第3节 嗜酸细胞肉芽肿
嗜酸细胞肉芽肿（eosinophilic granuoma, EG）是一种良性、溶骨性、肿瘤样疾病，起源于网状内皮系统，它和Hand-Schuller-Christian综合征、Letterer-Swie病一起称为组织细胞增多症X或朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）。本病起病原因不详，发病率约为0.6人/百万人口，儿童发病多见。主要在20岁以前发病，发病高峰在5～10岁，儿童中男性发病多见，男女比例为2 .5 ∶ 1，而在成人中没有明显的性别差异。1940年，Jaffe、Lichtenstein、Otani和Ehrlich最先对本病进行了描述，后来发现EG和Hand-Schuller-Christian综合征、Letterer-Swie病有共同的组织学特征；1953年Lichtenstein将这三种疾病统一命名为组织细胞增多症X；1984年更名为朗格汉斯细胞组织细胞增生症。在累及骨的朗格汉斯细胞组织细胞增生症中，80%左右为孤立性的，7%为多发性的，其余为Hand-Schuller-Christian综合征和Letterer-Swie病。EG最常侵犯的骨骼部位为颅骨、肋骨、盆骨、股骨和其他长骨的干骺端。有6.5%～25%的脊椎骨受到侵犯，其中胸椎最多（占54%），腰椎其次（占35%），颈椎最少（占11%）。椎体是最常见的受累部位，脊椎后柱结构很少受累，仅在活跃期病损会累及椎体和脊椎后柱结构。
一、 临床表现
EG临床上可以表现为疼痛、活动受限、畸形、局部炎性反应和发热，最常见的临床表现为局部疼痛和后突畸形，常常在就诊前疼痛症状已经持续数周到数月，疼痛呈轻度到中度，卧床休息或非甾体类镇痛剂可以缓解，外伤史常常是发病的诱因。病损在颈椎的患者可以出现活动受限和颈部僵硬，成人表现为颈椎活动范围减少，在旋转或伸屈过程中出现疼痛；儿童主要表现为颈椎活动受限和斜颈畸形。后突畸形是由于病损椎体部分和完全塌陷所致，这种畸形在治疗过程中会逐步改善，后突角度逐渐减小，有文献报道手术治疗脊椎EG后，后突畸形继续加重，这可能是手术中损伤了椎体前部骺板，而后部椎体继续生长；另一方面，不合理的内固定方式也会影响固定节段的生长发育，造成脊柱畸形。病理性骨折临床上少见，主要发生在胸椎节段。脊髓和神经受损临床上不多见，常发生在腰椎（75%）、胸椎节段（64%），在脊椎负重和活动范围较大的脊椎节段，其主要原因为病变椎体塌陷和病损的肉芽组织硬膜囊外侵犯压迫脊髓、病损邻近脊椎节段不稳导致脊髓受压。
二、 辅助检查
不同文献中EG患者血液成分变化不一，有文献报道EG患者可有轻度发热、轻-中度的血沉加快和轻度的嗜酸性粒细胞增多，这些变化是非特异性的，没有明确的诊断意义。EG标本免疫染色显示病损组织中S-100蛋白和CD1抗原呈阳性，而BRAF突变提示疾病可能向侵袭性发展。
早期脊椎EG平片显示椎体中心区骨质破坏，呈现局灶性溶骨性病损，这种影像学表现持续时间不长，很快会出现进行性椎体压缩、塌陷，最终形成扁平椎，塌陷的椎体随着时间的延长，椎体高度可逐渐恢复和重新塑型。同时病灶周围常见富于血管的软组织肿块，少数病损显示周边有硬化带和骨膜反应。临床资料表明，EG是造成扁平椎最常见的原因（占70%），扁平椎是EG特征性影像学表现（图17-4A），表现为对称性椎体扁平塌陷，年轻患者多见，成人患者较少见。其实，临床上真正的扁平椎并不多见，仅有18%呈现出特征性扁平椎征象，大部分病损椎体表现为不同程度的椎体塌陷和局灶性溶骨性椎体病灶。具有诊断意义的表现是扁平椎、病损仅累及一个椎体，受累椎体骨密度与正常椎体相同，受累椎体上下椎间隙保持正常高度。
放射性核素扫描对脊椎EG的敏感性不高，仅有35%EG病损显示核素浓聚区，大部分EG显示病损区核素吸收正常，因此核素扫描不能作为查找脊柱外EG病损的手段。
早期由于检查手段的限制，很少有报道EG脊椎旁软组织浸润。现在CT和MRI显示椎体EG病灶和邻近组织中浸润EG组织，CT显示椎体EG病损为溶骨性病灶，骨皮质完整或不完整，周边有新生骨生成，MRI T1加权像上EG病损显示为均匀低信号或等信号的病损区，在T2加权像显示均匀的高信号区（图17-4B、C）。
值得注意的是，EG的影像学表现尚需与以下疾病相鉴别：浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨软骨炎、结核或骨髓炎。而其他脊柱疾病也可导致扁平椎，其中包括：尤因肉瘤、淋巴瘤、其他肉瘤、结核等感染以及骨发育不良。
三、 病理
临床上EG的组织学诊断是通过在病损组织中发现Langerhan细胞、组织细胞内发现有Birbeck颗粒，以及免疫组化染色显示CD1a抗原阳性来作出的。此外，S-100、HLA-DR糖蛋白、花生凝集素、Langerin（CD207）以及CD68的阳性染色均有助于该病诊断。
脊椎EG手术中见病损往往包裹于厚的反应环内，活跃期的EG病损常为紫红色柔软、脆弱肉芽组织，肉芽肿中有血液渗出，偶见黄色的脂肪块。迟发期病损为黄褐色或灰色、软的、肉芽肿细胞样物质。
EG病损镜下常显示大的脂肪团，有大量组织细胞聚集，在组织细胞中混杂大量成熟的嗜酸性粒细胞和多核巨细胞，组织细胞具有明显的吞噬活性，细胞核没有有丝分裂相，病灶区内散布着出血点和坏死灶。组织细胞和嗜酸性细胞比例反映EG的阶段（图17-5）。有学者认为组织细胞的比例越大，病损越迟发、越倾向于多系统浸润，炎性细胞成分越高，病损主要为孤立性病损。电子显微镜显示组织细胞中含有特征性Birbeck颗粒。
多数EG临床表现为良性活跃性病损（良性肿瘤2期），陈旧成熟的EG病损表现为良性迟发性病损（良性肿瘤1期）。
图17-4 L3椎体EG（4岁男性患儿）
A. X线正侧位示L3椎体塌陷，呈楔形椎样改变；B. CT矢状位示骨质破坏，椎体塌陷；C. CT三维重建示椎体压缩塌陷；D. MRI矢状面T1加权、T2加权示T7椎体破坏，椎体高度丢失；E. MRI横断面病灶图像
图17-5 脊柱EG病理显微形态
A. EG的HE染色形态（100×）；B. CD1α免疫组化染色阳性表达（100×）；C. Langerin免疫组化阳性表达（100×）
四、 治疗(https://www.daowen.com)
本病是良性瘤样病损，病损区可以自愈。多种治疗方法均有疗效。
对于无症状、不发展又不影响脊柱功能和没有神经、脊髓压迫症状的患者可以暂时观察，定期随访。对于不影响脊柱功能和没有神经、脊髓压迫症状的患者一般建议采用保守治疗，卧床休息或给予非甾体镇痛剂控制、缓解症状，同时予密切随访观察。Christoph、Floman、Takano、Bertram等采用脊柱支架或颈托治疗脊椎EG，患者临床症状缓解，塌陷椎体椎高及脊柱畸形得到一定程度的恢复，表明通过限制受累脊柱节段活动、减少病椎的压缩应力就可以获得较为满意的疗效。Mavrogenis、Baptista等采用在针吸活检时，病灶内注射甲泼尼龙（甲基强的松龙）治疗脊柱EG，剂量为每次75～750 mg，疗效满意，但由于此法应用于颈椎病损时可能出现严重并发症，所以应谨慎选择。
针对该病行化疗的临床应用观点不一，尤其对于孤立脊柱EG尚无统一认识，常以多系统LCH化疗方案为参考。常用化疗方案包括：
1. 长春花碱（VBL）+泼尼松6周诱导方案
在第1、8、15、22、29、36天静脉推注VBL，每次 6 mg/m2。在第1～29天口服泼尼松，每天40 mg/m2， 第29天后减为每天20 mg/m2，第36天后减为每日10 mg/m2，第43天停药；维持治疗：在上述治疗后6～12周后达到非活动性疾病（NAD）的患者，进入维持治疗。在第7～52周（总疗程的第12个月末），或在第13周到总疗程的第12个月末，每3周1次应用VBL，方法同上；应用VBL的每周中，口服5天泼尼松，剂量同上。
2. DAL-HX83方案 从第1天（第0周）开始每天口服泼尼松，每天40 mg/m2，第29天减为每天20 mg/m2，第36天减为每天10 mg/m2，第43天（第5周末）停药。第1～5天静脉滴注VPl6，每天 60 mg/m2；第18、25、32、39天静脉滴注VPl6，每天150 mg/m2；第15、22、29、36天静脉推注VBL每次6 mg/m2；维持治疗：在第6～52周，每天口服6-巯基嘌呤（6-MP），每天50 mg/m2。在第9、12、15、18、21、24、30、36、42周中，每周第1天应用1次VBL，方法与剂量同上。应用VBL的每周中口服5天泼尼松，剂量同上。
3. DAL-HX90方案 从第1天（第0周）开始每天口服泼尼松，每天40 mg/m2，第29天减为每天20 mg/m2，第36天减为每天10 mg/m2，第43天（第5周末）停药。第1～5天静脉滴注VPl6，每天 100 mg/m2。第15、22、29、36天静脉滴注VPl6，每天150 mg/m2，第15、22、29、36天同时静脉推注VBL每次6 mg/m2，如无VBL供应可应用长春地辛（VDS）代替，每次3 mg/m2静脉推注；维持治疗：在第9、12、15、18、24周中，每周第1～5天口服泼尼松，剂量同上。口服泼尼松的第1天静脉滴注1次VPl6，150 mg/m2。针对上述化疗方案，本中心的应用经验为，针对单一病灶的脊柱EG而言，从第1周至第24周，每周第1～5天口服泼尼松，每天 20 mg/m2，即可达到良好的疾病控制效果。但值得注意的是，在此期间应对患者行密切随访观察及病情评估，一旦发现疾病进展，则转换为常规化疗方案。
对于该病放疗的应用存在争议，有EG继发性恶变和脊髓放射性损伤的危险，颈部放疗还可以造成气管、食管黏膜的放射性损伤，另外，放射线可以破坏椎体上下软骨骺板的生长活性，导致椎体再生停止，因此放疗一般不作为脊柱EG的首选治疗方法，特别是年轻患者。Richter及Zhou建议使用低剂量可有效缓解症状，控制病情进展。临床资料表明，低剂量放疗可以加快EG病损硬化和愈合，其临床并发症也较少。Sartoris和Parker指出放疗和化疗对EG愈合时间长短没有影响，放疗可以加快病灶的硬化过程。
对于有脊髓和（或）神经损伤的患者可以进行手术治疗。手术治疗的适应证包括：① 病损破坏脊柱稳定性；② 病损引起脊髓和（或）神经功能障碍；③ 非典型性EG，必须进行病灶的手术活检以明确诊断。
手术治疗的目的包括减压、稳定脊柱，手术包括活检、病灶内刮除、病灶外病灶切除，根据病灶部位、病灶大小和对脊柱的影响，决定是否植骨和内固定。有资料表明，对于尚处生长发育阶段的儿童及青少年患者，手术可能会损伤椎体上下的软骨骺板，导致椎体椎高恢复停止，脊柱后突畸形加重，因此推荐对青少年及儿童患者采用的手术方式为：单纯解除脊髓压迫，术中注意软骨骺板保留，邻近节段稍撑开预留病椎可能生长空间后行椎弓根螺钉等内固定。术后应规律佩戴支具，并在随访中密切观察生长发育情况（如随访中拍摄手部平片观察骨骺闭合情况），对随访过程中出现术后内固定相关畸形或骨骺已闭合的患儿可行内固定调整或取出。在手术的基础上，同样应行口服泼尼松治疗或规范化疗，具体方案如前所述。而对于出现轻度神经、脊髓损伤的患者，笔者经验及文献回顾均提示可试行佩戴支具+口服泼尼松治疗的保守治疗方案，如Mikio Kamimure观察到两名有脊髓、神经损伤症状EG患者，给予保守治疗后临床神经体征消失，脊髓、神经功能完全恢复。但需密切观察病情变化，如有进展，仍需及时行手术治疗。
另外，如果患者同时表现有免疫系统异常，如淋巴细胞自发性细胞毒反应、T淋巴细胞功能异常，给予胸腺提取物辅助治疗，可以改善和治愈这些免疫系统的异常。
五、 随访及预后
所有患者应在治疗后行规律随访，具体随访时间为：治疗后1、3、6、12个月，后每年复查。复查内容包括：是否有口渴和多尿等症状、身高、体重、发育状况、神经功能、血常规、血沉、肝肾功能、蛋白质等，复查脊柱X线正侧位片及MRI，对生长高峰时的儿童患者应密切评估脊柱畸形情况。所有患者随访终点包括：① 结束治疗5年后；② 末次疾病活动5年后；③ 生长发育结束后。
1. 针对该病随访评估状态定义
（1） 非活动性疾病（NAD）：无疾病证据，所有症状和体征消失。
（2） 活动性疾病（AD）：① 疾病消退：症状和体征消退，无新损害出现；② 疾病稳定：症状和体征持续存在，无新损害出现；③ 疾病进展：症状和体征有进展，或有新损害出现（孤立骨损害的患者，疾病进展表示出现新的骨损害病灶或其他器官病灶）。
2. 治疗反应标准评估
（1） 较好反应：① 完全消失：达到上述NAD；② 消退：达到上述AD的疾病消退。
（2） 中度反应：① 混合反应：1个部位有新损害，另1个部位损害消退；② 稳定：达到上述AD的疾病稳定。
（3） 恶化反应：达到上述AD的疾病进展。
脊柱EG患者预后较好，在接受前述规范化治疗后，笔者所在中心长期随访中均可达到NAD。但需要警惕的是，文献报道LCH可与多种恶性疾病相关，包括：淋巴瘤、骨髓瘤，以及放疗、化疗相关血液系统肿瘤和实体瘤等。因此，对此病患者的全面评估和规律随访不可或缺。