4.遗传因素
1）遗传易感因素
尽管睾丸肿瘤的病因至今仍不清楚，很多资料表明遗传因素与睾丸肿瘤的发生有关。已经证实与发病有关的危险因素包括有家族遗传倾向、先前睾丸肿瘤的发病史、隐睾症、低（无）生育症及各种形式的性别发育紊乱等。这些都支持睾丸生殖细胞肿瘤发病的一个假说，即认为睾丸生殖细胞肿瘤的发病开始于胚胎发育早期。
（1）家族性因素
据估计，有25%～33%的睾丸生殖细胞肿瘤患者具有遗传易患体质，睾丸生殖细胞肿瘤患者兄弟和儿子的发病风险是其他散发性对照人群的8～10倍和4～6倍，2%的患者伴有其家庭成员的发病。一份大样本的家族性睾丸生殖细胞肿瘤的诊断年龄研究报告认为，发生于睾丸生殖细胞肿瘤倾向家庭的患者通常比散发的患者诊断的年龄要平均早3～5年，而且更多地累及到双侧睾丸（15%∶5%）。同时还有其他研究表明单卵双胞胎的发病危险性要比双卵双胞胎的高。虽然到目前为止还没有证实家族性睾丸生殖细胞肿瘤基因及相关基因的存在，但通过各项研究结果，可以推断出遗传易感性不是由某个基因（组）决定，而是可能由多个基因联合作用的结果。
（2）TDS与性别发育紊乱（disorders of sex development，DSD）
TDS是一组包括隐睾症、睾丸萎缩／发育不良、腹股沟斜疝和低（不）育等相关病群，其中研究最多的就是隐睾症患者。隐睾被认为是导致睾丸肿瘤的主要危险因素，其发生睾丸恶性肿瘤的风险显著高于正常下降的睾丸，达15～45倍。盆腔隐睾更易发生恶性肿瘤，危险性比腹股沟隐睾高约6倍。异位睾丸发生的恶性肿瘤以SE较常见，达60%～80%。我国隐睾发生情况：青春期为1%，成年期为0.3%；单侧隐睾占80%～90%，双侧隐睾占10%～20%；腹股沟隐睾占70%，腹腔隐睾占30%；隐睾肿瘤占睾丸肿瘤的20%～30%。尽管隐睾与睾丸肿瘤之间的具体关系尚不清楚，但目前认为隐睾与遗传、生活方式、环境因素等共同作用导致了睾丸肿瘤的发生，早期行睾丸下降固定可以减少睾丸肿瘤的发病风险。
DSD是一组因性腺或生殖器发育不完善或紊乱，导致了在遗传性别（X和Y染色体）、性腺性别（睾丸或卵巢的发育）和外观性别之间的不一致发育异常的病群。这些患者尤其增加青少年和成人的SE和NS的发病风险，其发生很可能跟雄激素水平有关。有研究对克氏综合征患者观察，发现对雄激素完全不敏感的患者可能与诱导睾丸生殖细胞凋亡有关。
2）染色体异常
流行病学调查发现，睾丸肿瘤患者的父亲、兄弟该病发病率明显上升。有研究认为，某些染色体的改变与睾丸肿瘤的发生有关。
（1）婴幼儿睾丸畸胎瘤和卵黄囊瘤
目前已报道的关于婴幼儿睾丸生殖细胞肿瘤的染色体异常存在不均一性。现有的一些应用流式细胞术和核型分析技术的研究表明，婴幼儿睾丸畸胎瘤的染色体数目多是二倍体，卵黄囊瘤有的是二倍体，也有的是非整倍体的。结构异常包括1p上的片段缺失，尤其是1p36的缺失，6q的缺失，2号染色体及3p上的结构异常等。Rosenberg等应用比较基因组杂交（comparative genomic hybridization，CGH）技术开展的一系列研究发现，在2例畸胎瘤中存在3p、12p（12.1～13.1）、17q、19q、20q、22q、Xq上的片段多余，以及4q、6q、8q部分片段的缺失，而在4例卵黄囊瘤中发现有4q、6q的片段缺失，20q的片段插入，部分8q的缺失以及部分3p、9q、12p、17q、19q、22q片段的多余，在1例由骶尾部畸胎瘤转移而来的卵黄囊瘤病例上也发现了类似的染色体结构异常，如3p、17q、19q、20q、22q的片段多余以及4q、6q、8q等片段缺失。19q、20q的片段多余以及4q、6q的片段缺失在所有的病例中都存在，提示可能与肿瘤的发生机制有关。婴幼儿的畸胎瘤中12p染色体无异常，但出现环形21染色体畸形，可用于畸胎瘤的产前检测。(https://www.daowen.com)
（2）青春期和成人SE和NS
流式细胞分析发现，SE和NS的染色体数目都是非整倍体。SE的染色体倍体常为超三倍体，而NS的染色体倍体多为亚三倍体。核型分析的结果也与前述结果相一致，7、8、12、21和X染色体常多于正常，而11、13、18和Y染色体常少于正常，这种数目异常是非随机的。核型分析的结果也发现，SE和NS在染色体构成上存在某些固定的差异。7、15、19和X染色体（或其部分片段）在SE多于正常，而在NS是正常的。恒定的染色体结构异常通常为肿瘤相关癌基因或抑癌基因的定位提供了基础。睾丸生殖细胞肿瘤最恒定的染色体结构异常是12号染色体短臂等臂染色体［i（12p）］的存在。大约50%的SE和80%的NS存在至少一条i（12p）。很多实验提示12p在睾丸生殖细胞肿瘤的发生中起了重要的作用。12号染色体的短臂长度约40Mb。科学家在原发性睾丸生殖细胞肿瘤（主要是SE）12号染色体的短臂上发现了由重复序列构成的异常区带（12p11.2～p12.1），该区带中最短的重复扩增片段为SROA，这一特定片段的扩增可能作为原因或者伴随结果，与肿瘤的侵袭性生长有关。目前，12p染色体异常已被运用于睾丸生殖细胞肿瘤的分子生物学诊断中。
3）基因（组）异常
基因的正常表达与细胞正常调节紧密相关，表观基因遗传的异常可能会扰乱这种调节，造成肿瘤的发生。同时DNA甲基化在正常胚胎发育和基因表达、基因组印迹、X染色体灭活和染色体稳定方面的调节中起到了重要作用，但在肿瘤发生时，这种作用出现失调。在睾丸生殖细胞肿瘤中，至少发现了2种DNA甲基化变化：在SE中可能跟DNA甲基化缺乏有关，并且表现出完全缺失CpG岛的超甲基化；而NS可能与较高的甲基化水平有关，其中未分化程度和多能性越高的肿瘤所发生的甲基化频率越低，从高到低依次为畸胎瘤、胚胎癌和卵黄囊瘤。在大样本睾丸生殖细胞肿瘤中，NS出现高频率的RASSF1、BRCA1和HIC1超甲基化基因表达，但在SE中罕见。
12号染色体短臂（12p）基因高表达是睾丸生殖细胞肿瘤中最常见的一种变化，Korkola等通过检测17例SE、84例NS和5例正常样本的基因，发现12p上的73个基因在睾丸生殖细胞肿瘤中高度表达，并进一步找到12p13.31上200kb的基因簇，此基因簇包含了一些干细胞相关基因，如NANOG、STELLA、GDF3等。因此，12p基因高表达可激活干细胞关键基因，从而促进干细胞的增殖并维持其功能，在睾丸生殖细胞肿瘤的发生中具有一定作用。其他基因如新型生殖细胞标志（BOB1，Prominin1等）、激光蛋白B在睾丸生殖细胞肿瘤中的表达也显著上调，这些基因与睾丸生殖细胞肿瘤发病的关系有待进一步研究。Krüppel－like factor4（KLF4）强烈表达于小管内生殖细胞肿瘤（intratubular germ cell neoplasia，IGCN）和SE中，KLF4在IGCN和SE的维持和恶化方面起着重要作用。此外Lin28基因对SE和EC的维持有着重要作用，它可能是OCT3／4、NANOG等基因的上游调控因子。
在基因突变上，体细胞肿瘤上常见的突变基因在睾丸生殖细胞肿瘤中很罕见，但KIT除外。在1%～25%的睾丸生殖细胞肿瘤中存在激活突变的KIT，主要发生于SE中，同时还可能跟双侧睾丸生殖细胞肿瘤的发生有关。在激素代谢基因的变异研究中，发现特异性基因AR、CYP17A1、CYP1A1、HSD17B1、HSD17B4以及CYP1A2的异构体rs762551与睾丸生殖细胞肿瘤发生有关，同时发现CYP1A1和HSD17B1与NS呈负相关，说明SE和NS在基因易感性上还是存在一定的差异性。在睾丸生殖细胞肿瘤中，还发现存在激活突变KRAS2和BRAF，前者能促进体外培养的SE细胞的生长，而后者与错配修复基因hMLH1的超甲基化有关。有研究者试图通过不同方法来证实睾丸生殖细胞肿瘤存在特异性突变基因（组），但至今没发现有突出作用的基因（组）。
4）睾丸生殖细胞肿瘤发生相关的细胞信号通路及其他因子
信号分子或通路的表达改变会增加睾丸肿瘤的发病风险。胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line－derived neurotrophic factor，GDNF）信号通路与睾丸生殖细胞肿瘤发病密切相关。在该通路中，GDNF与其受体GFRA1（GDNF family receptor－a1）结合形成复合物，再与Ret结合激活下游级联反应，影响生殖细胞的增殖和分化，高度表达GDNF的小鼠发生恶性睾丸肿瘤的几率大大提高。此外，有研究表明，TGF－β／BMP信号通路可能在儿童睾丸生殖细胞肿瘤发病中发挥作用。miRNA－372和miRNA－373在人类睾丸生殖细胞肿瘤发生中也起着重要作用，这两种miRNAs在正常睾丸组织表达中缺乏，并在体细胞肿瘤的细胞系中也非常罕见。实验证实睾丸生殖细胞肿瘤的易感基因Dnd1可与载脂蛋白B复合体（APOBEC3）相互作用后与mRNA联结，从而阻断miRNAs对mRNA的抑制，Dnd1的缺失将导致生殖细胞的损伤，引发睾丸生殖细胞肿瘤。
5）其他因素
有研究认为产前感染同样也能促进睾丸生殖细胞肿瘤的发生。母体高水平的EB病毒免疫球蛋白G（IgG）抗体跟睾丸肿瘤的发生有显著关系，尤其是非精原细胞瘤；而母体血清中巨细胞病毒免疫球蛋白IgG阳性，与睾丸生殖细胞肿瘤的发生呈负相关；在围产期的因素中，年龄小于20岁或大于30岁的产妇相比年龄为21～29岁的产妇，会增加睾丸生殖细胞肿瘤的发病风险，但也有研究认为母亲年龄跟睾丸生殖细胞肿瘤发生呈负相关。此外，睾丸生殖细胞肿瘤的发病风险还跟父亲的年龄、出生体重大小（小于2 500g大于4 000g）、剖宫产、臀位产和低生育男性伴有双侧睾丸微石症等因素有关。