第3节 脊柱转移性肿瘤的内科治疗
一、 概述
在全身各部位中，骨骼系统发生转移瘤的概率仅次于肺和肝脏，而脊柱则是骨转移中最常见的部位。在转移性脊柱肿瘤中，由前列腺癌、肺癌、乳腺癌和肾癌所构成的比例约为66%。脊柱转移瘤致椎体变形时或形成硬膜外肿块时会发生硬膜外脊髓压迫（metastasis epidural spinal cord compression, MSCC）。MSCC发生率占所有脊柱转移瘤的5%～20%。60%～80%发生于胸椎，其次有15%～30%发生于腰椎，约10%以下发生于颈椎。早期研究估计发生脊髓压迫患者平均生存期为3～7个月，其中约36%的患者能存活1年 以上。
脊柱转移瘤及MSCC治疗为非根治性的，主要目的是提高生活质量、预防病理性骨折、恢复神经功能、减少损伤及疼痛症状控制等，往往需要多学科综合治疗，主要包括手术、介入、放疗和全身药物治疗。多学科联合诊疗有助于提高患者生存期。
二、 积极治疗原发肿瘤
肿瘤转移到脊柱，意味着已进入Ⅳ期或晚期，多数患者已没有治愈的可能。尽管如此，原发灶的治疗依然非常重要，甚至部分患者通过积极治疗原发灶可获得长期生存的可能，如淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等。原发瘤未得到及时诊断和治疗，会影响转移瘤的治疗效果。因此，原发瘤不明者，应积极寻找原发瘤；原发瘤未治疗者应根据具体情况，选择手术根治或广泛切除或姑息切除等，也可以采用放疗或局部介入治疗等治疗措施。对于部分脊柱原发恶性肿瘤，如不能完全切除，应适当考虑局部放疗或全身化疗。
（一） 化疗
化疗药物对敏感肿瘤脊柱转移病情控制的治疗有重要作用。这类肿瘤包括神经母细胞瘤、Ewing肉瘤、骨肉瘤、生殖细胞瘤和淋巴瘤。对于这类肿瘤患者，一般即使出现硬膜外压迫也首选化疗。已经临床证实化疗对乳腺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤和生殖细胞肿瘤的脊柱转移有效，可单用化疗或化疗联合手术、介入治疗。不管原发瘤是否切除或复发，均可联合应用对原发瘤有效的化学药物，以消灭亚临床病灶及微小转移瘤，降低转移率。
（二） 内分泌治疗
脊柱转移瘤内分泌治疗主要应用于前列腺癌、乳腺癌等的转移。对于绝经后，雌激素受体和（或）孕激素受体阳性乳腺癌患者，在积极处理脊柱转移瘤的同时，可首选内分泌治疗控制肿瘤的进一步发展。前列腺癌转移者，可切除睾丸或使用抗雄激素药物治疗。
三、 糖皮质激素治疗
（一） 治疗机制与必要性
产生脊髓压迫主要是机械原因。肿瘤本身增大对神经的直接压迫导致神经的脱髓鞘变；肿瘤对血管的压迫导致神经血供不足而退化；局部肿瘤产生前列腺素E2等生长因子，引起局部脊髓血供下降，进一步造成脊髓缺血、缺氧，加快导致脊髓神经组织的梗死和永久性损伤。
在脊髓受损时，糖皮质激素的抗水肿作用可使肿瘤缩小，以减轻其对神经的压迫作用；可以抑制前列腺素合成，减轻血管渗透性。还可以缓解疼痛，但确切机制不明，可能与其作用于伤害感受器有关，如可以减少因组织受损所致的炎性细胞因子合成和释放以减弱伤害感受器激活。此外，可以抑制胶原酶合成，促进脂皮质蛋白合成，阻断花生酸类合成。
在治疗必要性方面，目前大部分观点认为糖皮质激素应在手术前或放疗期间同步使用。在为数不多的随机对照研究和病例对照研究中初步证明了地塞米松对患者神经功能的恢复有一定作用。此外，2008年英国国家卫生与保健优化研究所（NICE）在其制定的《转移性脊髓压迫》指南中指出，须在MSCC诊断做出时使用地塞米松作为治疗。Leppert也推荐发生肿瘤脊髓压迫后使用地塞米松治疗。
但也有部分研究者对糖皮质激素治疗的必要性提出质疑，如Maranzano在1996年报道的Ⅱ期临床研究中分析了20例仅用放疗不使用糖皮质激素治疗MSCC无严重运动功能障碍的患者（16例运动功能未受损，4例需要运动辅助支持）中发现，20例患者治疗后运动功能在先前未受损的患者中未进一步加重，故该作者认为糖皮质激素的使用对于运动功能正常患者并不必要。
（二） 用药时间、剂量和减量方式
地塞米松的初始治疗一般主张尽早开始。2008年NICE指南指出在MSCC诊断做出时即可使用地塞米松作为治疗。对于地塞米松的使用剂量，部分研究进行了比较。Vecht在1989年不同负荷剂量地塞米松（10 mg或100 mg静脉推注后，16 mg每天口服）随机治疗37例MSCC患者，疼痛缓解率、步行率和膀胱功能方面无显著差别。Sorensen在1994年前瞻性随机研究对57例MSCC患者于放疗前对比给或不给予高剂量地塞米松治疗（96 mg第1天静脉推注，后3天每日口服96 mg，并在10天内逐渐减量至停用）的疗效，发现在高剂量地塞米松组中治疗后患者步行率显著提高（3个月时为81%比63%，P=0.046；6个月时为59%比33%）。
2008年NICE指南建议在术中或放疗前给予中等剂量地塞米松治疗，即每天16 mg地塞米松，并在手术或放疗开始后在5～7天内减量，若期间患者症状恶化，可临时加量；对于无手术计划患者可根据情况逐渐减量。这个建议被大多数人接受，如Leppert推荐发生肿瘤脊髓压迫后每日给予16～ 32 mg地塞米松治疗。(https://www.daowen.com)
（三） 糖皮质激素治疗的不良反应
虽然目前尚没有大规模临床研究明确证明对比大剂量糖皮质激素是否比中等剂量能更有效地改善神经功能，但现有的临床研究都表明大剂量糖皮质激素的并发症是明显增多。如：Graham发现严重的治疗相关不良反应发生在高剂量（每天96 mg）地塞米松组而未见于低剂量组（每天16 mg）。Sorensen同样发现高剂量地塞米松组（3例，11%）与类固醇类不良反应轻度躁狂、胃溃疡穿孔等高度相关。Heimdal在1992年比较了大剂量地塞米松（96 mg负荷剂量后，在2周内减量至0）和中等剂量地塞米松（16 mg负荷剂量后，在2周内减量至0）治疗转移性脊髓压迫患者的不良反应情况，其发生率在高、中剂量组分别为14.3%（4/28例）和0%（0/38例）。
地塞米松的不良反应较其他糖皮质激素（甲泼尼龙、氢化可的松等）各有不同，而目前尚未见报道研究比较甲泼尼龙、氢化可的松及地塞米松对治疗MSCC患者的差异和有效性。可以借鉴的是，2013年美国神经外科协会（AANS）/神经外科医师大会（CNS）发布了针对急性脊髓损伤（acute spinal cord injury, SCI）的治疗指南，该指南中指出甲泼尼龙并未被推荐用于SCI的治疗，2013年版指南纠正了2002年该协会曾推荐甲泼尼龙用于急性脊髓损伤的观点。
（四） 疗效和预后
继发性脊柱转移瘤所致脊髓压迫的发生严重影响了患者的生活质量，治疗后神经功能恢复取决于治疗前神经功能障碍的程度。统计显示，治疗前可以行动的患者，一般在治疗后均能维持其行动功能；治疗前不能行动患者，经治疗后仅有15%可恢复行动功能；治疗前已截瘫患者，在治疗后仅有0～16%患者能恢复行动。
四、 双膦酸盐治疗
双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物，与焦磷酸盐的P-O-P键结构不同，以P-C-P键为基本结构的双膦酸盐改变了焦磷酸盐的理化性质，能有效地抵制体内焦磷酸酯酶的生物降解作用，在体内保持一定的稳定性。其中一条侧链使钙离子晶体与骨矿化基质（羟磷灰石）高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力不同。
目前根据双膦酸盐类药物的结构特点、上市时间及作用强度可将其划分为三代产品。第一代有羟乙膦酸、氯膦酸；第二代如帕米膦酸，能改善骨转移患者疼痛、控制病情、预防骨转移的并发症和提高患者生活质量；第三代有伊班膦酸钠、唑来磷酸等，在上述基础上，还能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，增加骨质密度，减少骨代谢紊乱。对于骨转移伴严重疼痛的患者，伊班膦酸负荷剂量可快速缓解患者的疼痛。唑来膦酸作为第三代双膦酸盐抑制骨质吸收效应最强，临床应用最广，相对安慰剂能平均延迟中位首次骨相关事件时间2～3个月。
双膦酸盐用于乳腺癌骨转移已有用药2年以上的安全性数据，肺癌骨转移的中位时间为9～18个月。应根据患者安全性和临床获益情况采用合理的用药时间。国内骨转移诊治共识指出：对于乳腺癌骨转移患者推荐使用2年，3～4周给药1次；肺癌骨转移则应推荐至少应持续用药9个月以上。
用药注意事项包括：① 用药前监测患者血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐和镁等指标。② 选择药物应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况及同时服用的其他药物。③ 双膦酸盐可与化疗、靶向治疗、放疗等常规抗癌治疗及镇痛药联用。④ 用药期间应定期（3～6个月）监测血钙，长期使用双膦酸盐应注意每日补充500 mg钙和适量维生素D。⑤ 用药期间应定期（3～6个月）监测肾功能，肌酐清除率＞30 ml/min的患者，除口服氯膦酸盐和伊班膦酸钠无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据产品说明书进行减量或延长输注时间。⑥ 对少数患者长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险（由高到低为唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸），应在用药前进行口腔检查，并进行适当的预防性治疗；用药期间应注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术；如出现牙龈肿痛应停用，必要时下颌骨摄片评估风险。如治疗期间无诱因出现相关症状或体征，应尽早联系专科处理。增加下颌骨坏死风险的其他因素包括化疗、使用糖皮质激素以及口腔卫生差合并牙周疾病和牙周脓肿。⑦ 静脉应用时需注意急性期反应，发生率由高到低为唑来膦酸、帕米磷酸、伊班膦酸，可预防性或治疗性使用镇痛药缓解，无需停药。鉴于可能存在上述风险，建议临床医生在使用双膦酸盐药物时密切监护患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，最大程度地保障患者的用药安全。
停药指征：① 用药过程中检测到与双膦酸盐治疗相关的严重不良反应；② 治疗过程中出现肿瘤恶化，或出现其他脏器转移并危及患者生命；③ 临床医生认为需要时。需要指出的是，经过其他治疗后骨痛缓解不是停药指征。另外，研究表明患者治疗期间出现骨痛加重或骨相关事件时，继续接受唑来磷酸治疗，可以减少再次发生骨相关事件的风险，因此在应用某种双膦酸盐治疗过程中即使发生骨相关事件，仍建议继续用药，换药是否获益还有待更多的临床研究结果证实。
双膦酸盐有较好的耐受性，主要不良反应包括：流感样症状（骨痛、发热、疲乏、寒战及关节痛和肌痛）、不需治疗的无症状血浆磷酸盐水平降低、低钙血症、肾功能损害、颌骨坏死（ONJ）等，偶有注射部位的轻度反应。很少有因不良反应而中断治疗者，未见长期不良反应。
五、 地诺单抗治疗
地诺单抗是一种特异性靶向核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的完全人源化单克隆抗体（IgG2单抗），阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。多项大规模Ⅲ期临床研究表明，地诺单抗较唑来膦酸能显著延长中位首次骨相关事件时间3～4个月。据此，继2010年6月FDA批准地诺单抗治疗绝经后女性骨质疏松之后半年，其继续被批准用于预防实体瘤骨转移患者的骨相关事件。在多项超千例乳腺癌、前列腺癌和其他骨转移癌的随机对照临床研究中，地诺单抗除外能较之唑来膦酸延迟首次骨相关事件之外，在急性不良反应和肾功能损伤发生率方面均较唑来膦酸低，因此可无需监测肾功能，但低钙血症、下颌骨坏死的不良反应发生率略高或相当于唑来膦 酸组。
地诺单抗的使用为每4周1次治疗，120 mg皮下注射，无需预处理。应用期间推荐同时服用钙剂和维生素D。应用前与双膦酸盐相似，需进行口腔检查，并进行适当的预防性治疗。地诺单抗的应用持续时间可以双膦酸盐的应用经验作为参考。
六、 对症支持治疗
脊柱转移瘤已是各种癌症的晚期，多数患者存在消瘦、贫血、食欲不振、抑郁、疼痛等症状，因此除需要输血、输液，纠正水、电解质紊乱，补充营养和各种维生素，增强免疫能力，改善全身情况和各器官的功能外，还应该根据病情，控制患者的疼痛，减轻患者的心理压力，通过心理调节和药物控制患者的抑郁或焦虑。