第2节 原发性脊柱恶性肿瘤的化学治疗与分子靶向治疗
一、 脊柱骨肿瘤的化疗与分子靶向治疗
随着新辅助化疗方案的发展，接近3/4的局限期骨肉瘤患者能被治愈，90%的患者能保肢。局限期Ewing肉瘤患者70%能长期生存，部分转移性的骨肉瘤和Ewing肉瘤患者也能被治愈。所有原发恶性骨肿瘤患者的5年生存率为66.6%。
应该特别强调的是，原发性骨肿瘤的诊治团队必需是一个由多学科组成的有丰富经验的专业团队，包括骨肿瘤外科、肿瘤内科、病理科、放射科等成员，否则会影响预后；而该类疾病发病率又相对较低，因此建议患者尽早到专业的骨肿瘤诊治医院或中心就诊。
（一） 软骨肉瘤的内科治疗
1. 初治患者的内科治疗 广泛手术切除达阴性切缘是该类患者的最主要的治疗手段。化疗在该类型肿瘤中效果不理想，特别是对于普通型和去分化型两种亚型。Mitchell及其同事报道采用多柔比星（ADM）联合DDP的方案行术后辅助化疗可以提高去分化软骨肉瘤患者的生存率。但是该结果并未得到其他研究的证实。Cesari和其同事报道化疗可改善间叶性软骨肉瘤患者的生存状态，而来自德国的报道在年轻患者中证实了该研究结果。但目前仍缺乏前瞻性临床研究资料，因此化疗在软骨肉瘤中的地位尚不明确。目前对普通型软骨肉瘤NCCN尚无可推荐的化疗方案。对于去分化软骨肉瘤，指南推荐根据骨肉瘤治疗方案治疗，对于间叶性软骨肉瘤，指南推荐根据Ewing肉瘤治疗（表11-4）。两者均为2B类的证据。
2. 复发患者的内科治疗 高级别系统性复发的患者，考虑手术切除和参加临床试验。在一项包含10例不可切除的复发性软骨肉瘤患者的回顾性研究中，伊维莫司（everolimus）联合CTX方案耐受性良好，取得了70%疾病控制率（10%患者有客观反应，60%患者疾病稳定）。因此，指南推荐该方案为适用于高级别系统性复发的软骨肉瘤患者。
（二） 脊索瘤的内科治疗
1. 系统性治疗 广泛手术切除达阴性切缘是该类患者的最主要的治疗手段。脊索瘤对化疗敏感性欠佳，包含有潜在去分化成分的高级别去分化脊索瘤例外，该亚型脊索瘤按照NCCN软组织肉瘤指南治疗。一些信号转导通路包括PDGFR、EGFR、mTOR在脊索瘤的发病中起作用，从而发展起了靶向治疗。
在一项包含56例进展期脊索瘤的患者的Ⅱ期临床研究中，用伊马替尼治疗，取得了70%的疾病稳定率。按照RECIST标准临床获益率（CR+PR+SD大于6个月）达64%，中位疾病无进展生存期（progress free survival, PFS）达9个月。伊马替尼联合DDP或伊维莫司在先前用伊马替尼治疗过并产生耐药的部分进展期脊索瘤有效。
EGFR抑制剂如厄罗替尼和拉帕替尼也在先前用伊马替尼治疗过并产生耐药的进展期脊索瘤患者中证实有效。在一项包含18例先前用伊马替尼治疗过并产生耐药的局部进展期或转移性脊索瘤患者的Ⅱ期临床研究中，拉帕替尼取得了33%的部分缓解率和39%的疾病稳定率（按照RECIST标准）。PFS达6个月和9个月（分别根据Choi和RECIST标准）。
2. 复发患者的内科治疗 脊索瘤具有较高的局部复发率。局部复发者中达40%以上的患者出现远处转移，包括肺、骨、软组织、淋巴结、肝和皮肤的转移。对于颅底和脊椎局部复发的患者，Fagundes等报道行次全切除的患者2年总生存优于仅接受姑息治疗的患者（分别为63%和21%，P=0.001）。复发患者的治疗包括手术和（或）放疗和（或）系统治疗。系统治疗的选择指南推荐包括伊马替尼联合或不联合DDP或伊维莫司、厄洛替尼、舒尼替尼和拉帕替尼（病灶EGFR阳性患者）。
（三） Ewing肉瘤家族的内科治疗
1. 初治患者的内科治疗 Ewing肉瘤家族的治疗都应该包括初始治疗、局部治疗和术后辅助治疗。
初始治疗包括适当生长因子支持下的多药化疗，持续至少12周。对转移患者，根据化疗反应情况，可以延长初始化疗时间。VAC-IE交替方案是局限期患者的首选治疗方案，而VCR/DOX/CTX（VAC）方案是转移患者的首选方案。
初始治疗后应重新分期，包括局部病灶MRI和胸部检查、PET/CT或骨ECT。疾病如在初始化疗中达稳定或改善应给予局部治疗（广泛切除、精确放疗联合化疗或截肢术）。
辅助化疗推荐用药于所有行广泛切除和截肢术的患者。根据方案和剂量计划的不同，辅助化疗持续时间在28～49周之间。对于切缘阳性或手术边界接近的患者给予术后放疗联合化疗。
无论在美国还是欧洲，单中心或多中心临床试验均证实包括异环磷酰胺（IFO）和（或）CTX、依托泊苷（VP-16）、强力霉素（DOX）和（或）氮烯咪胺（DTIC）、长春新碱（VCR）的多药化疗对局限期Ewing肉瘤有效。新辅助化疗使肿瘤降期，获得了肿瘤完全切除的机会。术后辅助化疗在大部分患者中提高了RFS和总生存期（overall survival, OS）。IESS-Ⅰ和IESS-Ⅱ研究表明，在局限期患者中，放疗联合VACD［VCR、放线菌素D（ACTD）、CTX和ADM］方案辅助化疗疗效优于VAC（VCR、ACTD、CTX）方案，5年RFS分别为60%和24%（P＜0.001）。
在标准化疗的基础上加上IFO单药或联合VP-16已在初治非转移性Ewing肉瘤患者中得到评估。在儿童肿瘤组-儿童癌症组（POG-GCG）INT-0091研究中，398例非转移性Ewing肉瘤家族肿瘤患者被随机分为VACD组和VACD-IE交替组，共17个周期。5年无事件生存（event free survival, EFS）在VACD-IE组优于VACD组，分别为69%和54%，P=0.005。5年OS也得到类似的结果，分别为72%和61%，P=0.01。此外，5年累计局部复发率在VACDIE交替组为11%，而VACD组为30%。
在剂量强度方面，尽管在VACD-IE方案中烷化剂剂量的提高没有提高局限期患者的预后，但通过压缩化疗间隙期来提高化疗剂量强度的办法可以改善局限期患者的预后。在一项年龄小于50岁的局限期Ewing肉瘤患者的随机研究中（共568例），Womer等报道每2周给予VACD-IE方案优于3周方案，并没有增加毒性。中位5年EFS分别为73% 和65%。
所有研究表明，在标准方案中加入IFO和（或）VP-16并不能改善转移患者的预后。在INT0091研究中，包括120名转移患者，VACD-IE方案和VACD方案无论在EFS和OS方面均无差异。5年EFS均为22%，5年OS在ACD-IE方案组为34%、在VACD方案组为35%。
EICESS-92研究回答了两个问题：在标危Ewing肉瘤（小局部肿瘤）中CTX和IFO是否等效；VP-16加入已包含IFO的方案是否改善高危患者（诊断时大肿瘤或转移）的生存。标危患者随机分为VAIA组（VCR、ACTD、IFO、ADM，76例）或 VACA组（VCR、ACTD、CTX、ADM，79例），3年 EFS分别为73%（VACA组）和74%（VAIA组），提示该研究中CTX和IFO等效。高危患者被随机分为VAIA组和EVAIA组，3年EFS两组（EVAIA组：52%；VAIA组：47%）无显著性差异。但亚组分析显示，EVAIA方案在未转移患者中（P=0.18）较转移患者中（P=0.84）有更大的生存获益。
作为EICESS-92研究的随访研究，Euro-EWING99-R1试验评估了CTX作为IFO的替代物联合VCR、ACTD（VAV方案组与VAI方案组）在856例Ewing肉瘤标危患者先前予VIDE（VCR、IFO、ADM、VP-16）诱导治疗后的治疗效果。结果显示VAC方案不劣于VAI方案，但略微增加了事件（3年EFS下降2.8%）。在副作用方面，严重的血液学毒性在VAC组有轻微的增加，且肾小管功能损伤在VAI组更为明显。
2. 复发难治患者的内科治疗 指南推荐复发/难治性患者参加临床试验和化疗和（或）放疗。如属于较晚时间出现的复发，先前的有效方案仍可能有效。
30%～40%的患者会发生局部和（或）远处的复发，这部分患者预后很差。至第1次复发时间较长的患者预后相对较好。晚复发（距初次诊断大于2年）、仅有肺转移、局部复发但能行根治性手术、高强度的化疗是预后好的因素。而较早复发（距初次诊断小于2年），肺和（或）肺外转移，局部复发合并远处转移，初诊时乳酸脱氢酶水平升高，初发时转移是预后差的因素。
IFO联合VP-16、联合或不联合卡铂（CBP）在复发难治性肉瘤患者中的作用在临床试验中进行了评估。在一项Ⅱ期临床试验中，IFO联合VP-16在儿童和青少年复发肉瘤患者中取得了较好的疗效，副作用可接受。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，复发耐药肉瘤患者的总反应率为51%，1年、2年总生存率分别为49%和28%，化疗取得完全或部分缓解患者中总生存率明显提高。非IFO为基础的方案在复发难治性骨肿瘤患者中也有一定的疗效。多西他赛（DOC）联合吉西他滨（GEM）耐受性良好，在儿童和青少年难治性骨肿瘤患者中的客观反应率为29%，中位维持时间为4.8个月。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂［拓扑替康（TPT）和伊立替康（CPT-11）］联合CTX和替莫唑胺（TMZ）在难治性骨肿瘤中也取得了较好的疗效。在一项54例难治性Ewing肉瘤的研究中，CTX联合TPT获得44%的反应率（完全反应率35%，部分反应率9%）。中位随访23个月，26%的患者仍处于缓解状态。一项回顾性的研究分析表明，复发或进展性Ewing肉瘤使用CPT-11联合TMZ取得63%的总客观反应率。中位至进展时间（TTP）为8.3个月。首次缓解时间超过2年和诊断时处于局限期患者TTP好于首次缓解时间不到2年和诊断时已发生转移的患者。VCR联合CPT-11和TMZ在复发难治性Ewing肉瘤中似乎有效且耐受性良好，总客观反应率达68.1%。
（四） 骨巨细胞瘤的内科治疗
1. 系统性治疗 地诺单抗已被证明在无法切除或复发患者中有显著疗效。在一项开放性的Ⅱ期临床研究中（无法切除或复发患者，37例），地诺单抗诱导的肿瘤反应率（清除骨巨细胞大于90%或者影像学无进展达25周）为86%。Chawla等报道了一项开放性平行对照Ⅱ期研究的中期分析结果，该研究包括282例患者，分为3组：不可切除组（组1），可切除但可能导致严重手术并发症组（组2），曾经参加过地诺单抗临床试验组（组3）。表明地诺单抗与肿瘤反应有关，减少手术需要。中位随访13个月后，组1中96%的患者疾病无进展。组2患者随访9.2个月后，74%的患者不需要手术，接受手术的患者中62%的患者发生较少的病态。2013年6月，地诺单抗被FDA批准用于成人或骨成熟的年轻患者不可切除或虽可切除但可能产生严重病态的骨巨细胞瘤患者。近期一项Ⅱ期临床研究数据表明，系列的FDGPET检查可以作为检测肿瘤对地诺单抗治疗反应的敏感性工具。
2. 局限期疾病的内科治疗 病灶内切除联合或不联合有效的辅助治疗对可切除肿瘤的初始治疗可以接受。系列的动脉栓塞治疗对肢体骨巨细胞瘤有效，尤其对骨皮质缺损较大或关节累及的肿瘤和骶骨肿瘤效果较好。一些个案报道了干扰素和长效干扰素在骨巨细胞瘤治疗中有效。
对于肿瘤切除可能产生不可接受的并发症的四肢肿瘤或不可切除的中轴骨肿瘤，指南推荐的初始治疗方法包括系列栓塞、地诺单抗、干扰素或长效干扰素。放疗因其可能增加恶性转化风险而用于不适于以上治疗方法的患者。初始治疗后，获得疾病稳定或改善的患者可以观察。对于经过以上治疗不完全康复的患者，如病灶转变为可切除，进行病灶内切除是推荐的。对于病灶仍不可切除的患者，指南推荐继续给予以上治疗直至病情进展。
3. 转移性疾病的内科治疗 对于转移灶可切除的患者，指南推荐原发灶肿瘤按照局限期疾病治疗。对可以切除的转移灶指南推荐行病灶内切除。对不可切除的转移灶，指南推荐可选择地诺单抗、干扰素或长效干扰素、观察和放疗。
（五） 骨肉瘤的内科治疗
骨外骨肉瘤的治疗指南推荐按照软组织肉瘤治疗方案。
1. 影响预后的因素 肿瘤位置、大小、患者年龄、存在转移和转移位置、对化疗的组织学反应、手术方式和手术切缘是肢体和躯干骨肉瘤重要的预后因素。分析应用COSS组方案的1 702例躯干和肢体骨肉瘤患者发现，发病年龄、肿瘤位置、初发时转移与生存有关。在肢体骨肉瘤，除了这些变量，肿瘤大小及诊断时肿瘤是否位于肢体内也显著影响患者的预后。在多因素分析中，以上因素除了年龄均有意义，外科缓解和化疗后组织学反应是关键性预后因素。最近一项包含4 838例行前瞻性新辅助化疗骨肉瘤患者的Meta分析表明，女性与化疗坏死率高、较高的总生存有关，儿童预后好于青少年和成人。在近期的3项欧洲骨肉瘤协作组（EOI）随机对照临床试验中，Whelan等报道术前化疗组织反应率好、远端（非肱骨/股骨近端）、女性患者生存较好。然而，高体重指数（BMI）患者相对正常BMI患者总生存要低。
在初治转移的患者中，诊断时转移灶的数目和能否达到外科完全切除所有病灶是独立预后因素。患者有1至数个可切除的肺部结节，其预后接近无转移的患者。血清碱性磷酸酶（ALP）和乳酸脱氢酶（LDH）升高也被认为是预后因素。在1 421例的肢体骨肉瘤队列研究中，Bacci等报道，初治转移患者的血清LDH水平高于局限期未转移患者（36.6%与18.8%，P＜0.001）。5年无病生存期（disease free survival, DFS）和血清LDH水平有关（正常LDH患者为39.5%，高LDH水平患者为18.8%，P＜0.001）。在另一项包含789例肢体骨肉瘤的回顾性研究中，Bacci等报道血清ALP与EFS有关，5年EFS在血清ALP高出正常4倍的患者为24%，而血清ALP低于此水平的为46%（P＜0.001）。但是在多因素分析中，这些指标同肿瘤体积、年龄和化疗组织反应率相比，未显示出预后意义。
2. 诊断检测 骨肉瘤同时存在局部和远处转移两个问题。起始检查应包括原发部位的MRI和（或）CT、肺部CT、PET-CT和（或）骨ECT。对检查怀疑有转移的位置，应行CT或MRI检查鉴别。此外，血清ALP和LDH在骨肉瘤患者经常升高，血清LDH水平升高尤其见于转移的患者。
3. 化疗 在手术基础上加入新辅助和辅助化疗改善了局限期患者的预后。早期临床试验化疗包含至少3种或3种以上的药物：ADM、DDP、博莱霉素（BLM）、CTX或IFO、ACTD和大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）。接下来的临床试验证明，短而强的化疗方案：ADM联合DDP，联合或不联合HD-MTX和IFO取得较好的长期疗效，同多药方案疗效相仿。
在一项EOI开展的非转移性骨肉瘤随机临床试验中，ADM联合DDP的耐受性较多药方案好，而生存相仿。3年和5年总生存率分别为65%和55%。5年RFS在两组均为44%。在INT-0133研究中，比较3药方案（DDP、ADM和MTX）和4药方案（DDP、ADM、MTX和IFO）治疗非转移性可切除骨肉瘤，结果表明两种方案6年EFS相似（分别为63%和64%），6年总生存率相似（分别为74%和70%）。
化疗方案不包括ADM和DDP在局限期骨肉瘤中也进行了评估，旨在减少长期的心脏毒性和耳毒性。在一项联合DDP、IFO和表柔比星（EPI）治疗的非转移性肢体骨肉瘤的Ⅱ期临床研究中，证明该方案有效且耐受性良好。该研究中位随访64个月，5年DFS和OS分别为41.9%和48.2%。该研究显示肿瘤对化疗组织反应率较高，但遗憾的是较高的化疗组织反应率未转化为较高的EFS和OS。作者分析其可能原因与入组患者肿瘤体积较大等因素有关。在另一项随机多中心研究中，IFO联合VP-16较包含大剂量MTX和ADM方案取得较高的组织反应率，分别为56%和39%，然而5年OS和5年EFS相似。
4. 局限期疾病的内科治疗 指南推荐对低级别骨肉瘤（中心和表面）主要行广泛切除。对骨膜骨肉瘤，化疗可考虑用于广泛切除前。尽管化疗（包括新辅助和辅助化疗）已经用于骨膜骨肉瘤，但目前仍缺乏化疗改善骨膜骨肉瘤的证据。欧洲肌肉-骨肿瘤协会复习了119例骨膜骨肉瘤患者情况，尽管新辅助化疗用于大多数患者，但是新辅助化疗不是一个预后因素。最近，Cesari和同事们也报道了类似结果，10年总生存率分别为86%（接受辅助化疗组）和83%（只接受手术组）（P=0.73）。而对于高级别局限期骨肉瘤大于25年的长期随访结果表明，无论是DFS还是OS，该类患者辅助化疗能显著获益。对于低级别骨肉瘤广泛切除后病理报告提示为高级别患者，指南推荐行术后辅助化疗（2B类证据）。
对高级别骨肉瘤，术前化疗为1类证据。选择部分年老的患者立即行广泛切除，可能有获益。广泛切除后，组织反应率好者（肿瘤区域活细胞数少于10%），术后仍继续术前一致化疗数个周期；组织反应率差者（肿瘤区域活细胞数大于10%），术后考虑换用不同于术前的化疗方案。然而这种策略仍未取得成功。可能是由于骨肉瘤的有效化疗药物太少。对手术切缘阳性患者，考虑外科重新切除联合或不联合放疗。一项包含119例头颈部骨肉瘤患者的研究表明，手术联合放疗与单纯手术比较，对外科切缘阳性或不确切者，提高了局部控制率和总生存率。
正在进行的欧洲和美国骨肉瘤研究（EURAMOS）组随机临床试验正在评估可切除骨肉瘤基于术前化疗组织反应率的治疗策略。如通过术前化疗肿瘤仍不可切除，考虑放疗或者辅助化疗。对部分不可切除或不可完全切除的患者，联合光子/质子或光子束放疗对局部控制有效。化疗应包括适当的生长因子的支持。
5. 诊断时即转移患者的内科治疗 10%～ 20%患者诊断时即为转移患者。转移灶的数目及完全切除临床可见肿瘤是这部分患者的独立预后因素。单侧转移和较少的转移灶数目是诊断时即肺转移患者与化疗后预后相关的因素。只有1个或2个肺转移灶患者的2年DFS显著好于有3个或更多个转移灶的患者（分别为78%和28%）。
尽管化疗能显著提高非转移性、高级别局限期骨肉瘤患者的预后，但诊断时即转移患者的预后仍较差。在57例诊断时即有转移的患者，给予DDP、ADM、HD-MTX和IFO治疗，2年EFS和OS分别为21%和55%，而同样的化疗治疗非转移患者的2年EFS和OS分别为75%和94%。
在COSS临床试验中的这部分患者，转移灶通过化疗后能够完全切除（连同原发灶手术切除）患者的长期生存显著好于转移灶不能切除的患者（分别为48%和5%）。
对于转移灶（包括肺或骨等）可切除的患者，指南推荐术前化疗和原发灶的广泛切除。化疗和转移灶的切除是转移灶处理的可选择方式。对转移灶不可切除的患者，处理包括化疗和（或）放疗（在重新评估原发灶的局部控制情况后）。
6. 复发难治性疾病的内科治疗 大约30%的局限期疾病和80%转移性疾病将经历复发。孤立性转移、复发时间和第1次复发时转移灶能否完全切除被报道是影响生存的最重要的预后因素。而转移灶不能切除或者经历第2次、第3次复发的患者预后较差。最近COSS组的一项大规模的队列研究证实第2次或后续复发患者转移灶能否完全切除也是重要的预后因素。
VP-16联合IFO或CTX的方案在复发难治性骨肉瘤中的作用在临床试验中得到评估。在一项法国儿童肿瘤协作组开展的Ⅱ期临床研究表明，IFO联合VP-16在复发难治性骨肉瘤患者中有48%的反应率。在另一项Ⅱ期临床研究中，CTX联合VP-16在复发性高危骨肉瘤患者中取得了19%的临床反应率和35%的疾病稳定率，PFS在4个月时为42%。单药GEM和联合DOC、CTX联合TPT、IFO联合CBP和VP-16均被证明在复发难治性骨肉瘤患者中有效。
分子靶向抑制剂如抑制mTOR、SRC家族激酶、VEGFR对复发难治性骨肉瘤患者的治疗效果正进行临床试验。在意大利肉瘤组的一项Ⅱ期临床研究中（n=30），索拉菲尼（VEGFR抑制剂）被证明在经过多药治疗后复发或不可切除的高级别骨肉瘤患者中有效。主要研究终点4个月的PFS为46%，中位PFS和OS分别为4个月和7个月，临床获益率（6个月无进展）为29%，部分反应率和疾病稳定率分别为8%和34%；17%的患者疾病控制持续时间超过6个月。
复发难治性患者的最佳治疗策略尚不能确定。一旦复发，患者应该接受二线化疗和（或）手术切除。根据最近的Ⅱ期临床试验结果，指南包括索拉菲尼系统治疗。对二线治疗有反应的患者，应进行治疗后监测。
（六） 骨高级别未分化多形性肉瘤的内科治疗
高级别未分化多形性肉瘤最常起源于骨的附件，易局部复发及远处转移。化疗联合手术能够改善未转移患者的预后。EOI在非转移性患者中的研究表明，ADM联合DDP的新辅助和辅助化疗可产生好的病理反应率和生存率，与骨肉瘤治疗相当。中位生存时间63个月，5年PFS和OS分别为56%和59%。指南推荐高级别骨未分化多形性肉瘤的治疗方案参照骨肉瘤。
（七） 骨肿瘤不同病理亚型临床用药策略
骨肿瘤不同病理亚型的临床用药策略见表11-5。
（八） 总结与展望
到目前为止，尽管新的化疗和分子靶向药物不断涌现，但其疗效仍不尽如人意。近30年建立起来的新辅助化疗和辅助化疗模式对骨肉瘤、Ewing肉瘤的治疗地位举足轻重，不可动摇，但具体最优方案仍不清楚，尤其国内目前缺乏大样本的前瞻性临床研究。在骨肉瘤的一线、二线化疗方案方面，上海市第六人民医院也进行了探索、优化。近些年来虽有新化疗药物及方案的不断探索，但疗效仍未有明显提高，渐进入平台期。其余类型骨肿瘤化疗的地位仍不确切，内科治疗颇为困难。分子靶向治疗已初露端倪，在进展期或复发转移性脊索瘤、骨巨细胞瘤、骨肉瘤中初见成效。笔者认为，随着对疾病分子生物学机制的不断深入认识，分子靶向治疗仍是最有前途的治疗方法之一。
表11—5 骨肿瘤不同病理亚型的临床用药策略
结合我国国情，需要特别呼吁的是骨肿瘤的规范化治疗。需要像欧美国家专业的骨肿瘤治疗中心一样，原发性骨肿瘤的诊治团队必需是一个由多学科组成的有丰富经验的专业团队，包括骨肿瘤外科、肿瘤内科、病理科、放射科等成员，否则直接影响患者的预后。今后的主要任务是在积极推广骨肿瘤规范化治疗的前提下，努力提高个体化治疗水平，在全国范围内成立骨肿瘤治疗协作组或中心，组织一定规模的前瞻性临床研究，积极探索和发掘有效的治疗方案，以推动我国骨肿瘤学科不断向前发展。
二、 脊柱旁软组织肉瘤的化疗与分子靶向治疗
（一） 概述
软组织肉瘤（soft-tissue sarcomas，STS）是一组源于全身各部位除骨和软骨以外结缔组织的恶性肿瘤，包括黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管及淋巴管等。起源于神经外胚层的神经组织肿瘤，具有与STS相似的临床特征，因此也归类于STS。STS是在发生部位、转化细胞类型和组织病理学特征等方面均具有鲜明异质性的一大类恶性肿瘤，起源于中胚层的机体间充质组织，具有相似的生物学行为和临床转归。目前认为包括STS在内的所有肿瘤均起源于多能干细胞。
STS发病率稳定，为（1.28～1.72）/10万，占成人全部恶性肿瘤的1%，占15岁以下儿童全部恶性肿瘤的15%。STS可发生于任何年龄人群，男性略多于女性，几乎可发生于身体任何部位，43%发生于肢体部位，其中15%～20%位于上肢，35%～40%位于下肢，19%位于内脏，15%位于腹膜后，10%位于躯干的胸腹壁或背部，9%位于头颈部。肢体部位的STS一般比其他部位有较好的局部控制率和无病生存率，一般上肢STS预后优于下肢，近端STS局控率优于远端。
目前STS有19个组织类型及50个以上的不同亚型，以恶性纤维组织细胞瘤（MFH）/未分化多形性肉瘤（UPS）最多见（25%～35%），其次是脂肪肉瘤（25%～30%）、平滑肌肉瘤（12%）、滑膜肉瘤（10%）和恶性外周神经鞘膜瘤（6%）。肢体STS以MFH/UPS、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤最多见；腹膜后STS以脂肪肉瘤最多见，其次是平滑肌肉瘤；内脏器官STS 60%为平滑肌肉瘤。平滑肌肉瘤也是最常见的泌尿生殖系统肉瘤，而韧带样瘤（纤维瘤病）、脂肪肉瘤和肌源性肉瘤是最常见的胸壁肉瘤。STS可发生于各年龄组，横纹肌肉瘤好发于儿童，滑膜肉瘤好发于青年人，脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤好发于中年人，而老年人则多发生MFH/UPS。一般脂肪肉瘤的局部控制率优于MFH/UPS，而滑膜肉瘤居于二者之间。
STS区域淋巴结转移率较低（＜4%），而上皮样肉瘤（16.7%）、透明细胞肉瘤、血管肉瘤（13.5%）、胚胎型横纹肌肉瘤（13.6%）和未分化肉瘤常有较高的区域淋巴结转移率，而且一旦出现则预后极差，其临床意义等同于内脏转移。远处转移部位以肺最常见（50%），其次为骨（7%）、肝（4%）和脑，再次为腹膜后和其他软组织。肢体肉瘤最常见的转移部位是肺脏，而腹膜后和胃肠道肉瘤最常见的转移部位是肝脏。
（二） 横纹肌肉瘤(https://www.daowen.com)
横纹肌肉瘤是一种具有骨骼肌分化特征的少见类型肿瘤，是21岁以下人群中常见的软组织肿瘤；根据预后不同，可分为腺泡型、胚胎型、葡萄样和多形性横纹肌肉瘤等亚型（见表11-6）。胚胎型横纹肌肉瘤好发于5岁以下婴幼儿；腺泡型横纹肌肉瘤好发于青少年；而多形性横纹肌肉瘤好发于中老年。其常用的化疗方案见表11-7。其分子靶向治疗药物有以下几种：
（1） 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：包括BMS-536924、BMS-554417、NVP-AEW541、NVPADW742、AG 1024等药物。在体外实验中，EWS/PNET、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤细胞株对BMS-536924更敏感。NVP-AEW541通过诱导细胞周期出现G1期阻滞和凋亡、阻断下游信号传导等机制使EWS/PNET、骨肉瘤、横纹肌肉瘤细胞株对其作用敏感，EWS/PNET与骨肉瘤、横纹肌肉瘤相比对NVP-AEW541更敏感。NVP-AEW541与VCR体外联合治疗EWS/PNET有协同作用，若与IFO、VCR、ACTD三药联合治疗肉瘤可能会取得最佳疗效。
表11—6 横纹肌肉瘤的组织学分型
表11—7 横纹肌肉瘤的临床用药策略
（2） 帕唑帕尼（pazopanib）：是一种新型抗血管生成剂，以VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR- 3）、PDGFR、c-Kit为作用靶点，目前已被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌。2009年EORTC公布的一项Ⅱ期研究结果显示，除脂肪肉瘤外，该药对其他STS均有效，分别有44%（18/41）的平滑肌肉瘤、49%（18/37）的滑膜肉瘤、39%（16/41）的其他肉瘤患者中位PFS达到12周，而脂肪肉瘤患者仅有26%（5/19）达到12周；最常见的3～4级不良反应是高胆红素血症（6.3%）、高血压（7.7%）、疲劳（7.7%）。因此，目前可以将帕唑帕尼用于治疗除脂肪肉瘤以外的其他STS。
（三） 血管肉瘤
血管肉瘤是一类处理棘手的疾病，容易局部复发和远处转移，病死率高。好发年龄大于50岁。该病可发生于任何部位，头颈部是常见的原发部位，局部复发率高。虽然是对化疗敏感的软组织肉瘤，但疗效持续时间短。其常用的化疗方案见表11-8。其分子靶向治疗药物有以下几种：
（1） 贝伐珠单抗（bevacizumab）：是一种针对VEGFR-A亚型的重组人源化McAb（93%人IgG骨架，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。2004年2月美国FDA批准贝伐珠单抗为一线治疗晚期结直肠癌药物，使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。D’Adamo等报道，17例转移性STS用ADM 75 mg/m2治疗后再用贝伐珠单抗15 mg/kg每3周1次序贯治疗，结果PR 2例（12%），SD 11例（65%），6例出现了2～4级的心脏毒性。尽管65%的病例SD持续超过4个周期，但ADM序贯贝伐珠单抗治疗STS的疗效并不优于ADM单药。然而近期发表的一项Ⅱ期临床研究比较了GEM与DOC联合化疗联合贝伐珠单抗治疗STS较GEM与DOC联合化疗组的FPS显示出一定的优势。
表11—8 血管肉瘤的临床用药策略
2011年美国NCCN指南推荐贝伐珠单抗单药治疗血管肉瘤，将其联合TMZ治疗孤立性纤维瘤和血管外皮瘤。
（2） 索拉非尼（sorafenib）：是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR（VEGFR-2、VEGFR-3）、PDGFR（PDGFR-β）、c-Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶。它一方面通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。目前索拉非尼主要用于治疗原发性肝癌、晚期肾癌以及恶性黑色素瘤等恶性肿瘤。
2011年美国NCCN指南已推荐索拉非尼治疗血管肉瘤和胃肠道间质瘤（GIST）（三线）。
（3） 舒尼替尼：一种针对VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）、PDGFR（PDGFR-α、PDGFR-β）、c-Kit、Flt-3、RET等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006年1月美国FDA批准舒尼替尼上市，是晚期肾细胞癌的一线治疗药物（1类证据）和伊马替尼一线治疗GIST失败后的标准二线用药。
2011年美国NCCN指南已推荐舒尼替尼治疗血管肉瘤、GIST（二线）、孤立性纤维瘤、血管外皮瘤、ASPS（腺泡状软组织肉瘤）和脊索瘤。
（四） 平滑肌肉瘤
平滑肌肉瘤是最常见的软组织肿瘤之一，约有半数发生于腹膜后或腹腔内，最常见于子宫。其常用的化疗方案详见表11-9。其分子靶向治疗药物有范德他尼（vandetanib）。
表11—9 平滑肌肉瘤的临床用药策略
范德他尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点TKI，能阻断EGFR、VEGFR和RET等多个靶点，还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。2005年10月，范德他尼获得了“孤儿药”资格，适应证是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移的乳突型甲状腺癌。2006年2月，范德他尼被批准为治疗甲状腺癌的快速通道药物。
体外人STS细胞株对范德他尼较敏感。范德他尼单药或与化疗联合对平滑肌肉瘤局部生长和纤维肉瘤肺转移均有较强的抑制作用，能够诱导肿瘤细胞凋亡、减少其增殖、抗新生血管生成等。
（五） 脂肪肉瘤
脂肪肉瘤在软组织肉瘤成年患者中约占20%，发病高峰年龄为50～70岁，通常分为3种生物学亚型：分化良好的脂肪肉瘤；黏液性（低级别）/圆细胞（高级别）脂肪肉瘤；多形性脂肪肉瘤（高级别）。其预后与生物学亚型相关。其常用的化疗药见表11-10。
表11—10 脂肪肉瘤的临床用药策略
（六） 滑膜肉瘤
滑膜肉瘤主要发生于青少年和青壮年。可分为单相型和双相型两种亚型，2/3的滑膜肉瘤是单相型。单相型滑膜肉瘤呈交叉束状排列，表现为单一的细胞形态。它们经常有血管外皮瘤样血管构型，并经常出现病灶内钙盐沉积。双相型的梭形区与单相型相似，但穿插有分化的腺体，腺体内衬低立方形到柱状上皮样细胞。有一种罕见的低分化变异型，可出现更具侵袭性的小圆细胞成分和横纹肌样特征。滑膜肉瘤常用的化疗方案详见表11-11。
表11—11 滑膜肉瘤的临床用药策略
（七） 化疗与分子靶向治疗具体用法推荐
1. 化疗 常用化疗药与化疗方案的具体用法见表11-12。
表11—12 常用化疗药与化疗方案的具体用法
（续表）
（续表）
（续表）
注：PLD：脂质体多柔比星；CF：亚叶酸钙；VLB：长春花碱；TPT：拓扑特康；ET-743：曲贝替定。
2. 分子靶向治疗 常用分子靶向治疗药见表11-13。
表11—13 常用分子靶向治疗药及其用法
三、 其他脊柱恶性肿瘤的化疗与分子靶向治疗
（一） 骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）患者骨髓中浆细胞恶性克隆增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），导致相关器官或组织损伤，而正常免疫球蛋白受到抑制，常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染及高钙血症等，其骨组织以广泛溶骨性病变和（或）骨质疏松为特征。MM是一种异质性很强的疾病，预后相差甚远。Mayo中心将遗传学异常分为标危［多倍体，t（11；14），t（6；14）］、中危t（4；14）以及高危［t（14；16），t（14；20），del（17p）］3类。我国发病率约为1/10万，低于白种人发病率4/10万。骨髓瘤的发病占所有肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的13%。美国2012年MM新发病例为21 700例；2013年22 350例患者被确诊为MM，占当年新发肿瘤的1.3%。MM在美国中位诊断年龄为69岁，≥65岁以上的患者占62.4%，其中37%的患者＞75岁，平均死亡年龄为75岁。1989年的5年生存率仅为25.6%，2005年上升至44.9%。骨髓瘤的治疗自20世纪60年代起马法兰（melphalan）的应用至今，新药研究层出不穷。根据Mayo中心MM的危险分层，予以不同的治疗方案：适合移植的高危患者应予以VRD等含多种新药的联合方案，中危者予以含硼替佐米（bortezomib, MG-341）的3药联合方案，低危者可予以含硼替佐米或来那度胺（lenalidomide, LEN）的方案，患者5年生存率从不足25%到现在7年生存率超过70%，图11-5显示了骨髓瘤治疗策略的阶段性革新。
图11-5 骨髓瘤治疗策略的发展简史
1. 传统化疗药物为主方案 烷化剂和糖皮质激素是治疗多发性骨髓瘤的基石药物，如马法兰（M）、CTX、卡氮芥（BCNU）、地塞米松、泼尼松等。50年前马法兰的出现与糖皮质激素组合，形成了曾经经典的金标准一线骨髓瘤治疗方案MP方案。M2方案也是常用方案之一。马法兰的使用使MM患者中位生存期从10个月提升至约24个月，3年生存率提高到40%以上，但文献报道MP方案的缓解率不足50%。其他烷化剂相关方案包括VAD、VBCMP等联合化疗方案。Rajkumar报道大剂量地塞米松单药诱导缓解率可达50%。Goldschmidt报道显示VAD缓解率为63%，Rifkin报道DVD方案化疗缓解率为43%。由于MM瘤细胞的增殖比例较白血病、淋巴瘤等恶性血液病低，对化疗药物敏感性低，且容易形成多药耐药。MM又高发于老年患者，约2/3的初诊患者年龄超过65岁，化疗耐受性差，且反复大剂量烷化剂使用可造成骨髓微环境破坏，血细胞生成延迟，反而加重了患者免疫功能缺陷，故早期化疗方案中位生存期均不足3年。以往观点认为，骨髓瘤发展相对缓慢，这些传统化疗方案的化疗目的并不强调获得缓解的程度，也不要求一个疗程达到完全缓解，可以在多个疗程后达到平台期。1998年国内MM疗效评价的直接标准包括：血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上；浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上；溶骨性损害再钙化。间接标准：骨髓中浆细胞减少80%以上或降至＜5%；血红蛋白上升20 g/L，持续1个月以上；高血钙降至正常；血尿素氮降至正常；日常生活自理状况改善2级以上。据此，以上这些传统化疗方案的完全缓解率（CR）均没有超过10%。2010年的NCCN对完全缓解制定了最新标准，包括免疫固定电泳检测血清和尿中单克隆M蛋白消失，至少持续6周；骨髓穿刺涂片和骨髓活检切片检查中浆细胞＜5%；溶骨性病变的数目和大小没有增加；软组织浆细胞瘤消失。随着免疫调节剂及蛋白酶体抑制剂等新药的研发，MM的CR从不足10%上升至接近30%，随之患者中位生存期、总生存期及生存质量也显著提高。研究者越来越认识到完全缓解率对于达到延长无疾病时间和延长生存的目标至关重要。
2. 免疫调节剂 沙利度胺（thalidomide）是一种谷氨酸衍生物，具有免疫调节、抗血管生成和阻断多种参与MM进展的重要途径如NF-κB途径、I途径、IL-6分泌，激活caspase-8介导的凋亡途径等。1999年Singhal首次报道了沙利度胺用于复发难治骨髓瘤的治疗，84例复发难治MM患者有效率为32%，1年无事件生存率为22%，1年总生存率为58%，为免疫调节剂治疗MM打开新篇章。MP方案是否加用沙利度胺的随机研究结果显示，增加沙利度胺使PFS中位数延长了5.4个月，并使OS延长了6.6个月，含有沙利度胺的联合化疗方案显现出更好的缓解率及延长生存期的优势。Palumbo报道显示MPT方案治疗初诊MM有效率为76%（n=129），远高于对照方案MP的47.6%（n=126），CR分别为27.9%比7.2%，2年DFS分别为54%和27%，3年生存率分别为80%和64%。但和MP方案相比，MPT的Ⅲ到Ⅳ级不良反应率偏高，为48%，高于MP方案的25%，但预防性应用低分子肝素钠，可将20%的血栓栓塞发生率降至3%。但单纯以沙利度胺为基础的方案诱导CR仍偏低，且长期应用有过多Ⅲ级以上不良反应，包括周围神经病变、嗜睡、便秘及血栓栓塞，寻找更为有效低毒的沙利度胺衍生物越来越受到 关注。
可用于治疗MM的沙利度胺衍生物主要分为两类：① 磷酸二酯酶抑制剂，能够抑制肿瘤坏死因子-α（IFN-α），对T细胞没有激活作用，属于选择性细胞因子抑制剂；② 非磷酸二酯酶抑制剂，能够明显激活T细胞，刺激白细胞介素-2（IL-2）以及干扰素-γ（NFI-γ），属于免疫调节药物。2012年7月美国FDA批准Celgene公司研发的沙利度胺衍生物来那度胺用于复发难治性MM。来那度胺是更强的免疫调节药物，激活T细胞增殖的能力是沙利度胺2 000倍，刺激IL-2和IFN-γ分泌的能力是沙利度胺的50～100倍，且对TNF-α的抑制作用更强，并刺激宿主抗MM自然杀伤（NK）细胞免疫。来那度胺还有显著的化疗增敏作用，可以抑制20%～35%对马法兰（melphalan）、ADM和丝裂霉素（MMC）耐药和50%对地塞米松耐药患者原代MM细胞。来那度胺还可以增强地塞米松的抗MM作用。每日25 mg的来那度胺耐受性良好，没有显著嗜睡、便秘及周围神经病变的不良反应。McCarthy、Dimopoulos等先后报道显示，初诊MM患者、移植后或是非移植复发难治的MM患者接受来那度胺联合化疗方案的疗效，有效率均优于对照方案。对于复发或难治性多发性骨髓瘤患者，含来那度胺方案3年PFS率和3年OS率均显著高于对照方案。 MM-007实验研究表明，来那度胺单独或组合地塞米松治疗复发MM，有37%～41%的反应率。对于自体干细胞移植后MM患者，来那度胺维持治疗虽然没有改善3年的OS率，但显著提高了患者3年PFS率。不过在毒性方面，来那度胺联合地塞米松方案的3～4级感染、深静脉血栓、腹泻以及血细胞减少症发生率明显高于对照方案，而且第二原发恶性肿瘤的发病率在来那度胺组也更为显著。来那度胺还对造血干细胞有累积毒性，影响造血干细胞采集，故而如果使用含来那度胺的方案进行诱导治疗，需在3～4个疗程之内进行自体造血干细胞采集。
美国Celgene公司研发的另一个沙利度胺衍生物泊马度胺（pomalidomide，CC4047）在MM治疗上再创佳绩。Ⅰ期临床试验就呈现出显著的T细胞、单核细胞及巨噬细胞活化效应，BTLA+T细胞及Tim-3+NK细胞比例显著提高，而调节T细胞受到抑制。24位硼替佐米及来那度胺治疗失败的患者使用泊马度胺，仍有17%达到完全缓解，50%患者部分缓解。泊马度胺在体内和体外均显示比沙利度胺、来那度胺更强的抗血管生成活性，直接抑制B-细胞恶性肿瘤的生长。造血干细胞体外培养克隆生成实验显示，泊马度胺抑制了CD34+造血干细胞向红系祖细胞分化发育，抑制促红细胞生成素依赖性及非依赖性红系祖细胞集落形成，但是提高了粒系祖细胞的集落生成率，不过对红系祖细胞的进一步分化发育并不影响。泊马度胺多中心Ⅱ期临床实验报道显示，其应用于复发难治MM的有效率波动在30%～60%。2009年Lacy入组病例有效率为63.3%，2010年增加病例有效率略有下降为47%。2013年Leleu等人研究的结果显示，有效率为35%。2014年Richardson入组泊马度胺+低剂量地塞米松（n=113）或泊马度胺（n=108）例，中位随访14.2个月，中位PFS为4.2个月和2.7个月（危险比=0.68，P=0.003），总缓解率（ORRS）分别为33%和18%（P=0.013），有效率为33%。中位缓解持续时间为8.3个月和10.7个月，中位OS为16.5个月和13.6个月。泊马度胺联合小剂量地塞米松治疗复发难治MM的主要证据是基于Ⅲ期多中心、随机、开放标签的研究CC-4047-MM-003。该项研究泊马度胺联合小剂量地塞米松组（POM+LoDEX）302人泊马度胺4 mg，第1～21天；低剂量地塞米松40 mg，第1、8、15、22天，28天为1个周期，对照方案大剂量地塞米松入组153人（40 mg，第1～4、9～12、17～20天，28天为1个周期），POM+LoDEX组PFS为45.7%，OS为74.8%，中位时间15.7周，而对照组分别为32.7%、62.1%和8周。POM+LoDEX组Ⅲ~Ⅳ级不良反应为贫血（45.7%）、中性粒细胞减少（45.3%）和血小板减少（27%）、疲劳（28.3%）、发热（21%）、外周水肿（13%），合并感染包括肺炎（10.7%）。周围神经病变的不良反应报告的患者占12.3%，静脉栓塞或血栓形成（VTE）的不良反应报告的患者占3.3%。目前其已知报道的不良反应包括周围神经病变、静脉血栓形成、皮肤病症、中性粒细胞减少以及心脏毒性。泊马度胺在2013年1月由美国FDA批准用于治疗复发难治骨髓瘤。
3. 蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体抑制剂与传统化疗药物不同，其作用靶点为泛素-蛋白酶体通路。硼替佐米是人工合成的二肽硼酸盐类似物，通过选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体26S亚单位的活性，从而阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，最终导致细胞死亡。经过202例难治MM（SUMMIT）及54例复发MM（CREST）的临床Ⅱ期试验验证以及APEX的Ⅲ期临床试验证实，硼替佐米单药治疗复发、难治性MM的总体有效率（CR+PR+MR）为35%～43%，CR为6%～13%，中位PFS 7个月，中位OS 17个月左右，不良反应及疗效均优于大剂量地塞米松。2003年FDA批准首个应用于临床的蛋白酶体抑制剂硼替佐米上市治疗MM。目前硼替佐米为移植候选者、非移植患者主要治疗方案及维持治疗方案的一线Ⅰ类推荐用药。随着硼替佐米的广泛临床应用，其机制研究也越来越深入。研究者发现，硼替佐米不但可诱导MM细胞凋亡，还影响骨髓微环境及骨细胞分化发育。骨髓瘤患者的骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BMMSC）迁移能力强于正常人的BM-MSC，而硼替佐米通过SDF-1抑制Iκ-Bα，从而抑制NF-κB信号系统，通过下调RUNT相关转录因子2、DLX5，抑制细胞因子分泌，影响BM-MSC细胞黏附迁移能力。近期研究表明，硼替佐米促进骨髓及胎盘来源的间充质干细胞（MSC）的成骨分化，MSC细胞碱性磷酸酶（ALP）活性显著增强，茜素红S染色发现细胞基质矿化明显，表达谱分析发现用药后成骨分化标记基因Osterix、RUNX2和BSP的表达显著上调。硼替佐米还抑制破骨细胞活化，RANKL与前体破骨细胞表面上的RANK结合后诱导NF-κB激活，导致破骨细胞的分化和骨吸收。硼替佐米通过抑制NF-κB信号，抑制破骨细胞分化成熟同时激活成骨细胞。Emo报道了104例MM患者在接受硼替佐米治疗后，骨代谢指标及溶骨性病灶显著修复。硼替佐米常见的不良反应有乏力（65%）、胃肠道反应（恶心64%、腹泻51%、便秘43%、呕吐36%）、一过性的血小板缺乏症（43%）和剂量限制性周围神经病变；较少见的不良反应有体位性低血压（12%）、肿瘤溶解综合征（1.4%）等。10%～20%的患者为Ⅲ级以上不良反应。
硼替佐米的不良反应及耐药催生着二代蛋白酶体抑制剂的研发，卡非佐米（carfilzomib）和oprozomib属于不可逆转的环氧酮蛋白酶体抑制剂，伊沙佐米（ixazomib）和德兰佐米（delanzomib）属于可逆的硼酸蛋白酶体抑制剂。2012年Onyx Pharmaceuticals公司产的卡非佐米获得FDA批准用于难治复发MM，诸多Ⅱ期临床报道显示卡非佐米用于难治复发MM总有效率为23.7%～67%，中位PFS为7.8个月左右，中位OS为15.6个月以上（部分试验尚未终止）。卡非佐米的不良反应包括血细胞减少症、疲劳、呼吸困难、恶心等。和硼替佐米不同的是，它不导致周围神经病变的发生。近期Moreau用卡非佐米联合马法兰、泼尼松的CMP方案用于＞65岁的初治MM患者，预计3年总生存率为80%。Triphase Accelerator公司从海洋放线菌中提取的marizomib（NPI-0052，salinosporamide A）具有独特β内酯γ内酰胺结构，是强效的第二代蛋白酶体抑制剂，60种恶性肿瘤的IC50小于10 nmol/L，用于骨髓瘤治疗周围神经病变发生率明显低于硼替佐米，且多为Ⅰ～Ⅱ级，目前尚在临床试验中。伊沙佐米是第一个口服蛋白酶体抑制剂，目前尚在Ⅰ期临床试验阶段，共入组60例复发/难治性MM，这些患者之前应用过硼替佐米、来那度胺、沙利度胺，和卡非佐米或marizomib。伊沙佐米应用剂量为0.24～2.23 mg/m2，第1、4、8、11天；21天为1个周期，最大耐受剂量为2.0 mg/m2，超过此剂量可出现Ⅲ级皮疹及Ⅳ级血小板减少剂量限制性毒性。88%患者出现药物相关的不良事件，包括恶心（42%）、血小板减少（42%）、乏力（40%）和皮疹（40%），药物相关的Ⅲ级以上事件包括血小板减少（37%）和中性粒细胞减少（17%）。55位患者参与疗效评价，15%部分缓解，76%病情 稳定。
4. 其他新型药物的开发与研究 组蛋白去乙酰酶（HDAC6）抑制剂和蛋白酶抑制剂（PI）作用相反，前者抑制泛素-蛋白酶体聚合，而后者则促进其异常聚集失活。诺华公司研制开发的抗癌药帕比司他（panobinostat, LBH-589）是一种口服的小分子组蛋白去乙酰酶（histone deacetylase, HDAC）抑制剂，通过对组蛋白和微管蛋白的乙酰化诱导细胞凋亡。2006年Catley报道帕比司他在体外与硼替佐米具有协同抗MM的作用；帕比司他在动物体内也取得良好的抗MM效应。随后无论单药还是与免疫抑制剂/蛋白酶体抑制剂联合应用的临床试验，均证实帕比司他应用于难治、复发MM具有35%以上的有效率，但其不良反应较重，Ⅲ～Ⅳ级的白细胞减少症发生率为71%，血小板减少症为35.5%。
Acetylon公司研发的组蛋白去乙酰酶抑制剂ricolinostat目前尚未进入临床试验阶段，体外及动物实验显示其与卡非佐米有协同作用，通过促进MM细胞自噬诱导细胞凋亡。
利妥昔单抗（美罗华）的问世是淋巴瘤治疗的新纪元，随后寻找特异性单克隆抗体作为恶性血液病治疗手段，成为相关研究领域的热点问题，骨髓瘤领域的研究者都在思考骨髓瘤细胞特异性免疫标记的抗体是否可以靶向作用骨髓瘤细胞。达雷木单抗（daratumumab）是一种新型抗CD38单抗，通过抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）和补体依赖性细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity, CDC）裂解MM。荷兰Utrecht大学医疗中心Lokhorst等学者在2013年欧洲血液学年会上首次报道了CD38单克隆抗体达雷木单抗用于复发或难治性MM的Ⅰ/Ⅱ单臂药物剂量爬坡试验，观察其药代动力学、药物安全性，结果显示在达雷木单抗单药治疗剂量高于 4 mg/kg时，有效率为66.7%，并且耐受性良好。因为ADCC效应是达雷木单抗的重要效应机制，该研究组在体外将阻断NK细胞抑制性受体与人单克隆抗KIR抗体IPH2102与达雷木单抗联合应用处理MM患者原代细胞（n=21），结果发现单独应用IPH2102无明显的杀伤作用，但联合用药组的疗效显著提高，提示二者有优效的协同作用。Nijhof报道则显示全反式维甲酸（ATRA）可增加MM患者瘤细胞CD38的表达水平，降低补体抑制蛋白的CD55和CD59的表达，二者联合应用可显著提高达雷木单抗疗效。鲁卡木单抗（lucatumumab）是一个抗人CD40全长的单克隆抗体。2012年Bensinger报道了其在MM的Ⅰ期多中心开放性临床试验结果，鲁卡木单抗以1.0、3.0、4.5、6.0 mg/kg的剂量递增，每周1次连用4周，该研究共入组28例复发难治MM，结果43%患者病变稳定（SD），1例（4%）维持部分缓解（PR）≥8个月；中位PFS分别为6.2个月和5.1个月，中位持续缓解时间分别为6.9个月、6.0个月，中位客观缓解率（ORR）分别为51%、43.4%；主要不良反应为轻至中度输液反应，严重不良反应为贫血、寒战、高钙血症和发热（各7%）。剂量限制性毒性包括4级血小板减少，3级升高谷丙转氨酶和4级提高脂肪酶［各1例（4%）］。埃罗妥珠单抗（elotuzumab, HuLuc63）是靶向细胞表面的糖蛋白CS1（CRACC, SLAMF7, CD319）的人源化单克隆抗体，可活化NK细胞，显著增强NK细胞介导的ADCC效应杀伤MM细胞。目前尚未进入临床研究。
多发性骨髓瘤的治疗在不断发展，但目前仍是不可治愈疾病，复发、难治始终是临床上难以攻克的堡垒。各种信号通路研究的深入，骨髓瘤发生机制相关的细胞因子、骨髓中微环境、成骨破骨细胞发育等等机制的揭示，促进了各种靶向药物不断推陈出新，在临床前期及Ⅰ、Ⅱ期临床试验中显示出明确的抗瘤效应。值得注意的是，这些药物均为临床试验，由于样本量低，不良反应的类型及发生率尚需进一步扩大的临床应用予以验证。
（二） 恶性淋巴瘤
恶性淋巴瘤是最常见的恶性肿瘤之一，分为霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤，其病因和发病机制尚不完全清楚，是一组异质性很强的疾病。通常原发于淋巴结，其他结外部位很少见。骨原发淋巴瘤（primary lymphoma of bone, PLB）是指淋巴细胞在骨组织内恶性克隆增殖，伴或不伴骨皮质受侵袭、软组织内扩展，相关区域淋巴结或远处淋巴转移，内脏组织受累，占淋巴瘤的2%，占骨原发肿瘤的3%～7%。2/3患者病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），以关节区发病为主（高达20%）。PLB最早是由Oberling于1928年首次报道，当时病理分型不明，后经回顾性分析确诊为PLB。1939年Parker和Jackson进一步阐述了其病理以组织中出现大量网状细胞为主要特征。随着免疫组化技术的进步，PLB依据淋巴瘤分型明确其来源。PLB患者有一些共同特点，如男性发病率高，以50～60岁高发，大多不伴有症状，全身症状轻而局部症状更为显著。1997年Dubey回顾性分析了1967-1992年M. D. Anderson中心45例初治PBL患者，临床分期为ⅠE～ⅡE；41例患者的PLB为DLBCL（91.1%），2例为弥漫性混合细胞性淋巴瘤（4.4%），淋巴细胞性淋巴瘤和淋巴母细胞型淋巴瘤各1例（2.2%）；发生在四肢骨的比例为44%（n=20），在躯干骨的占33%（n=15），在颅骨的占22%（n=10）。36名患者接受放化联合治疗，单纯放疗者5例，单纯化疗者4例。化疗以CHOP为基础方案，加减BLM，或VCR，放疗剂量为50 Gy。结果显示同等临床分期下联合放化疗组预后最好，合并淋巴结转移患者预后差。2006年Beal回顾性分析了1963-2003年间纽约市斯隆凯特林癌症纪念中心101个初步诊断为PBL的患者的相关资料，其中19例经后续病理检测排除PBL。患者的平均年龄为48岁（范围：11～83岁），81%的Ann Arbor分期为Ⅰ或Ⅱ期，66例为DLBCL（80.5%），4例为混合细胞淋巴瘤（4.9%），3例为滤泡淋巴瘤（3.7%），3例为弥漫小裂细胞淋巴瘤（3.7%），2例为分型不明淋巴瘤（2.4%），免疫母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤各1例（1.2%）。56.1%患者接受放化结合治疗（n=46），14%予以单纯放疗［n=11，中位剂量44 Gy（范围：24～ 56 Gy）］，30%为单纯化疗（n=24，CHOP/R-CHOP方案4～6个周期）。中位随访67个月（2～280个月）。5年的OS、病因特异性生存率（cause-specific survival, CSS）和治疗无失败生存（freedom-from treatment failure, FFTF）分别为88%、96%和81%。5年OS患者的综合治疗与单一疗法疗效分别为95%和78%，5年FFTF分别为90%和67%，5年CSS分别为95%和83%。使用Cox回归分析，结果显示小于40岁和综合治疗为独立有利的预后因素。大多数患者长期生存率高，接受放化联合治疗5年CSS可达95%。2010年Jawad收集了1973-2005年1 500例成人PLB生存、流行病学及预后（surveillance, epidemiology, and end results, SEER）数据，进行了大型队列分析，采用了Cox比例风险回归模型及Kaplan-Meier生存分析，所有患者5年和10年生存率分别为58%和45%，低龄和局部病变是独立预后因素。这个结论在诸多研究中也得到证实。
PLB病理类型除了DLBCL外还有霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma, HL）、间变性大细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤，其他类型非常罕见，只有少数病例报告报道。例如2015年Inklab报道一例42岁男性椎体梭形细胞PLB病例，由于PLB本身发病率极低，尤其是病理为梭形细胞的极为罕见，这种疾病常常被误诊为其他较常见的恶性梭形细胞肿瘤。该患者病变仅局限于T11，无任何淋巴结肿大及肝、脾肿大，无体重减轻、发热或盗汗，血常规、肝与肾功能及电解质均正常。CT引导下T11活检病理倾向高度恶性梭形细胞肿瘤，免疫组织化学染色示角蛋白、S-100、CDK4和MDM2阴性。予以患者T11椎体切除和重建手术，但术后病理结果提示为DLBCL，免疫组化CD20、CD79A、PAX5、BCL6和CD45阳性，肿瘤组织中淋巴样细胞可变，核仁明显，进一步骨髓穿刺为阴性。予以3个疗程R-CHOP联合36 Gy放疗后终止治疗，每月随访，患者诊断一年后复查未发现任何新发病灶（截至 发稿）。
事实上PLB可分为主骨淋巴瘤（发病主要是单个骨病变伴/不伴区域性淋巴结病变）、多骨淋巴瘤、多发性骨损害、播散性淋巴瘤（多个组织弥漫性浸润的淋巴瘤）。前两种形式表现出良好的预后，通常采用手术、放疗、化疗联合治疗，根据发病部位的不同确定手术和局部治疗的顺序。是否需要进行巩固性放疗及放射剂量是有争议的；如何进行疼痛管理，中枢神经系统预防，病理性骨折的预防及治疗，晚期后遗症的处理等都值得特别关注。有关PLB治疗，参考普通淋巴瘤治疗。由于PLB发病时多无B症状，疾病分期多为Ⅰ、Ⅱ期，而对于预后良好的Ⅰ、Ⅱ期HL患者的初次治疗，单纯放疗即可治愈，多药联合化疗的治愈率与放疗相似，缩小照射野和减少剂量的放疗联合短程化疗（2～4疗程的ABVD联合30～35 Gy） 是最常用的标准治疗方案。非霍奇金淋巴瘤（NHL）病理分型以弥漫大B细胞淋巴瘤为主，且CD20多阳性，故多篇报道均以CHOP/R-CHOP为基础方案联合局部放疗。抗体CD20利妥昔单抗是全球第一个被批准用于临床治疗NHL的人、鼠嵌合型单克隆抗体，也是淋巴瘤治疗的里程碑。CD20是B淋巴细胞表面的分化抗原，相对分子质量为33 000～37 000的磷酸化蛋白质分子，在人体免疫系统中起到了重要作用，参与调节B淋巴细胞的增殖与分化。CD20抗原仅存在于恶性B细胞和成熟的B淋巴细胞。一旦出现抗原抗体结合，抗原不会出现明显的脱落、内化或调节现象。利妥昔单抗通过与淋巴瘤细胞CD20结合诱导ADCC和CDCC效应杀伤肿瘤细胞，同时它还可直接诱导淋巴瘤细胞凋亡并增加淋巴瘤细胞对化疗的敏感性。R-CHOP用于非骨原发淋巴瘤治疗，其效果优于CHOP的结论已经由多个肿瘤中心发起的临床试验证实。例如GELA-LNH-985临床试验结果提示，399例60～80岁DLBCL患者分别接受R-CHOP或CHOP方案化疗，10年生存率分别为41%和28%。由于PLB发病率低，目前尚无R-CHOP与CHOP的疗效对比，但参考这些临床试验结果，推荐有经济条件患者选用R-CHOP方案联合局部放疗。Tao分析了102例PLB患者巩固性放疗的临床获益，患者平均年龄为55岁（范围：16～87岁），最常见的部位是在长骨。65例（63.7%）采用R-CHOP方案化疗，74例（72.5%）接受利妥昔单抗治疗，67例（65.7%）患者予以巩固性放疗，其中47例临床分期为Ⅰ～Ⅱ期20例为Ⅲ～Ⅳ期。中位放疗剂量为44 Gy（范围：24.5～50 Gy）。平均随访时间82个月，患者总的5年PFS和OS率分别为80%和82%，予以巩固性放疗的患者5年PFS和OS分别为88%和91%，而没有接受巩固性放疗的患者则分别为63%和68%。如果将放射剂量以36 Gy划分，≥36 Gy组与低剂量组的PFS和OS无显著差异。
由于PBL高发于长骨，尤以股骨关节区发病率最高，部分患者以外伤后骨折为首发症状。在疾病早期，局部病变不显著，骨科医生在手术时往往没有取病理活检，单纯予以钢板固定，导致骨折迁延不愈，且出现区域淋巴结转移，贻误诊治。笔者医院2013年收治一位PBL患者，即为外伤后骨折迁延不愈半年转院过来的。CT及MRI发现骨皮质受累，经穿刺病理确诊为DLBCL，经PET-CT检查分期为ⅠE期，患者拒绝局部手术，予以R-CHOP联合局部放疗治疗。目前随诊骨折已愈合，PET-CT检查局部已无高代谢。及时明确诊断是PBL治疗最关键的因素之一，而淋巴瘤病理异质性高，加上PBL发病率低，往往会被忽略或误诊，临床诊疗应予以高度重视。