第19章 脊柱软骨肉瘤
Spinal Chondroscarcoma
软骨肉瘤（chondrosarcoma）是临床上常见的恶性骨肿瘤，发病率约占原发恶性骨肿瘤的10%，仅次于骨肉瘤，居第二位，好发年龄为30～70岁，男女比例为（1.5～2） ∶ 1，是成人发病率最高的原发恶性骨肿瘤。2002年世界卫生组织将软骨肉瘤定义为能够产生软骨基质的一组异质性肿瘤。
软骨肉瘤可分为普通型和变异型，其中普通型软骨肉瘤占全部软骨肉瘤的85%，变异型包括透明细胞型、间叶细胞型以及去分化型。普通型软骨肉瘤又可进一步划分为原发性和继发性，原发性表现为骨质中出现肿瘤病灶并扩展到软组织，而继发性则是在良性软骨病变的基础上发生恶性变。按照病变发生的具体部位，软骨肉瘤又可分为中心型和四周型，中心型以原发性居多，好发于四肢长骨，周围型以继发性为多，好发于骨盆、肩胛骨等。
软骨肉瘤最常见的发病部位为骨盆、股骨、肩胛骨，脊柱软骨肉瘤的发病率较低，占全部10%左右。脊柱软骨肉瘤好发于胸椎，病灶往往生长缓慢，却表现出较强的局部侵袭性。上海长征医院骨肿瘤外科在1998-2011年间共收治脊柱软骨肉瘤患者98例，患者为17～71岁，平均年龄为43.4岁，其中颈椎16例、胸椎44例、腰椎16例、骶椎22例。
一、 临床表现
脊柱软骨肉瘤患者最为常见的症状是病灶部位的疼痛，这种疼痛往往病程较长，发展缓慢。包块是脊柱软骨肉瘤的另一临床表现。Boriani报道了22例脊柱软骨肉瘤的治疗过程，其中34%的患者以包块为主要表现。上海长征医院骨肿瘤外科收治的98例脊柱软骨肉瘤患者中，只有11%（11例）患者表现为局部包块，而89%（87例）患者表现为病灶相应脊柱节段疼痛，疼痛性质多为钝痛，少数表现为剧烈疼痛，疼痛病程往往较长，从1个月至84个月，平均术前症状持续时间为20.7个月。
脊柱软骨肉瘤侵犯神经或压迫脊髓可出现神经症状，最常见的是脊柱区以外部位的疼痛或麻木、肢体的乏力等。当肿瘤压迫神经根时往往表现为支配区域的疼痛、麻木、感觉异常，而脊髓受到明显压迫时则会出现该节段支配区域及以下躯体感觉异常、肌力减弱。脊柱软骨肉瘤侵袭椎体严重时还可能发生病理性骨折。
体征上，如果脊柱软骨肉瘤体积较大时可在相应脊柱位置触及包块，但在初期往往表现为相应脊柱部位的深压痛。肿瘤侵犯神经或脊髓时可导致相应支配节段肌力降低、感觉减弱。脊髓受压迫时，可出现肌张力增高，并可伴有痉挛、腱反射亢进，甚至出现Babinski征阳性。L1以下神经根及马尾神经根受到压迫时，可出现下肢感觉、运动异常。
二、 影像学特征
目前可用于诊断脊柱软骨肉瘤的影像学手段较多，包括X线、CT、MRI、放射性核素扫描（ECT、
PET-CT）。
1. X线检查 脊柱软骨肉瘤在平片上往往表现为边缘清晰的溶骨性病灶，内部可出现钙化灶。钙化灶可能与肿瘤的性质有关，它也是影像学诊断的重要依据。低度恶性病灶往往表现为边界清晰的小叶状病灶，其内可出现偏心钙化灶；高度恶性病灶弥漫性中央钙化，并有大片同心性生长的软组织肿块。在部分病程较长的患者还可看到骨皮质增厚、粗糙，甚至出现薄而扁的不透亮带状影，这是骨膜反应的表现，也是肿瘤恶性程度较高的表现。周围型软骨肉瘤病灶往往出现椎体边缘的病灶，通常来源于既往存在的骨软骨瘤，这种类型的软骨肉瘤内部钙化往往更为明显（图19-1A）。
2. CT检查 CT能够透过脊柱的覆盖结构，描述病变的解剖起源和钙化影，同时CT还可以揭示肿瘤的具体范围，更清晰地显示肿瘤向脊柱旁的延伸以及相邻脊柱节段的受累情况。脊柱软骨肉瘤在CT影像中往往表现为累及椎体的溶骨性病灶，可有压缩性骨折。CT检查往往是术前准备的必要手段，对于术中评估患者的脊柱受累范围有很大帮助（图19-1B）。
3. MRI检查 脊柱软骨肉瘤在MRI往往表现为T1像低信号、T2像等信号或高信号。脂肪抑制T1像往往表现为小叶状边缘强化，而钙化灶表现均匀强化。MRI具有良好的组织分辨率，在显示脊柱软骨肉瘤的侵犯范围以及周围的神经、血管、肌肉的关系方面具有优势，但其对骨性结构的显示较差，常与CT协同使用，作为确定手术范围有指导作用（图19-1C）。
4. 放射性核素扫描 常用的放射性核素扫描有ECT和PET-CT。放射性核素扫描可早期发现肿瘤病灶，并有助于确定肿瘤性质以及潜在的转移灶。少部分脊柱软骨肉瘤可在脊柱多个节段发病，并可远处转移，以肺转移为主，因此应用放射性核素扫描评估患者情况对于手术方案的制订有重要意义。
图19-1 骶骨软骨肉瘤（63岁女性患者）
A. X线片示L5椎体向前移位，盆腔内可见高密度肿块影；B. CT示S1～S3椎体溶骨性骨质破坏，伴盆腔巨大软组织肿块形成，内见散在斑片状钙化； C～F. MRI示S1、S2椎体骨质破坏，内不规则混杂信号肿块影，部分突入椎管
三、 病理
1. 病理解剖学 脊柱软骨肉瘤往往生长缓慢，但手术切除时瘤体通常较大，表面不平呈菜花样，或由于骨质增生而呈现出不规则的粗糙面，在肿瘤外面有一层薄的纤维性假包膜。肿瘤内部可形成紧密粘连分叶，肿瘤内部的软骨比正常软骨灰暗、柔软而透明，其中可有散在、不规则、坚硬的钙化或骨化。血供不良的部位可以出现变性、坏死，而呈现出囊性或出血性液化。
2. 组织病理学 组织细胞学上，脊柱软骨肉瘤细胞的特点为胞内空泡、不规则核浓染、丰富的透明胞质，往往被类骨质骨小梁所包绕。脊柱软骨肉瘤细胞还可表现为纺锤形肿瘤细胞以及骨化的软骨骨岛。软骨肉瘤在组织学方面有不同的分级，随着分级的增加，肿瘤的恶性程度亦不断增加。Ⅰ级：细胞有轻度的不典型，一些细胞增生活跃，有丰富的透明蛋白基质，在组织学上与生长活跃的软骨病区分困难，放射学与临床诊断标准有助于鉴别诊断。Ⅱ级：有明显的不典型和更为紧密的细胞，一些细胞呈现多核。Ⅲ级：有明显的不典型有丝分裂象，多核细胞的细胞核浓缩而多形，基质很少，有大量的坏死区。出现黏液软骨基质是一个不良的预兆，因为这些病变会有更大的侵袭性（图19-2）。
四、 诊断与鉴别诊断
脊柱软骨肉瘤的临床症状、体征、影像学表现均不典型，单纯依靠临床表现和影像学资料很难明确脊柱软骨肉瘤的诊断，因此组织病理学检查在诊断脊柱软骨肉瘤过程中显得尤为重要。
脊柱软骨肉瘤往往与内生软骨瘤难以鉴别，两者均表现为溶骨性病变，脊柱软骨肉瘤可出现虫蚀样破坏以及中断的骨膜反应。而内生性软骨肉瘤则往往有弧形或戒指样钙化灶。脊柱软骨肉瘤病程较长，发展缓慢，一些发生在腰椎的软骨肉瘤要注意和腰椎间盘突出症相鉴别，最容易发生的是诊治过程中的疏忽，因腰椎软骨肉瘤而误诊为腰椎间盘突出症的并不少见。另一方面，脊柱软骨肉瘤需要和去分化肉瘤相鉴别（如恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤及低分化纤维肉瘤等），可根据临床表现和影像学检查考虑这些病变，但是需要依据病理组织学检查。
五、 治疗
脊柱软骨肉瘤治疗措施包括手术治疗、放射治疗以及化学治疗，由于软骨肉瘤缺乏可靠、有效的辅助治疗方法，软骨肉瘤患者获得长期无病生存的唯一机会是手术治疗，一旦确诊即应考虑手术治疗。
图19-2 骶骨软骨肉瘤3D打印模型
1. 手术治疗 脊柱软骨肉瘤手术治疗的原则为彻底切除肿瘤病灶的同时，改善或维持神经功能，减轻肿瘤所引起的癌性疼痛，减少局部复发概率并延长生存时间。手术切除方式的形式从最简单病灶刮除术到难度最大的整块切除术。既往文献已经证实病灶刮除术不足以控制脊柱软骨肉瘤，刮除术后复发率几乎100%，复发往往发生在术后2～5年内。故所有级别和亚型的软骨肉瘤均推荐行肿瘤整块切除术。整块切除也被认为是治疗软骨肉瘤的最佳手术方式。我们统计了上海长征医院骨肿瘤外科在1998-2011年间共收治的98例脊柱软骨肉瘤患者，并发现整块切除术可明显降低脊柱软骨肉瘤术后复发率、转移率并显著延长患者生存时间。但由于脊柱解剖结构的特殊性，整块切除方式往往难以实现，分块完全切除成为一种常规的备选方案。毫无疑问，分块切除方式存在着术野肿瘤污染的可能，整体效果不如整块切除方式，但也被证实明显优于病灶刮除术（图19-3）。
关于手术入路的选择，脊柱软骨肉瘤与其他脊柱肿瘤基本相似。随着手术技术的更新，绝大多数脊柱软骨肉瘤病灶可通过后路或者侧后方入路手术进行切除。对于侵犯椎体前方并形成巨大肿块的患者可采用前方入路或者前后联合入路进行肿瘤病灶切除。对于椎体、附件、椎前均有侵犯的，往往采用前后联合入路或者根据情况选择分次手术切除。(https://www.daowen.com)
2. 放射治疗 放射治疗作为一种辅助治疗方案常用于脊柱软骨肉瘤的治疗，但具体的疗效存在一定的争议。放疗往往被用于无法完全切除病灶的患者，但是研究证实患者采用辅助性放疗后生存率仍明显低于整块切除手术的患者。产生这种现象的原因一个是软骨肉瘤DNA合成率较低，对于放疗不敏感；另外一个原因是放疗往往应用于高度恶性的软骨肉瘤或者无法完整切除的病灶。软骨肉瘤的放疗一般推荐剂量大于60 Gy，但是由于脊柱软骨肉瘤周围有重要的脊髓、大血管等重要结构，对放射性的耐受剂量低于这个实际需要的剂量，因此限制了放射治疗的应用。
3. 化学治疗 化学治疗是另外一种脊柱软骨肉瘤常用的辅助治疗，尽管化疗在普通型软骨肉瘤的治疗中大多不起作用，但是在间充质型和去分化型软骨肉瘤的治疗中，化疗可能有一定的作用。脊柱软骨肉瘤对于化疗不敏感的原因可能与其分泌多重耐药基因p糖蛋白有关，同时软骨肉瘤大量的细胞外基质、极少的血管以及低增殖率也是其对于化疗不敏感的原因。
研究发现拥有小细胞以及较少细胞外基质的软骨肉瘤对于化疗比较敏感，而间质性软骨肉瘤多采用下列药物中的三种：多柔比星、异环磷酰胺和（或）环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱。如化疗方案有较好的效果，这些患者可尝试应用辅助性化疗，特别是在有转移病灶的情况下。对于去分化型软骨肉瘤采用多柔比星加顺铂化疗，或异环磷酰胺、甲氨蝶呤联合应用在临床上也有推荐。目前对于无法切除病灶以及有转移病灶的患者，研发新型有效的化疗方案十分必要。近年来组蛋白脱乙酰化酶、芳香化酶抑制剂、血管生成抑制剂等新的靶向药物在体外实验中用于抑制软骨肉瘤细胞，而且一部分靶向药物已经开始了临床试验。但其具体作用尚需进一步验证。
图19-3 Enbloc手术切除骶骨软骨肉瘤
4. 冷冻手术治疗和射频消融 冷冻手术和射频消融是近年来应用于脊柱软骨肉瘤的治疗手段。冷冻手术在脊柱软骨肉瘤中的具体疗效目前尚不确定，但对于其在预防软骨肉瘤复发上的疗效已有报道，有研究发现，冷冻外科应用于瘤内和界线切除手术有助于控制局部的复发。
射频消融是近年来应用于控制转移性癌痛的一种微创技术，但其在脊柱软骨肉瘤中的作用尚需进一步研究证实。
5. 转归和预后 除了与病理分级有关外，脊柱软骨肉瘤的预后高度依赖于是否可以实施能够保证正常组织边界的整块切除。带有正常组织边界的整块切除是脊柱软骨肉瘤术后复发和生存时间的主要独立影响因素。有研究表明，刮除术后脊柱软骨肉瘤的复发率可达100%。远处转移是另一个脊柱软骨肉瘤预后中的关键事件，往往发生于高度恶性软骨肉瘤复发后，转移部位多为双肺。
对于脊柱软骨肉瘤的整体生存时间，由于目前缺乏大样本的研究以及标准化的手术规范，脊柱软骨肉瘤的具体生存率尚没有确切数字。York曾报道过21例脊柱软骨肉瘤患者，他们术后5年和10年的生存率分别为64%和40%。很多研究表明，无病生存持续10年后，肿瘤复发罕见。故软骨肉瘤的定期随访时间建议为治疗结束后10年。Bergh报道了69例软骨肉瘤病例，其中包括12例脊柱肿瘤患者，他们的5年、10年和15年生存率分别为72%、67%和63%，他们认为影响脊柱软骨肉瘤的危险因素分别为：年龄、病理分级、切除边界、局部复发。我们对上海长征医院收治的98例脊柱软骨肉瘤进行生存分析，发现脊柱软骨肉瘤术后复发率为42.9%，远处转移率为24.5%，而5年整体生存率为68%。通过大样本临床资料分析，脊柱软骨肉瘤的预后危险因素主要有以下几个：① 与术后复发密切相关的因素为切除方式，整块切除方式较分块切除方式明显降低术后复发率。② 与远处转移相关的危险因素有病理分级、切除方式，Jaffe病理分级Ⅲ级的患者远处转移率明显升高，而整块切除方式可显著降低远处转移事件。③ 与术后生存时间密切相关的因素有远处转移、手术切除方式，不完全切除、分块完全切除和整块切除的平均生存时间分别为33.4、100.6、162.3个月。
图19-4 骶骨软骨肉瘤术后X线片
图19-5 脊柱软骨肉瘤病理图片
在临床工作中，导致脊柱软骨肉瘤治愈率有所降低的原因有以下几点：① 发生部位在脊柱的特殊节段，如颈咽段上颈椎或腰骶段，位置相对较深且解剖复杂，难以完全切除肿瘤。② 肿瘤病情发展缓慢，且无特异性表现，早期容易误诊或漏诊。③ 缺乏关于软骨肉瘤自然史、放射学和组织细胞学方面的知识而低估其恶变的可能，故易被误诊为软骨瘤等情况。
（杨诚 尹华斌 刘超）
【参考文献】
［ 1 ］ Fletcher C, Unni K K, Mertens F. Cartilage tumours［M］//World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone [J]. Lyon: IARC Press, 2002: 234-257.
［ 2 ］ Katonis P, Alpantaki K, Michail K, et al. Spinal chondrosarcoma: a review [J]. Sarcoma, 2011: 378957.
［ 3 ］ Yin H, Zhou W, Meng J, et al. Prognostic factors of patients with spinal chondrosarcoma: a retrospective analysis of 98 consecutive patients in a single center [J]. Ann Surg Oncol, 2014, 21(11): 3572-3578.
［ 4 ］ Yang X, Wu Z, Xiao J, et al. Chondrosarcomas of the cervical and cervicothoracic spine: surgical management and long-term clinical outcome [J]. J Spinal Disord Tech, 2012, 25(1): 1-9.
［ 5 ］ Boriani S, De Iure F, Bandiera S, et al. Chondrosarcoma of the mobile spine: report on 22 cases [J]. Spine (Phila Pa 1976), 2000, 25(7): 804-812.
［ 6 ］ Stuckey R M, Marco R A. Chondrosarcoma of the mobile spine and sacrum [J]. Sarcoma, 2011, 2011: 274-281.
［ 7 ］ Amendola L, Cappuccio M, De Iure F, et al. En bloc resections for primary spinal tumors in 20 years of experience: effectiveness and safety [J]. Spine J, 2014, 14(11): 2608-2617.
［ 8 ］ Schoenfeld A J, Hornicek F J, Pedlow F X, et al. Chondrosarcoma of the mobile spine: a review of 21 cases treated at a single center [J]. Spine (Phila Pa 1976), 2012, 15, 37(2): 119-126.
［ 9 ］ Schrage Y M, Hameetman L, Szuhai K, et al. Aberrant heparan sulfate proteoglycan localization, despite normal exostosin, in central chondrosarcoma [J]. Am J Pathol, 2009, 174(3): 979-988.
［10］ Strike S A, McCarthy E F. Chondrosarcoma of the spine: a series of 16 cases and a review of the literature [J]. Iowa Orthop J, 2011, 31: 154-159. Review.
［11］ Enneking W F. A system of staging musculoskeletal neoplasms [J]. Clin Orthop Relat Res, 1986, 204: 9-24.
［12］ Tomita K, Kawahara N, Kobayashi T, et al. Surgical strategy for spinal metastases [J]. Spine (Phila Pa 1976), 2001, 26(3): 298-306.
［13］ Boriani S, Weinstein J N, Biagini R. Primary bone tumors of the spine: terminology and surgical staging [J]. Spine (Phila Pa 1976), 1997, 22(9): 1036-1044.