二、发病机制
迄今为止，病因及发病机制尚未完全明确，多数学者认为下肢静脉曲张是多因素发生发展的结果，但静脉解剖结构及血流动力学的改变在其中起着重要作用。近年来关于本病的发病机制，亦有部分分子细胞学和基因检测层面的研究。
（一）静脉解剖结构异常
1.静脉壁薄弱
静脉壁结构包括内膜、中膜和外膜。内膜由内皮细胞和内膜下层组成，中膜含有平滑肌细胞和结缔组织网，外膜主要为结缔组织。静脉壁薄，含有的肌细胞及弹力纤维较少，但富含胶原纤维，对维持静脉壁强度起着重要作用。正常的大隐静脉应有数个瓣膜，才能防止来自于下腔静脉（没有瓣膜）和髂静脉（只有一个瓣膜）的血液逆流。静脉壁结构异常主要是胶原纤维减少、断裂等，使静脉壁失去应有的强度而扩张。扩张的管腔内血液淤滞，导致静脉内压力升高，瓣窦处的扩张导致静脉瓣膜无法紧密关闭，发生静脉瓣膜相对关闭不全，引起血液倒流。静脉壁薄弱和静脉瓣膜缺陷相互作用，导致静脉内压力持久升高，是引起慢性下肢静脉疾病各种病理生理改变的重要因素。
下肢静脉主要由血管平滑肌细胞（VSMC）、血管内皮细胞（EC）和细胞外基质（ECM）等三部分组成，正常情况下管壁厚度一致，血管壁的功能由三者共同维持。一旦三种管壁构成成分发生不同程度的改变，极有可能出现下肢静脉曲张，而曲张静脉的管壁厚薄不一也证实了这一推论。
（1）血管平滑肌细胞（VSMC）的变化：血管平滑肌细胞主要位于大隐静脉中膜，内膜和外膜也有分布。位于中膜的大量平滑肌细胞，呈长梭形，位于中央，呈环形层状排列，主要由5～10层组成，夹以大量胶原纤维、弹性纤维；内膜则由少量纵行平滑肌细胞，内皮细胞和胶原纤维构成；而外膜由少量纵行平滑肌细胞与疏松结缔组织构成。正常静脉管壁三层中平滑肌细胞均有分布，其骨架蛋白aactin分布于平滑肌细胞胞浆内，与平滑肌走行一致、均匀且排列规则。电镜下可见平滑肌细胞排列规则，细胞核成熟，胞质内富含大量肌丝，含少许粗面内质网和线粒体。胶原纤维亦分布于三层膜中。在中膜，胶原纤维分布于平滑肌细胞之间，排列规则，外膜分布广泛，呈网状。VSMC在超微结构上有收缩型和合成型两种表型。正常大隐静脉VSMC以收缩表型为主，收缩型VSMC胞质内具有大量肌束丝，而粗面内质网、线粒体、核糖体等合成细胞器和高尔基体含量则较少，其主要功能是维持血管壁张力。合成型VSMC胞质内的成分跟收缩型大致相反，合成细胞器含量丰富，而肌束丝含量极少，其主要功能是分泌基质蛋白。曲张的大隐静脉可见中膜VSMC形态不规则，排列紊乱，肌纤维间可见空泡样变性；内膜平滑肌细胞多呈增生改变，外膜平滑肌细胞则有肌团样增生改变。电子显微镜下观察超微结构示胞核皱缩，胞质增多，胞质中粗面内质网、核糖体、高尔基复合体及线粒体丰富，肌丝很少，呈合成表型，使静脉壁收缩力降低，静脉易于扩张。因此，在相关的心血管系统诸多疾病中，血管活性和（或）血管构型皆会发生明显变化，而血管VSMC是决定血管活性和血管构型的重要因素之一，血管壁增厚主要源于VSMC肥大、增生、移位及其产生和分泌的细胞外基质（ECM）增多等。
（2）内皮细胞（EC）的变化：EC形成血管的内壁，是血管管腔内血液及其他血管壁的接口，是血管壁组织和血液之间的第一道屏障，它不仅能完成血浆和组织液的代谢交换，并且能合成和分泌多种生物活性物质，如一氧化氮（NO）和前列环素（PGI），血管收缩物质如内皮素（ET）等血管扩张物质，血管舒张、收缩因子的相对平衡对维持正常的血管壁张力至关重要。另外，EC膜上存在血管紧张素Ⅰ转化酶，能使血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ而具有强烈的缩血管效应。由此，EC保证血管正常的收缩和舒张，起到维持血管张力，调节血压以及凝血与抗凝平衡等特殊功能，进而保持血液的正常流动和血管的通畅。完整内皮细胞化是最好的抗凝剂，表面血管内皮组织是天然的抗凝血组织，内皮细胞膜上有天然的抗凝血成分，比如肝素、PGI、NO等。EC一旦因为慢性静脉功能不全引起的一系列病理生理改变而发生损伤，可造成血管舒张和收缩因子的失衡，并激活其膜上血管紧张素Ⅰ转化酶的活化，从而造成静脉血管的损害。Aguo等在其研究当中也证实，EC的损害促进了下肢静脉曲张的发生发展。
（3）细胞外基质（ECM）的变化：ECM在维持血管壁完整性和调节细胞稳定方面有重要作用，主要包括胶原、蛋白聚糖、糖胺多糖、弹力纤维和糖蛋白等五大成分，这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构，调节组织的发生和细胞的生理活动。目前对曲张静脉壁结构成分的研究主要集中在胶原及弹力蛋白上，因为前者决定了静脉壁的抗张强度，后者对维持静脉壁的弹性有重要作用。电镜观察到曲张的大隐静脉胶原纤维在管壁全层都有增生，严重者呈胶原化。弹性纤维全层均少见。胶原纤维呈增生改变，可见大量粗细不均纤维形成，排列紊乱；弹性纤维则呈现崩解表现，这种变化明显地减弱了静脉管壁的弹性。Parra等认为结缔组织代谢及酶活性的改变参与了静脉扩张、迂曲的变化；Gandhi等的研究结果表明，ECM的代谢紊乱可能是静脉曲张的原发病因。
2.静脉瓣膜异常
静脉瓣膜在防止血液反流尤其是近端静脉血回流中起着非常重要的作用，而远端静脉管壁的增厚则在一定程度上弥补了瓣膜小而薄的缺点，从而对抗了越来越大的血柱压力。若静脉瓣膜因某种原因发生功能不全，将有部分静脉血液反流并淤滞于静脉管腔。
静脉瓣膜功能不全可由瓣膜本身的病变、静脉壁结构改变以及静脉管壁扩张导致，由静脉瓣膜功能不全引起的血液反流是导致下肢静脉高压的主要原因。静脉瓣膜本身的病变可有三种类型：先天性，如小瓣膜、裂孔、缺如等；继发性，如血栓形成使瓣膜破坏；原发性，长期逆向血液冲击，使瓣膜逐渐变薄、伸长、撕裂，最后发生增厚、萎缩。深静脉瓣膜功能不全时，下肢血液排空后又迅速被动脉供血及反流的血液填充，导致站立后静脉压迅速升高并维持在一个较高的水平，常见于原发性深静脉瓣膜功能不全和继发于深静脉血栓形成后的深静脉瓣膜破坏。浅静脉瓣膜功能不全，特别是浅、深静脉系统汇合处瓣膜功能不全，如隐-股静脉瓣和隐-腘静脉瓣，可使高压静脉血液从深静脉反流至浅静脉系统，导致静脉高压和静脉曲张。交通静脉瓣膜功能不全时，深静脉的高压血流可通过交通静脉反流至浅静脉系统，并可将腓肠肌收缩时产生的高压直接传递给浅静脉。静脉反流也可来源于静脉的属支，研究表明，19.9%的属支存在反流的情况，其中大隐静脉属支占65%，小隐静脉属支占19%，混合型占7%。
关于大隐静脉瓣膜功能不全的产生机制有两种解释：一是向远端渐进性发展机制，认为股总静脉功能不全和隐股静脉交界处的瓣膜功能丧失导致大隐静脉瓣膜功能不全；二是向近端渐进性发展机制，认为首先远心段大隐静脉发生瓣膜功能不全，然后渐渐向近心端大隐静脉发展。这可以很好地解释临床上观察到大隐静脉节段性瓣膜功能不全的现象。
（二）浅静脉压力升高
腓肠肌泵是指一层筋膜鞘包饶深静脉和下肢肌肉，形成一密闭腔室，当肌肉收缩时，深静脉容积被挤压，压力瞬间上升推动血液回流，这种机制称为肌肉泵。小腿的肌群中含有大的静脉（可作为泵腔），当下肢肌肉收缩时，位于肌肉内和肌肉间的静脉受到挤压，故静脉回流加快；另一方面，因深静脉和交通支内有瓣膜存在，使静脉内的血流只能向心回流，骨骼肌和静脉瓣膜协同对静脉回流起着“泵”的作用。现已知的腿部静脉肌肉泵至少有三种功能：①腿部静脉肌肉泵构成了名副其实的周围型心脏，Christopoulos等报告，正常肢体腓肠肌泵收缩一次可排出60～90ml血液，小腿血液回流超过心脏单独活动所能达到的静脉血液回流的50%以上；②肢体肌肉泵的节律性活动亦使约200ml的血液再分配，主要分配到肺血管床；③减少下肢组织液的蓄积。
作为静脉血液回流的始动与主要因素，腓肠肌泵发生功能不全，如合并静脉瓣膜功能不全，肌泵活动降低静脉压的作用被削弱，如合并交通静脉瓣膜功能不全，腓肠肌收缩产生的高压静脉血可反流至浅静脉系统及皮肤微循环系统，必将引起下肢静脉血的淤滞与静脉高压，从而引发一系列的病理变化。腓肠肌泵功能不全被认为是静脉曲张发生过程中的一个重要环节，大量相关文献报道了静脉曲张患者腓肠肌泵的病理变化，然而腓肠肌泵发生功能不全的始动因素尚不清楚。(https://www.daowen.com)
正常大隐静脉壁由近端向远端相应地逐渐增厚，平滑肌增多，皱褶加深加大，中膜平滑肌由纵变环，从而在结构上适应静脉腔内压力由近端向远端的逐步升高。由于重力的关系，同一肢体不同部位的大隐静脉管壁部位承受压力不同，越低承受的压力越大。这种压力对静脉壁的改变是否有影响？王成洪等分别取大腿根部、膝关节下方、内踝上方的大隐静脉做病理观察，结果发现，三个不同部位静脉壁病理改变程度和性质并无明显差异，似乎重力对静脉壁的病理改变无明显影响。也有研究发现，静脉高压通过影响细胞外基质的代谢致使血管重塑。
（三）发病机制的新认识
1.肥大细胞（MC）浸润
近年来对MC的认识有了较大进展，认为MC浸润在静脉曲张的发病中起作用，且是通过释放介质作用的，但其具体环节仍不清楚。MC普遍存在于结缔组织，包括血管壁中，它产生、储存和释放各种血管活性物质，包括组胺、血小板活化因子（PAF）、白三烯、前列腺素、类胰蛋白酶、胃促胰酶和多种细胞因子。组胺能使局部的血管通透性增加及血管平滑肌细胞增殖；类胰蛋白酶分裂肽键和酯键导致局部血管损伤及血管壁的软弱而引起静脉曲张的形成；胃促胰酶是目前已知最强有力的血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转换酶，而血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可促进VSMC的增殖。MC释放的细胞因子与炎性细胞的增生、分化、迁移、趋化及活化有关，这些细胞因子可促进T细胞及其他白细胞分泌细胞因子，放大生物学作用，这种现象称为MC-白细胞因子级联效应。Yamata等研究下肢静脉曲张中MC的浸润，结果发现曲张静脉组MC数明显高于对照组。袁平等也有相似的研究结果报道。
2.基因与细胞凋亡
有研究表明大隐静脉曲张发病过程中伴有多种分子生物学改变，多种基因参与了这一疾病过程，这对探讨其发病机制有着广泛的临床意义。杨军等采用基因芯片技术筛选大隐静脉曲张发生、发展过程中的差异表达基因，结果表明：曲张大隐静脉瓣膜区中有上百个基因发生了分子生物学改变，总计有168个差异表达基因，有细胞凋亡基因、原癌基因和抑癌基因、细胞骨架和运动蛋白相关基因、细胞信号和传递蛋白基因等。凋亡基因表达广泛下调，而细胞增殖相关的信号传导基因表达却明显增强，证实凋亡／增殖机制的失衡是静脉曲张发病的重要分子机制之一，这与Ascher等的免疫组化研究结果基本一致。原癌基因表达有所增加而抑癌基因表达却明显减少，提示组织细胞的异常增生参与了静脉曲张的发病过程。袁平、杨镇等研究证实，原癌基因c-fos在曲张静脉中表达增强。细胞骨架以及代谢相关的差异表达基因明显增多则可能提示静脉各成分的代谢存在着功能性异常。殷恒讳等对PDVI患者曲张大隐静脉管壁组织中DMN及其基因表达水平进行检测，发现DMN在曲张大隐静脉管壁组织中表达量显著降低。他们还证实PDVI患者中大隐静脉曲张中KIAA0353基因的表达缺失。细胞凋亡作用和Bcl-2基因表达抑制与原发性下肢深静脉功能不全的大隐静脉曲张发病密切相关。乔正荣等的研究表明，血管管壁胶原含量增加和中膜平滑肌细胞凋亡，在静脉血管重构和静脉曲张发生、发展中起着重要作用。
3.激素
Travers等认为，曲张静脉壁的组成有一种静脉高压的动态反应。性激素在细胞外基质蛋白的合成与转化中的作用是明显的。静脉曲张在妊娠期间较常见，妊娠期间，当雌激素水平提高时，大的静脉曲张可能在下肢中发生。在分娩之后，随着性激素水平的降低，静脉曲张也随之消失，这种在女性静脉曲张中呈现增长频率的现象从另外一方面也证明了激素参与静脉曲张的病理生理过程。但其他因素例如胎儿大小、胎位也都能导致髂静脉压力、容积的增高，从而影响静脉曲张的出现及严重程度。另外，激素代谢与静脉病变相关，但这种变化可能受前列腺素例如血栓素A2（TBA2）和类固醇激素的影响。李南林等研究证实了在大隐静脉的内膜及中膜的核区存在有性激素的表达。
4.基质金属蛋白酶（MMPs）
MMPs是一个大家族，因其需要Ca2＋、Zn2＋等金属离子作为辅助因子而得名，其家族成员具有相似的结构。流行病学的研究表明，静脉曲张的发生涉及遗传因素，大多数学者认为遗传是静脉曲张的内在因素，而出现症状的进展是由于环境因素进一步作用的结果。患有下肢静脉曲张患者上肢静脉也有反常扩张，表明静脉曲张是一个系统性疾病。一些研究也表明，在某些遗传病理条件下，如马方综合征、皮肤松垂、弹力纤维假黄瘤等皮肤中，基质蛋白完整性的丧失反映了主要血管如主动脉中相似的改变。Sansilvestri-Morel等认为，静脉曲张患者血管周围皮肤细胞的培养将出现同血管组织一致的胶原合成失调。而MMPs检测的结果显示，在静脉曲张中，只有Pro-MMP2较高；ProMMP1、MMP2、TIMP1、TIMP2的含量两组中没有显著性差异。
下肢静脉淤血和静脉压增高被认为是静脉壁结构重塑的启动因素，在静脉淤血和高压时MC被激活释放各种介质，刺激白细胞与内皮细胞黏附，进而白细胞浸润以及各种生长因子的释放，最终诱发血管壁重塑。Jacob等最近在临床研究中检测了静脉曲张血液淤滞时血液与管壁作用的中间标志物，在对比了静脉曲张患者曲张静脉段血液与自身上肢静脉血液中生物标志物含量的变化，发现在平卧时，曲张静脉血中氧分压较上肢中的高，而当站立时，下肢静脉处于淤滞状态，曲张静脉血中的氧分压比上肢同样条件下低。更为突出的是，在非淤滞状态下，曲张静脉段血液中ProMMP9的活性就远比自身上肢血液中高，而在淤滞状态下，曲张静脉静脉血中ProMMP9比非淤滞时上升达51%，上肢中ProMMP9却没有因体位改变而变化。由于ProMMP9储存在第二、三级多形核中性粒细胞颗粒（PMN）中，并且当受到低水平的刺激即可脱壳粒释放ProMMP9，因此这一结果进一步证明PMN参与静脉曲张血管重塑启动过程，但具体作用机制仍不清楚。
（四）机制研究的争议与困惑
目前尚无令人信服的理论来解释静脉曲张发生的详细过程与环节。早已提出的瓣膜学说虽然能在一定程度上解释静脉曲张的病因，但有临床学者在依据此理论进行的瓣膜修复重建的实践中却产生了与之相矛盾的现象：在修复重建了曲张静脉的瓣膜后，部分患者的症状并无明显改善，部分患者在术后一段时间内复发，这一现象说明瓣膜学说在一定程度上存在缺陷。
近几年才提出的管壁重塑学说，在分析比较了正常与曲张静脉管壁组成结构变化的基础上，从收缩—弹力单位受损、缺失致静脉管壁薄弱进而扩张的角度解释了静脉曲张的发生机制，与前几种学说相比可能更接近真相，并且管壁重塑学说从静脉管壁组成结构超微变化的微观角度解释了静脉曲张管壁薄弱的原因，实际上是从微观角度取代了原来宏观的静脉管壁薄弱理论。但从静脉回流系统、静脉回流血流动力学与静脉曲张发生的整体观分析，管壁重塑学说仍存在一些尚未解决或者说不能充分说明静脉曲张发生原因的问题：①是何种原因导致了静脉管腔内的血液淤滞与静脉高压？静脉曲张发生的始动因素到底是什么？②在静脉管壁发生重塑的过程中，作为静脉管壁部分的瓣膜，在静脉高压与血液淤滞的作用下又有怎样的变化？瓣膜的内皮细胞与弹性纤维是否也发生了与管壁重塑相同的改变？③在静脉管壁重塑的过程中，静脉的近端与远端是否同时发生了重塑，抑或是有一定的先后顺序？如果瓣膜也发生了重塑（依据管壁重塑学说，这种情况存在的可能性极大），那么瓣膜重塑与管壁重塑有无先后或同时的顺序？④从静脉曲张发生的整体过程来看，管壁重塑学说缺乏一条完整的曲张反应链。
毋庸置疑，静脉回流过程中的每一环节都会对静脉血液回流产生影响，单从某一环节对静脉血液回流的影响来解释静脉曲张发生的原因是不全面也是不科学的。因此，如果要建立一个完整系统的静脉曲张理论，那么有关静脉回流中的每一环节，包括腓肠肌泵病理变化、浅深静脉瓣膜与管壁结构变化、浅深静脉周围毗邻对静脉管壁扩张的影响以及静脉血液中的有形成分等，都应被纳入这一理论体系中，只有对这一系统反应链中的每一个环节与因素实施干扰措施，才能对静脉曲张的预防与治疗产生决定性的改变。