恶性淋巴瘤的三级预防——系统治疗
无论HL还是NHL，系统治疗的内容包括：放疗、化疗、免疫治疗、造血干细胞移植、放射免疫治疗等，但具体实施起来，由于淋巴瘤显著的异质性，治疗方案千差万别。
1）晚期HL的系统治疗
（1）晚期HL：对于大部分晚期HL患者，ABVD方案由于疗效高和毒性相对较低的优点仍为目前的标准化疗方案。与MOPP方案相比，ABVD方案在影响生育功能和诱发白血病方面具有优势，但继发ABVD方案的症状性肺纤维化有报道可达6%。ABVD方案对晚期HL的完全缓解率达80%～90%。然而，具有不良预后因素的晚期HL患者需要寻找比ABVD方案更为有效的化疗方案。近年来出现2个治疗方案用于晚期HL有望改善临床转归：StandfordV方案和BEACOPP方案。随机研究显示，提高剂量的BEACOPP方案较ABVD方案疗效有所提高，但需权衡治疗相关毒性。Standford V方案相对较少诱发骨髓异常增生综合征和影响生育。自体骨髓移植支持下的大剂量化疗用于高危患者一线治疗的结论并不一致。因此，干细胞支持下的大剂量化疗仍仅用于原发耐药或复发性HL。
对于化疗后达到CR且PET扫描为阴性的晚期HL患者，辅助放疗的价值仍存在争议。随机临床研究和Meta分析显示，对于化疗有效患者加以放疗未能进一步改善总生存期。目前放疗在晚期HL的应用是针对具有大肿块的患者。放疗通常在全程化疗结束后进行。但对于化疗后达到CR且PET扫描为阴性的晚期HL患者可以不放疗。经过20～25年随访，放疗诱发第二肿瘤和严重心血管疾病的风险可达20%～30%。放疗的心脏毒性可包括外周血管、冠脉系统和心肌毒性。目前对放疗剂量和范围（侵犯野）的限制可能有助于减轻以上所述风险。
（2）复发性HL：对于首次缓解持续时间较长的复发性HL患者，采用标准剂量化疗可能达到治愈肿瘤的目标，然而，对于首次缓解持续期短或原发化疗耐药的患者，标准剂量化疗无法达到治愈的目的。对于化疗敏感复发的HL患者，自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗是目前的标准治疗。治疗相关死亡率低（约3%），有选择的化疗敏感病例5年生存率可达40%～50%，疗效与肿瘤对挽救化疗的缓解率有关。在自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗之后，对于残留病灶或治疗前巨大病灶可行巩固性放疗。对于多种挽救化疗方案均耐药病例，自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗并不是有效的治疗，在这种情况下，应考虑其他一些治疗。异基因移植可用于反复多次复发性HL病例。尽管有证据表明异基因移植可诱导移植物抗淋巴瘤效应，但由于异基因移植存在难以接受较高的治疗相关死亡率，其应用受到一定限制，对于自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗后复发或有选择的首次复发患者，减低强度的异基因移植的治疗相关死亡率也相应减低，可作为一种有效的治疗选择。
目前复发性HL的生物治疗药物尚未得到公认。抗CD20单抗利妥昔单抗用于结节性淋巴细胞为主型HL以及有选择的CD20阳性经典型HL。人源化抗CD30单抗用于HL尚在临床研究阶段。抗CD30／CD16双特异性抗体通过CD30结合于RS细胞，同时可激活NK细胞。另有研究在体外增强自体淋巴细胞对EB病毒抗原的敏感性，然后与淋巴细胞再融合后用于复发性HL的细胞免疫治疗。在上述这些生物治疗的临床试验中有时患者即使临床复发仍可生存相当长的时间。
2）晚期NHL的系统治疗
（1）惰性淋巴瘤
①FL
Ⅰ.观察与等待：虽然观察和等待的治疗策略至今仍是肿瘤负荷低、无症状的晚期FL患者初治的选择之一，但由于新的、有效而低毒药物的出现，患者已更倾向于选择较积极的治疗。另外，观察等待与现有的新药治疗相比，是否仍然能保持其非劣效性的治疗地位也有待证实。
Ⅱ.单药治疗：由于病变初期的FL患者通常没有明显的症状，为了维持患者良好的生活质量，传统的治疗多避免在早期选择毒性较大的多药联合治疗，而是采用较温和的单药治疗。单药治疗一般仅可获得部分缓解，且缓解的持续时间相对较短，但与一线进行多药联合化疗相比，即使是在利妥昔单抗与细胞毒药物联合应用的时代，也并未影响患者的总生存时间。目前单药治疗策略可用于预后较好、不愿意或不能耐受较强烈治疗的老年患者。可选择的、有效的单药治疗药物包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、苯达莫司汀、氟达拉滨、利妥昔单抗和放射免疫药物等。
Ⅲ.多药联合治疗：与单药治疗相比，多药联合治疗可以获得更快的缓解、更高的缓解率和更长的缓解持续时间，但以上优势并不能转化为总生存时间的延长。多药联合治疗方案主要是烷化剂、蒽环类和嘌呤类似物等细胞毒类抗肿瘤药物的组合，可以选择的联合治疗方案包括CHOP、CVP和FND等。基于几项随机对照临床研究所获得的一致性结果，利妥昔单抗联合多药化疗方案已经成为FL的一线标准治疗方案。
Ⅳ.利妥昔单抗的维持治疗：由于FL具有进展缓慢和不可治愈的特点，诱导化疗后的维持治疗可以使肿瘤细胞的生长受到持续抑制、控制肿瘤负荷的增加，甚至可能杀灭残存的肿瘤细胞，从而达到延长患者的无疾病进展生存时间和总生存时间的目的。因利妥昔单抗的疗效和耐受性均较好，有可能在不明显影响患者生活质量的情况下进行长期的维持治疗，已有多项临床研究探讨了利妥昔单抗在初治和复发的FL患者中进行维持治疗的疗效和安全性。目前已经明确利妥昔单抗的维持治疗可以延长初治和复发FL患者的PFS，但最佳的维持治疗时间和给药方案还有待明确，且利妥昔单抗长期应用对免疫系统的影响以及其他远期毒性还有待确定，已观察到的主要不良反应是维持治疗患者的感染发生率明显增加。
Ⅴ.高剂量治疗联合造血干细胞移植（high dose therapy and autologous stem cell transplantation，HDT／ASCT）：HDT／ASCT作为FL患者的一线治疗选择仍存在争议。由于HDT／ASCT风险高，而FL患者的生存期较长，故HDT／ASCT通常仅用于治疗复发／耐药、年轻且一般状况良好的患者。与自体移植相比，虽然异基因移植的复发率低并有可能获得治愈，但由于治疗相关死亡率高，与自体移植相比患者的总生存相当。
Ⅵ.滤泡Ⅲ级淋巴瘤的治疗已达成的共识是，与FLⅠ、Ⅱ级患者不同，FLⅢ级应尽快开始治疗，而不能采取观察和等待的治疗策略，治疗方案应和弥漫性大B细胞淋巴瘤相同。
由于新的治疗药物的出现和支持治疗的进步，晚期FL患者的总生存已经得到改善。虽然目前有了更多的治疗选择，但依然没有标准的一线治疗方案。对于FLIPI预后评分为低中危的患者，仍可以考虑观察等待和低强度治疗的策略。对于FLIPI评分为高危或FLⅢ级的患者，可以选择利妥昔单抗加多药联合方案治疗。利妥昔单抗维持治疗或放射免疫药物巩固治疗可以进一步延长无进展生存时间，自体或异基因造血干细胞移植可应用于少数复发或耐药的患者。(https://www.daowen.com)
②MCL：诊断时大多数已是晚期。MCL因其独特的形态学、免疫学和细胞遗传学的特征被确定为独立的亚型，但总体有效率低，预后明显差于其他惰性淋巴瘤。生存的改善除了一线治疗采用了更强烈的化疗方案包括造血干细胞移植作为巩固治疗外，二线、三线新药以及维持治疗的探索使MCL得以有效控制。晚期病变建议参加临床试验。
Ⅰ.放疗：Ⅲ～Ⅳ期患者在化疗基础上加放疗，也未能证实有更大的获益。因此，建议放疗的指征是化疗后孤立残留病灶或化疗前的大病灶；化疗后有多处残留病灶，仅对影响生活质量的病灶姑息性放疗；对化疗不敏感的病灶试行放疗。
Ⅱ.药物治疗：归纳起来大致分为化疗药物（含蒽醌类药物方案，含嘌呤类似物方案，含阿糖胞苷的强烈方案）、免疫化疗（含利妥昔单抗的化疗方案）、HDT／ASCT、放射免疫治疗、生物靶向治疗（硼替佐米、来那度胺等）。
（2）局部的惰性淋巴瘤
以结外边缘区B细胞淋巴瘤MALT型为例：
①胃MALT淋巴瘤：应该接受化疗和（或）免疫治疗（抗CD20）。对于弥漫性病变（分期为Ⅲ或Ⅳ期）治疗，目前多按照晚期FL的治疗原则。没有症状的患者，如果没有治疗适应证可不必治疗仅进行观察。如果存在终末器官功能障碍或有症状出现（如出血、早期厌食），出现巨块病变，病变持续进展，或患者要求时可给予治疗。治疗包括单药或联合化疗或局部区域放疗。如果有复发的证据，也根据FL的治疗指南进行处理。
②非胃MALT淋巴瘤：治疗原则与FL一样。标准治疗仍然有争议，从保守的“观察等待”到联合化疗，甚至HDT／ASCT均有相关研究。多主张晚期患者无任何不适者可采取观察方案，有症状者先用单药化疗，单药化疗疗效欠佳且症状明显影响生活质量者，可选用联合化疗方案。复发病例可采用利妥昔单抗单药治疗或与化疗联合使用治疗。当肿瘤增长迅速，应注意向弥散性进展性淋巴瘤转化的可能，如证实已转化，可按进展性淋巴瘤治疗。
（3）侵袭性淋巴瘤
①弥漫大B细胞淋巴瘤：多个前瞻性的大规模临床试验已经证实利妥昔单抗联合CHOP方案较CHOP方案化疗能显著改善晚期患者预后。目前RCHOP方案已经是各个年龄组患者的标准治疗方案，今后的研究主要致力于利妥昔单抗耐药研究。HDT／ASCT是化疗敏感的复发患者有效的挽救治疗方案。但把自体移植提前至一线方案，对于高危患者在初期诱导缓解后把自体干细胞移植作为巩固治疗，其疗效至今尚不确定。对于复发及原发耐药患者的治疗原则是进行挽救化疗，对化疗依旧敏感者则进行自体干细胞移植作为挽救治疗，对化疗耐药者自体移植疗效很差，则推荐行异基因移植以期望其通过移植物抗肿瘤作用达到二次缓解。
②PTCL：对于晚期患者，推荐接受6～8个疗程联合化疗，不一定同时辅以受累区域局部放疗治疗。对于复发难治的患者，若有条件行高剂量化疗，则可予二线方案治疗，待获得完全缓解后行高剂量化疗联合自体干细胞移植或异基因造血干细胞移植，若不能获得缓解，则仅给予支持治疗或姑息放疗。若患者不适宜接受高剂量治疗，则予以推荐的二线方案。其他新的治疗方法包括现有药物的新应用及研发T细胞淋巴瘤特异性的新药，其中免疫治疗（抗CD30抗体－药物偶联物Brentuximab Vedotin，抗CD52单克隆抗体Alemtuzumab）、抗代谢药物（普拉曲沙Pralatrexate）及组蛋白去乙酰化酶抑制剂（贝利司他Belinostat，罗米地辛Romidepsin）等的应用是三种最为突出的新疗法，已初步显示了令人鼓舞的疗效。其他可用于PTCL的新治疗还包括蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂及抗血管新生药物等。
③NK／T细胞淋巴瘤：将原先的Ⅲ期并入Ⅳ期，以同步放化疗或联合化疗为主，放疗仅作为姑息性治疗手段。在联合化疗方案的选择上，曾经选取CHOP或类CHOP。但NCCN（2016年）指南中已经改以培门冬酶为基础的联合化疗方案。
（4）高度侵袭性淋巴瘤
以Burkitt淋巴瘤为例：按照危险因素选择治疗方案。
①低危患者（LDH正常，病灶完整切除或单一的腹部病灶小于10cm）：CALGB 10002方案＋利妥昔单抗，CODOX－M±利妥昔单抗，剂量调整的EPOCH方案＋利妥昔单抗，HyperCVAD＋利妥昔单抗。
②高危患者：CALGB 10002方案＋利妥昔单抗（部分患者中枢神经系统预防性照射），CODOX－M和IVAC方案交替±利妥昔单抗。