肿瘤的发病机制

大量研究表明，肿瘤实质上是一种基因病，它的发生具有复杂的分子生物学基础。在致癌因素作用下，正常细胞内可出现原癌基因激活、肿瘤抑制基因失活，使细胞生长与分化调节失控，发生恶性转化。此外，细胞凋亡调节基因和DNA修复基因的功能紊乱在肿瘤发生中也起着重要的作用。

1.原癌基因　原癌基因是正常细胞内存在的与细胞生长增殖有关的DNA序列，该基因不表达或表达水平较低，以未激活形式存在，无致癌性，如ras、myc等。它们是细胞进行正常生命活动所必需的，对正常细胞的生长与分化起正性调控作用，其编码的产物是对促进细胞生长增殖十分重要的蛋白质，如生长因子、生长因子受体、信号传导蛋白和转录因子等。

原癌基因转变为癌基因的过程称为原癌基因的激活。在致癌因素作用下，原癌基因可通过点突变、基因扩增、染色体易位等方式被激活为癌基因，使正常细胞核苷酸序列转变为恶性肿瘤的核苷酸序列，细胞进而发生恶性转化，如c-ras、c-myc等。活化的癌基因编码的蛋白质结构异常，活性增强或过度表达，可在不同环节改变或扰乱细胞的正常代谢、生长和分化，最终导致细胞转化直至恶变；癌基因也可过度表达正常生长促进蛋白，引起靶细胞过度生长。

2.抑癌基因　正常细胞内存在的一类对细胞生长与增殖起负调节作用的基因，这些基因表达的蛋白可抑制细胞生长和肿瘤性转化，称为抑癌基因，如Rb、p53等。在致癌因素作用下，抑癌基因可因发生突变、缺失或重排等而失活，其抑癌功能丧失，导致细胞过度增生和分化不成熟，细胞生长失去正常控制，进而发生细胞的恶性转化。

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凋亡调节基因

因肿瘤的生长取决于肿瘤细胞增殖及死亡的比例，除了原癌基因的激活与抑癌基因的失活外，调节细胞凋亡的基因及其产物在一些肿瘤的发生中也起着重要的作用。如B细胞淋巴瘤/白血病家族中的Bcl-2蛋白可抑制凋亡，而Bax蛋白可促进细胞凋亡，即Bcl-2为抑制凋亡基因，Bax为促进凋亡基因。研究发现，当淋巴细胞白血病患者外周淋巴细胞有20%以上呈Bcl-2阳性时，预后不良，因为Bcl-2的过高表达，可导致肿瘤细胞对射线、抗癌药物的耐受性增强，不容易发生凋亡。正常情况下，Bcl-2和Bax在细胞内保持平衡。如Bcl-2蛋白增多，细胞存活时间长；若Bax蛋白增多，则促进细胞凋亡。

3.多步癌变的分子基础　从遗传学上来说，肿瘤是一种基因病，环境和遗传致癌因素引起细胞DNA改变的主要靶基因是原癌基因和抑癌基因，原癌基因激活和（或）抑癌基因失活可导致细胞的恶性转化。此外，肿瘤的发生也是免疫监视功能丧失的结果。

肿瘤的形成是瘤细胞单克隆扩增的结果，肿瘤的发生、发展是一个长期、多因素、多基因突变、分阶段逐渐演化的过程。单个基因的改变不足以造成细胞的完全恶性转化，细胞完全转化为恶性，需要多个基因的改变。一个细胞要积累这些基因改变，通常需要较长的时间，因此癌症多见于年龄较大的人群。正常细胞转化形成恶性肿瘤可分为三个阶段：激发阶段指在致癌因素作用下，正常细胞发生基因突变，转化为潜在的癌细胞，发展较迅速、时间短暂、不可逆；促发阶段指在促进因子或辅助致癌物质作用下，潜在的癌细胞转化为癌细胞，发展较缓慢、时间长；进展阶段指由于基因突变的积累，癌细胞不断演进和异质化，因而发生失控性增生、侵袭性增强、浸润、转移等。