一级预防:病因预防
卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤,诊断时3/4的患者已是晚期病变,但目前对卵巢癌预防的研究进展很少。基于卵巢癌二元起源学说,输卵管在卵巢癌发生中的地位日益重要。对于卵巢癌高危风险的患者,预防性附件切除有望降低卵巢癌风险。这些决策都是非常个体化的临床问题。
(1)输卵管切除用于预防卵巢癌
美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)第620号委员会意见建议:
①在全子宫切除时,对于有卵巢癌风险、希望保留卵巢的患者,讨论输卵管切除的利弊。
②对于希望腹腔镜绝育的女性,医师应该提出双卵管切除是一种非常有效的绝育方法。
③预防性输卵管切除对于患者而言可能提供了一种预防卵巢癌的方法。
④尚需随机对照研究证实输卵管切除对于预防卵巢癌的确实性。
卵巢癌是女性第五高死亡率的癌症,过去50年中总体生存进展不大。侵袭性上皮性卵巢癌代表了75%的卵巢癌,导致了90%的卵巢癌相关死亡。目前仍没有可靠有效的卵巢癌筛查方案。最近的理论提示浆液性、内膜样和透明细胞样卵巢癌起源于输卵管内膜,而非直接起源于卵巢。对于有卵巢癌遗传倾向的女性,在其输卵管部位发现了类似卵巢高级别浆液性癌的病灶,或是浆液性输卵管内上皮内癌。输卵管病灶表达TP53的变异,类似于高级别浆液性癌、高级别内膜样癌和未分化癌,这些癌变被视为卵巢癌的来源。另外,高级别浆液性癌的基因表达米勒管标志(PAX8),但没有间皮组织的标志物。既往研究发现输卵管结扎对于内膜样癌和透明细胞癌具有保护效应。全子宫切除时对于输卵管切除或切除输卵管作为绝育方法,都是安全的,并不增加并发症的风险(与全子宫切除术和输卵管结扎相比)。卵巢功能也不受其影响。双附件切除将导致手术绝经、骨质疏松和认知障碍。在Nurses's Health Study研究中,接受双附件切除的女性其所有原因的死亡率和癌症相关的死亡率均上升。全子宫切除并保留卵巢后的临床癌风险为0.1%~0.75%。在Nurses's Health Study研究中,保留附件后死于卵巢癌的比例仅为0.03%,但是保留卵巢后的保护效应随着年龄增加而降低,到了65岁后就几乎没有了。显然双侧输卵管切除较双侧输卵管卵巢切除术(bilateral salpingo-oophorectomy,BSO)切除是一种更好的选择。是否需要切除全部输卵管,目前还没有明确证据。因此对于年轻女性,可以考虑产后行输卵管切除或中间型部分输卵管切除,在U.S.Collaborative Review of Sterilization研究中,这两者的累积妊娠率分别为7.5/1 000次操作和20.1/1 000次操作。另外,医师应该提醒患者,输卵管切除是不可逆的绝育手段。输卵管全部切除优于伞端切除。对于BRCA突变的患者,术后发现1%~5%存在早期输卵管病变,绝大多数位于伞端。更早的良性病变(浆液性输卵管上皮内病灶和移行区输卵管上皮内病灶)以及所谓代理前体(surrogate precursor)的概念,被称为分泌型细胞外溢输卵管发育不良和输卵管癌的发生。浆液性输卵管上皮内瘤变和移行区输卵管上皮内病变最常见于伞端,而分泌型细胞外溢则分布于整个伞端。对于低危女性,切除输卵管后应该检视整个输卵管尤其是伞端有无可疑病变。输卵管切除应该从子宫输卵管结合部开始,间质部不一定需要切除。伞端粘连于卵巢的部分必须电灼或切除。另外术中必须小心避免破坏卵巢血供,应保留卵巢输卵管韧带。实践表明,推广输卵管切除是成功的,调查显示,54%的医师在全子宫切除时切除输卵管,7.2%会将之作为绝育手段,而且输卵管切除并不增加手术时间或并发症。但是,在得到确实证据之前,医师应该仍遵循微创原则,并不因为预防性输卵管切除就将阴式手术改为腹腔镜手术,也不能因为绝育而放弃宫腔镜绝育操作等。
(2)卵巢切除对于BRCA1或BRCA2突变患者癌症发生率及死亡率的影响(https://www.daowen.com)
BRCA1或BRCA2突变患者的女性进入这项国际注册研究项目,总计5 783例女性完成了基础的问答调查,以及至少一次的随访问卷调查。这些女性接受观察,直至发生卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌,或死亡。经过平均5.6年随访,186例女性发生了卵巢癌(132例)、输卵管癌(22例)和腹膜癌(32例),68例患者死亡。双侧卵巢切除对于卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的HR为0.20(95% CI:0.13~0.30,P<0.001)。研究者认为,对于BRCA1或BRCA2突变的携带者,预防性的卵巢切除可以降低80%卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的风险,并降低77%所有原因的死亡率。
(3)降低风险的双附件切除术的病理发现:GOG-0199的初步结果
在BRCA1/2突变携带者中急性预防风险的卵巢输卵管切除(risk-reducing salpingo-oophorectomy,RRSO)可以降低患者的卵巢癌/卵管癌和乳腺癌的死亡率。对于高危的非携带者,RRSO的潜在收益、最佳手术年龄、术中探查的临床隐匿癌症的解剖学起源等情况仍不确定。National Ovarian Cancer Prevention and Early Detection Study组织了GOG-0199以分析这些临床治疗的问题。研究包括30岁及以上的高危女性,术前进行CA125和经阴道超声评估。所谓高危女性,就是存在BRCA1/2突变携带者,或有强烈的家族史。结果总计966例预防性输卵管卵巢切除术(RRSO)中发现25例(2.6%)侵袭性或上皮内卵巢、输卵管、腹膜恶性肿瘤,BRCA1、BRCA2携带者和非携带者的比例分别为4.6%、3.5%和0.5%(P<0.001)。多参数模型中,与RRSO发现临床隐匿性肿瘤相关的因素包括:BRCA1/2突变状态结果阳性(P=0.005 6)、绝经后状态(P=0.002 3)、异常的经阴道超声(P<0.001)。对于387例BRCA1/2突变结果阴性、CA125正常的女性,RRSO的发现都是良性的。总之,GOG-0199的初步结果发现,行RRSO的高危女性中2.6%患者发现临床隐匿的癌症。BRCA1/2突变、绝经后状态、异常的术前CA125和(或)经阴道超声结果与RRSO能够检测发现癌症有关。
(4)低危绝经后女性预防卵巢癌的附件切除风险阈值的定义:决策模型研究
这项决策模型研究旨在确定中低危绝经后女性中降低风险的RRSO用于卵巢癌预防的成本-效益的阈值定义。对于大于50岁女性的不同风险阈值(2%,4%,5%,6%,8%和10%),根据文献中确定的数据评估总体花费,生活质量调整寿命年(Quality-adjusted life years,QALYs),癌症发生率,边际成本效益(ICER)及其影响。花费以2012年物价确定,花费/结局终止于3.5%。结果发现,在卵巢癌终身风险为2%的人群中,RRSO并不能挽救QALYs,也不具有成本效益优势;在卵巢癌终身风险为4%的人群中,RRSO能够挽救QALYs,也不具有成本效益优势;在卵巢癌终身风险为5%的人群中,RRSO能够挽救更多的寿命年以及QALYs,具有较大的成本效益;在卵巢癌风险为5%、6%、8%和10%的人群中,RRSO的ICER分别为15 247英镑,8 859英镑,4 584英镑和1 864英镑;而寿命年的收益等于29.2天、40.1天、62.1天和80.3天。这些结果对于RRSO/卵巢癌/心血管事件的花费治疗而言并不敏感。在确定性/概率敏感性分析中,在2万英镑意愿付费阈值/QALY情况下,风险阈值为4%,5%,6%,8%和10%的情况在拟态达到67%、80%、84%、91%和94%的水平时,RRSO才具有成本效益;如果意愿付费阈值/QALY提高到3万英镑,拟态水平则需分别增加到77%、84%、85%、92%和94%。该拟态比例表示在不同付费阈值意愿下干预具有成本效益。据此,研究者认为,降低风险的RRSO在大于50岁的、流行病学/遗传风险大于或等于5%的绝经后女性中具有高度的成本效益,能够增加大于或等于29.2天的预期寿命。
(5)口服避孕药
口服避孕药可减少卵巢癌的发生风险。据WHO报告,服用避孕药者发生卵巢癌的危险性下降30%~60%,并且随着服药时间的延长,危险性降低更明显。服用5年以上危险性降低50%。有结扎输卵管也可减少卵巢癌危险性的报道。相反,应用促排卵药后为怀孕者发生卵巢癌的危险性增加。特别是有癌症家族史者的危险性增加更明显。不孕症妇女服用克罗米芬等促排卵药12个周期以上发生卵巢癌的危险度增加2~3倍。
(6)饮食结构的调整
在饮食中少食含饱和脂肪酸的食物,多食蔬菜对预防卵巢癌肯定有利。