第4节 纤维结构不良
纤维结构不良（fibrous dysplasia, FD），又称为纤维异常增殖症，是一种少见的良性瘤样病变，其大约占全部骨肿瘤的2.5%和良性骨肿瘤的7%，临床特点是骨纤维组织发生增生同时有板层骨小梁的形成，且在骨小梁的表面有骨母细胞覆盖。根据发病和受累部位的不同，此疾病主要可以分为三种类型，分别为单发性纤维结构不良（monostotic fibrous dysplasia, MFD）、多发性纤维结构不良（polyostotic fibrous dysplasia, PFD）以及多骨伴皮肤色素沉着、内分泌障碍的McCune-Albright综合征，其中单发性纤维结构不良约占75%。股骨近端、肋骨、头面部骨是最常受累部位，而脊椎则较少累及，临床上有4%～14%的多发性纤维结构不良累及脊椎，而单发性脊柱纤维结构不良临床上少见，国内外文献报道1946年至今共有58例。既往认为纤维结构不良的发病机制有：内分泌异常、先天发育异常、损伤后反应以及骨发育障碍等，而目前研究表明，骨纤维结构不良是一种先天性疾病，是由于GNAS1（20q13.2）的突变使Gs蛋白的α亚基发生突变、基因突变使cAMP合成增加，以及原致癌基因c-fos表达增加等。
一、 临床表现
骨纤维结构不良的发病无明显的性别差异，症状首次通常出现在5～20岁，但也有些患者直到20岁以后甚至老年才出现症状。根据国内外文献报道，多发性纤维结构不良的发病年龄通常早于单发性纤维结构不良。骨纤维结构不良是一种良性、膨胀性生长的溶骨性病变，多数患者起初无明显症状，随着疾病的进展，患者的症状主要表现为病变骨轻微疼痛、肿胀及局部深压痛，同时也可以出现畸形、神经和脊髓压迫症状，病理性骨折是最常见并发症，多发性纤维结构不良患者85%会出现病理性骨折。根据国内外文献报道，约0.5%的单发性纤维结构不良会发生恶变，而约4%的多发性纤维结构不良会发生恶变，主要表现为骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤，恶变主要发生在30～40岁的男性患者中，放疗会增加纤维结构不良的恶变概率。
单发性纤维结构不良的发病较为隐匿，多数早期病变可存在多年而无症状，常是在检查中偶然发现或出现症状后才发现。单发性脊柱纤维结构不良的临床症状因病变部位不同而各异，主要表现为下腰痛、背痛、胸痛、颈痛、外周神经及脊髓压迫症状。在58例已报道的单发性脊柱纤维结构不良患者中，多数患者表现为病变部位疼痛，其中只有3例出现病理性骨折，1例出现畸形，4例出现神经及脊髓压迫症状。
多发性纤维结构不良常累及一侧肢体，双侧受累时不具有对称性，约3%的多发性纤维结构不良合并有皮肤色素沉着、内分泌功能障碍和性早熟，即McCune-Albright综合征，常表现为cafeau-lait斑、甲状腺功能亢进、糖尿病、Cushing病、肾皮质增生和高钙血症等。多发性纤维结构不良的临床症状主要是在负重区出现病理性骨折、严重畸形和疲劳骨折，反复骨折可以导致严重功能障碍。
二、 辅助检查
1. 实验室检查 血清学检查发现1/3纤维结构不良患者血清钙和磷正常，而血清碱性磷酸酶、尿羟脯氨酸水平升高和尿中Ⅰ类胶原蛋白C端片段分泌增多（尿中Ⅰ类胶原蛋白C端片段多少反映了纤维结构不良疾病的活跃程度）。
2. 影像学表现 X线检查：病变多表现为溶骨性、膨胀性、椭圆形骨质缺损，X线表现下可呈“磨玻璃影”（ground-glass opacity, GGO），囊状阴影也可出现在部分病灶，可伴有钙化点但不规则，骨皮质因髓腔扩张而变薄，呈不均一表现，表现为“鸡蛋壳”样。放射性核素骨扫描时病变区域通常表现为放射性核素浓聚。CT扫描显示病损灶为膨胀性、溶骨性、非匀质样病变，在病灶周边有高密度的硬化带，但病灶部侵犯骨皮质，亦可见GGO。CT检查在临床上有助于判断是否有周边软组织的浸润和椎管的变化，判断脊髓、神经受压的可能性。MRI检查缺乏特异性，在T1加权像的表现不一，以混杂信号多见，有18%表现为信号的减低，部分表现为中等强度的信号增高；在T2加权像，60%病灶显示中等程度信号的增高，到病变的晚期随着病灶中血管成分的增多，T2加权像上为高信号。
三、 病理
骨纤维结构不良的初步诊断主要是依据临床表现、X线片、CT和MRI等影像学检查，但最终确诊还必须依靠组织病理学检查才能做出最后诊断和明确病变性质。
病理的基本变化是增生的纤维结缔组织中有呈岛状分布的不成熟骨小梁，这些不成熟骨小梁是由矿物质类骨生长不良形成的圆形组织块，它较正常骨小梁厚，但没有黏合线，其内的骨细胞陷窝较正常为大，因此病变区骨类似胎儿骨表现。肉眼下病变组织为淡黄或白色组织，有坚韧感，病变组织易与骨包壳分离，很少或不能穿出包壳和侵犯软周围组织。病变组织内含有丰富的小血管，切除过程中可有活跃出血。病变周围骨皮质明显变薄。在偏光显微镜下，胶原纤维排列杂乱，类似编织骨。在病灶中有弥散的多核巨细胞，部分类似破骨细胞，异常增生的纤维组织部分表现为不成熟状态，细胞为梭形，有长的梭形突出，没有有丝分裂象，在不成熟纤维组织中有大量增殖但正常的毛细血管。对于骨纤维结构不良的免疫组化众说纷纭，但主流观点认为其波形蛋白、S100、Leu7以及CK为阳性（图17-6）。(https://www.daowen.com)
图17-6 骨纤维结构不良光镜下病理（HE染色，200×）
近来，CT引导下经皮穿刺活检是一项安全有效的诊断方式，根据文献统计，其诊断准确率在90%以上。
四、 治疗
（一） 保守治疗
对于无症状、不发展、不影响脊柱功能、没有神经及脊髓压迫症状的患者，可以暂时观察，定期随访。对于骨纤维结构不良的保守治疗，主要以疼痛控制和提高骨密度为主，可通过改善饮食、运动锻炼及应用双膦酸盐类、1，25-（OH）2-VD3和甲状旁腺激素类似物等药物治疗，疗效明显。双膦酸盐类药物的主要作用机制是通过抑制破骨细胞减少骨溶解及骨吸收，减轻疼痛，降低骨折和畸形发生率。有文献报道，成人静脉应用帕米膦酸，60 mg/d， 儿童剂量为1 mg/（kg·d），共3天，6个月1次，连续2年。所有患者每天补充钙剂和维生素D，症状改善明显，长期随访总体治疗效果满意。目前临床应用的双膦酸盐类药物主要为第二代膦酸盐类药物帕米膦酸钠、第三代双膦酸盐类药物伊班膦酸盐、唑来膦酸等，有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、一过性疼痛、胃肠道反应、关节病等。对于双膦酸盐无法控制的疼痛，可尝试采用Tanezumab及Denosumab治疗。而目前针对骨疼痛感受信号通路的多种靶向药物也有望成为新一代骨相关疼痛控制的重要药物。
（二） 手术治疗
手术主要用于纠正畸形、预防或稳定病理性或疲劳性骨折。手术方法主要包括：① 单纯病灶切除术+植骨，对于小范围病灶或不伴有畸形、病理性骨折病变可考虑行单纯病灶切除术+植骨，植骨可采用自体骨移植、异体骨移植和人工骨。② 单纯病灶切除+植骨+内固定术。通过截骨矫形、彻底病灶清除、植骨、内固定术，增强受累骨的机械强度，达到减轻患者症状或恢复功能的目的。为了减少肿瘤的复发，一般要求能够完全切除病灶。笔者收治的1例L1椎体单发性纤维结构不良，采取了后路行髓内钉内固定+病灶切除，摘除的椎体用钛网+骨水泥填塞，患者术后症状改善明显，定期随访无明显复发（图17-7）。近来，国内外文献报道微创手术治疗方式，主要为经皮椎体成形术和椎体后凸成形术。对于放疗，由于可以增加纤维结构不良的恶变概率，临床上不提倡使用。
图17-7 L1椎体附件骨纤维结构不良（25岁女性患者）
A. 病灶处CT影像；B. MRI矢状面示L1椎体混杂信号；C. 手术切除病灶大体观，切除后采用椎弓根钉内固定及钛网重建