三、乳腺癌
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，常发生于40～60岁的妇女，约半数发生于乳腺外上象限，其次为乳腺中央区和其他象限。男性乳腺癌罕见，但预后较差。乳腺癌的病因至今尚未完全阐明，可能与雌激素长期分泌过多、病毒感染、纤维囊性乳腺病、遗传、生育与授乳等有关。
（一）病理变化
乳腺癌组织结构十分复杂，类型较多，一般分为非浸润性癌和浸润性癌两大类（图17-15）。
图17-15 乳腺癌病理分类
1.非浸润性癌 又称原位癌，依其发生的部位分为导管内原位癌和小叶原位癌。
（1）导管内原位癌：发生于乳腺小叶的终末导管，较小叶原位癌多见。根据组织学改变分为粉刺型管内癌和非粉刺型管内癌两种。
1）粉刺型管内癌：多位于乳腺中央部位，常可触及大小不等肿块，边界清楚，与皮肤不粘连。切面可见扩张小导管内含灰白或灰黄色坏死物，挤压坏死物就像皮肤粉刺一样溢出，故又称粉刺癌。镜下观察：癌细胞体积较大，胞质嗜酸性，分化程度不等，大小不一，核分裂象多见。癌细胞呈实性排列，中央常有坏死钙化，导管周围见间质纤维组织增生和慢性炎细胞浸润（图17-16）。
图17-16 乳腺粉刺型导管内癌
2）非粉刺型管内癌：癌细胞体积小，形态较规则，异型性没有粉刺癌明显，一般无坏死或仅有轻微坏死。癌细胞在扩张的导管内可排列成实性、低乳头状或筛状等多种形态结构，分别称为实体型、低乳头型、筛状型管内原位癌等。
导管内原位癌预后一般较其他类型为好，6%～18%可发展为浸润癌。转变为浸润癌的几率与组织类型有关，粉刺癌远远高于非粉刺型导管癌。
（2）小叶原位癌：少见，发生于乳腺小叶的末梢导管和腺泡，常可累及双侧乳腺多个小叶，为多中心性发生。因肿块小，临床上一般扪不到明显肿块，不易与乳腺小叶增生区别。镜下观察：癌细胞较小，形态较为一致，核圆形或卵圆形，核分裂象罕见，充塞扩张的乳腺小叶末梢导管和腺泡而呈实性排列，致使小叶体积增大，结构紊乱，但小叶轮廓尚存，基底膜完整。
小叶原位癌如能及时治疗，预后较好。其发展为浸润癌的几率与导管内原位癌相似。
2.浸润性癌
（1）浸润性导管癌：导管内癌癌细胞突破导管基膜向间质浸润即为浸润性导管癌，是最常见的乳腺癌类型，占50%～80%，40～60岁女性多见。
肉眼观察：多为单个结节，肿块直径一般为2～4cm，质硬，与周围组织分界不清，切面灰白或灰黄色，癌组织呈树根状侵入邻近的纤维脂肪组织内（图17-17）。如癌组织侵及乳头下方的大导管又伴有大量纤维组织增生时，由于纤维组织收缩，可使乳头回缩、下陷。如癌组织阻塞真皮淋巴管，可导致皮肤水肿，因受毛囊及汗腺牵拉而使毛囊及汗腺处皮肤相对下陷形成橘皮样外观。晚期，乳腺癌可侵犯深筋膜和胸壁肌肉，形成固定的巨大肿块。若癌穿破皮肤可形成溃疡。
图17-17 乳腺浸润性导管癌
镜下观察：组织学形态多种多样，癌细胞排列成巢状、团索状或伴有腺样结构，有时可见保留的导管内原位癌结构。癌细胞异型性明显，大小不一，形态多样，核分裂象多见，常见局部肿瘤细胞坏死。肿瘤间质有致密的纤维组织增生，癌细胞在纤维间质内浸润性生长，二者比例各不相同。依据癌组织内腺管所占比例、核多形性及核分裂象数，其组织学上分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，分级越高，分化越差，预后也越差（图17-18）。(https://www.daowen.com)
图17-18 乳腺浸润性导管癌Ⅱ级
（2）浸润性小叶癌：占乳腺癌的5%～10%，多见于老年女性。有约20%的浸润性小叶癌累及双侧乳腺。
肉眼观察：肿块呈圆形或盘状，大小不等，质地坚韧如橡皮。切面灰白，边界不清。镜下观察：见癌细胞较小，形态较一致，圆形或卵圆形，癌细胞弥漫浸润于致密的纤维间质中，常呈单行串珠样或细条索状排列，或环绕正常小管呈靶环状排列。浸润性小叶癌在乳腺中多呈弥漫多灶性分布，因而不容易被临床检查发现。转移也有其特殊性，常转移至脑脊液、浆膜表面、卵巢、子宫和骨髓。
（3）特殊类型：主要有髓样癌、Paget病、小管癌及黏液癌等。
（二）扩散与转移
1.直接蔓延 癌细胞沿乳腺导管蔓延至小叶腺泡，乳头、皮肤，或沿导管周围组织间隙蔓延至脂肪、筋膜组织，甚至胸肌和胸壁。
2.淋巴道转移 是乳腺癌最常见的转移途径，首先转移至同侧腋窝淋巴结，继而可转移至锁骨上、下淋巴结等。
3.血道转移 晚期乳腺癌可经血道转移至肺、肝、脑、骨等器官。
（三）预后相关因素
早期乳腺癌为无痛性肿块，往往不易发现，当患者偶然自我发现或在体检发现时，约50%的病例已发生局部淋巴结转移。与患者预后相关的因素主要有以下几点：
1.原发灶大小 一般来说，瘤体越大预后越差。统计学分析发现，肿瘤直径2cm是预后因素上一个重要的转折点，肿瘤小于2cm的患者，其五年存活率几乎达100%；而肿瘤大于2cm的患者，其五年生存率只有62%。
2.腋窝淋巴结转移 无转移者，五年生存率达90%，且生存率随淋巴结受累数目的增多而降低。
3.组织学类型 原位癌早期手术治疗基本上可治愈，浸润性导管癌、浸润性小叶癌预后较差，某些特殊型浸润性癌（小管癌、黏液癌、乳头状癌等）预后较好。
4.组织学分级 主要取决于腺管的分化程度、核多形性和核分裂象。
5.雌激素和孕激素受体 正常乳腺上皮和部分乳腺癌细胞核内均含有雌二醇受体（ER）和孕激素受体（PR），当雌孕激素在核内与受体结合形成激素受体复合物时，促使DNA复制和细胞进入分裂周期，引起细胞增殖。因此，阻断雌激素和孕激素与癌细胞受体作用，可抑制乳腺癌生长。乳腺癌ER和PR阳性患者，不仅内分泌治疗效果显著，而且转移率低、存活期长；反之则较差。
6.CerbB2基因表达 CerbB2基因又称为Neu或HER2基因，是一种原癌基因，过度表达者细胞增殖活性高，预后差。由于分子靶向治疗的推广及应用，目前ER、PR和CerbB2生物学标记已成为乳腺癌的常规检查手段。
知识拓展
ER、PR与乳腺癌
ER、PR分别是雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）和孕激素受体（Progesterone Receptor，PR）的缩写。女性正常乳腺组织细胞内含有ER和PR，雌激素和孕激素通过ER和PR对细胞功能进行调节。研究表明，乳腺上皮细胞发生癌变过程中，若ER、PR部分或全部保留，说明肿瘤细胞分化好，细胞生长仍需要原来的激素调节，称之为激素依赖性肿瘤，这种肿瘤对激素治疗反应性高，预后好；若ER、PR全部丢失，说明肿瘤细胞分化差，细胞生长不需要激素的调节，称之为非激素依赖性肿瘤，对激素治疗反应性差，预后也差。所以ER和PR可以作为乳腺癌内分泌治疗和预后评估的重要指征。