 180 mg/m2 d1+LV 400 mg/m2 d1+5-FU 400mg/m2 iv d1,2 400mg/m2 civ46h;q2w)和Gem组(Gem:1 000mg/m2;每周1次;连用7周停1周;然后每周1次,连用3周,每4周重复)。FOLFIRIOX组和Gem组的有效率分别为27.6%和10.9%(P=0.000 8),mPFS分别为6.4个月和3.4个月(P<0.000 1),MST分别为10.5个月和6.9个月(P<0.001);两组Ⅲ~Ⅳ级毒性反应的发生率,腹泻分别为12.3%和1.6%,恶心分别为15.6%和6.3%,呕吐分别为17.2%和6.3%,乏力分别为24%和14.3%,中性粒细胞下降分别为47.9%和19.2%,发热性粒细胞缺失为5.7%和0%。此研究显示,在OS、PFS及有效率等方面,FOLFIRIOX方案优于单药吉西他滨,且毒性反应可控制,可能是治疗PS评分较高的转移性胰腺癌新的标准方案。

PRODIGE 4/ACCORD 11的临床研究发现,与吉西他滨治疗组相比,亚叶酸钙治疗组表现出生存优势,但同时不良反应也明显增加,对于转移性胰腺癌并且一般状态评分良好的患者来说,亚叶酸钙是一种治疗选择,目前亦作为胰腺癌可选化疗一类推荐纳入NCCN指南。5-FU联合亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)治疗的毒副作用比吉西他滨要高很多,但是它将患者的生存时间提高了2倍(11.1对比6.8个月)。1年后,联合治疗的患者中有48.4%存活下来,而接受吉西他滨单独治疗的患者只有20.6%的存活率。

这些研究改变了治疗胰腺癌的模式,它表明胰腺癌的治疗是可以取得进步的。

⑤吉西他滨联合分子靶向治疗

A.吉西他滨联合厄洛替尼

一项国际多中心、双盲、安慰剂对照、随机Ⅲ期临床研究,将569例晚期胰腺癌随机分为吉西他滨联合厄洛替尼(G+E)组和吉西他滨联合安慰剂(G+P)组。G+E组的mPFS明显延长,分别为3.75个月和3.55个月(HR=0.77;P=0.004);生存期同样明显延长(HR=0.82),MST分别为6.24个月和5.91个月(P=0.038);1年生存率为23%和17%(P=0.023);有效率两组无统计学差异,但G+E组疾病稳定者较G+P组多。2010年ASCO上,此研究就并发症及总生存又作了进一步报道。65岁及以上者常常ECOG较高(P=0.009),65岁及以上者往往查尔森并发症指标(CCI)>0(P=0.02),联合厄洛替尼显著延长65岁以下(HR=0.73;P=0.01)和CCI>(HR=0.71;P=0.03)患者的生存期。

B.吉西他滨联合贝伐单抗

分子靶向药物是当前研究的热点,厄洛替尼(联合吉西他滨)被证实是目前唯一一种较吉西他滨单药能延长晚期胰腺癌患者生存期的分子靶向药物,但对生存的改善也非常有限,而其他如贝伐单抗、西妥昔单抗等分子靶向药物治疗晚期胰腺癌,亦显示出提高有效率、延长mPFS和MST的端倪,可能在以后的研究中取得突破性进展。

C.吉西他滨联合西妥昔单抗

SWOG S0205研究中,比较吉西他滨联合西妥昔单抗(G+C)和单药吉西他滨治疗晚期胰腺癌。此Ⅲ期随机研究的结果显示,联合C225毒性反应可耐受,有延长MST和mPFS的趋势,但差异未达到统计学意义。

D.吉西他滨联合贝伐单抗和厄洛替尼(AviTA研究)

2008年ASCO报道的AviTA研究,共有607例既往未接受过化疗、KPS 60~100分的转移性胰腺癌入组,随机接受吉西他滨、厄洛替尼、贝伐单抗(GEB)三药联合方案和吉西他滨、厄洛替尼两药(GEP)联合方案治疗。研究显示,三药组在有效率、mPFS方面有明显优势,MST有延长趋势。

E.吉西他滨联合索拉非尼(BAYPAN研究)

2011年ASCO报道的一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床研究中,比较吉西他滨联合索拉非尼(G+S组)和吉西他滨联合安慰剂(G+P组)一线治疗晚期胰腺癌,提示加用索拉非尼并不能使患者得到生存获益。

总之,目前为止,吉西他滨是标准的治疗胰腺癌药物,但需要注意的是吉西他滨可改善患者的生活质量,客观有效率不高。寻求更具疗效的新药仍是今后胰腺癌治疗努力的方向。

·二三线化疗

二三线治疗中,绝大多数的单药或联合方案仅能对体能状况较好(KPS≥70、PS 0~1)的患者有一定的临床获益。二线化疗可能包括以吉西他滨为基础的治疗方案(那些之前经氟尿嘧啶为基础的治疗的患者)和以氟尿嘧啶为基础的治疗方案(那些之前经吉西他滨为基础治疗的患者),但是缺乏随机对照Ⅲ期临床试验的支持。

对于一线治疗失败后的晚期胰腺癌,大部分二线治疗方案尚未显示出明显的生存获益,因此,关于难治患者的二三线治疗尚无标准方案。

5)分子靶向治疗

基础研究发现,多数胰腺癌都存在环氧合酶-2(COX-2)、血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(EGFR)的过度表达。针对肿瘤生长、侵袭和转移的信号传导通路,采用特异的药物阻断传导,可以高效特异地杀伤肿瘤细胞,靶向治疗为胰腺癌的治疗提供了新的策略,是目前研究的热点之一。目前进入临床试验的有:EGFR单克隆抗体靶向药物、酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)、抗血管内皮生长因子(VEGF)靶向药物、法尼基转移酶抑制剂(FTIs)、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂(PARPi)、环氧合酶-2抑制剂、细胞周期控制。

6)免疫治疗

近几年来随着对肿瘤免疫相关分子机制的深入研究,以肿瘤疫苗为代表的细胞免疫治疗在胰腺癌的治疗中也取得了较大进展,为胰腺癌的治疗提供了新的方法和手段。

进入临床研究的单克隆抗体治疗有:间皮素(mesothlin)的嵌合型单克隆抗体、Mapatumumab为靶向肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducingligand,TRAIL)受体-1蛋白的人单克隆抗体。过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗治疗有:多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、基因修饰的肿瘤细胞疫苗、树突状细胞(dendritic cells,DC)疫苗等。

尽管临床研究的结果显示免疫治疗用于胰腺癌的治疗取得了令人兴奋的结果,但是多数的临床研究未能显示显著的疗效以及患者生存的明显改善。免疫治疗的疗效欠佳与患者体内的多重免疫抑制机制有关,因此通过多种疫苗联合、打破肿瘤微环境中的免疫抑制有望改善针对胰腺癌的免疫治疗,同时如何优化放化疗与免疫治疗的联合也是胰腺癌免疫治疗的重要方向。

7)热疗

胰腺癌属于对放化疗敏感性低的乏氧性肿瘤,但对热的敏感性高。近年来由于技术上的改进,使得温热疗法得到了应用。其常用的温度是44℃。

热疗也就是用非电离辐射物理因子的生物热效应,使生物组织加热升温杀灭肿瘤组织或促进肿瘤细胞凋亡,从而达到治疗癌症目的。超高速电磁波肿瘤治疗仪(RF-8)采用8MHz电磁波,使人体内细胞的分子极性转换摩擦而在人体内部产生热能。此加热方法既安全、无害,又洁净、轻松。

8)其他局部治疗

目前用于胰腺癌局部治疗方法还有:射频消融、高能聚焦超声、冷冻治疗、微波固化治疗、纳米刀(不可逆电穿孔)技术治疗等。