第20章 脊柱骨巨细胞瘤
Giant Cell Tumor of Spine
骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone, GCTB）是一种以多核巨细胞散在分布于圆形或纺锤形单核基质细胞中为特征的原发性骨肿瘤。1818年，Astley Cooper首次从大体标本上描述GCTB，将其列为良性病变。随着显微镜的出现，Lebert（1845）在GCTB标本上识别出了多核巨细胞，开始将GCTB与其他的骨实质性肿瘤和转移性肿瘤区别开来。1940年，Jaffe对GCTB作了更为详细的描述，提出GCTB是与其他骨肿瘤完全不同的独立病变。20世纪60年代以来，GCTB开始被公认为侵袭性或潜在恶性的肿瘤。
GCTB在中国人中发病率较高，约占全部骨肿瘤的20%。女性发病率高于男性，为55%～70%。发病年龄多见于11～50岁，70%～80%的病例发生于20～40岁，尤其是20～30岁的女性，骨骺未闭前较少发生。女性发病年龄相对年轻，可能与女性骨骺闭合相对较早有关。脊柱GCTB占总发病率的2.7%～6.5%，在脊柱原发性骨肿瘤中，GCTB高居首位。GCTB最常见于胸椎、骶椎，颈椎、腰椎次之。病变最常发生于椎体，其次为椎弓根。
脊柱GCTB诊断通常较晚，因为当出现局部疼痛时，肿瘤病灶常较小，X线诊断比较困难，多在肿瘤体积显著增大后才确诊。
一、 临床表现
疼痛是常见的主诉，早期多见，一般不剧烈。通常是脊椎病变局部触痛。神经受累时出现神经根性疼痛，根据部位不同出现不同的定位体征。肿瘤压迫脊髓或神经，可出现麻木、瘫痪和大小便失禁，与脊髓和神经根受压的程度有关。神经受压在骶骨的发生率较高。
另一常见临床表现是椎旁肌痉挛。颈椎肿瘤有时可以看到或触及肿块，发生在腰椎者有时可见到或触及椎旁巨大肿块。
如果肿瘤位置比较表浅，可出现局部皮温升高、静脉怒张。当骨皮质破坏，形成软组织内肿块时，皮温增高明显。此与肿瘤血液丰富有关。GCTB可引起椎体压缩骨折，导致脊髓损伤和截瘫。位于骶骨者可引起骶区疼痛、马鞍区麻木及大小便障碍，肛门指诊有时可扪及骶前肿物。
二、 影像学特征
1. X线检查 脊柱GCTB的特征是单纯溶骨性破坏，既没有周围反应性硬化，也没有基质钙化。病变区膨胀明显，可以延伸至骨皮质表面，造成骨皮质中断，但是较少穿破骨膜。当发生骨折或者手术治疗后可以出现明显的钙化。当肿瘤较小时，不易被发现。当GCTB恶性程度高时，破坏区边界就会模糊不清，骨性包壳破坏，侵犯软组织形成软组织肿块，后者的表现有时与恶性肿瘤区别困难。大约1/4的患者出现病理性压缩骨折。
GCTB多侵犯椎体，脊柱后凸继发于病理性骨折后的椎体塌陷（图20-1A）。骶骨GCTB常发生在上部节段，病变往往是偏心性，并常扩展到骶髂关节；生长活跃的骶GCTB可扩展穿过关节侵犯邻近的髂骨。
2. CT检查 CT检查在确定肿瘤边界方面超过平片及断层拍片。GCTB呈实体性改变，CT值与肌肉相近。检查结果显示椎体病变呈溶骨性、膨胀性、偏心性，并可见肥皂泡沫样改变，易侵及椎旁组织。瘤体可有假性荚膜包裹以形成所谓的“骨包壳”。有学者报道这种“包壳”的发生率为42.8%，是GCTB的特征性表现。病灶内可有分隔，形成多房性的所谓“肥皂泡”样外观（但这种现象不如四肢GCTB多见），也可呈均一性圆形或卵圆形溶骨腔。肿瘤大多无硬化性边缘和骨膜反应，有时肿瘤内含有囊腔，但很少像动脉瘤样骨囊肿那样看到液体平面（图20-1B）。新型的双螺旋CT通过静脉注射造影剂后，可以进行各层面的重建以显示肿瘤内的血管，可代替动脉造影。CT在观察骨皮质破坏及反应性骨壳方面具有优势。
图20-1 T9椎体及附件GCTB（患者女性，38岁）
A. X线侧位片示T9椎体变扁，其内骨质密度减低；B. CT示T9椎体呈楔形改变，骨皮质变薄，内见骨性分隔及低密度区；C. MRI矢状面T1示等低信号；D. MRI矢状面T2示低信号；E～G. 增强MRI示T9椎体变扁，内见斑片状异常信号，邻近局部软组织肿块形成；H、I. X线正侧位片示T9椎体及附件GCTB全椎节切除后路人工椎体植入、钉棒内固定重建术后
3. MRI检查 MRI能够有助于确定肿瘤与椎管内结构的关系，它具有高质量的对比度和分辨力。GCTB的复发可发生在骨内也可侵入到软组织内，系列X线拍片和断层拍片有助于确定骨内复发，CT或MRI对确定软组织复发效果最好。与相同骨结构相比，肿瘤在T1WI像呈现低信号强度，在T2WI表现为高强度信号。肿瘤皮层的骨质在肿瘤T2高信号的衬托下，呈明显的低信号，边界清晰。肿瘤的骨皮质受到侵害时，周围的低信号环表现为不完整。肿瘤内常可见到囊变区，表现为明显的T2WI高信号。肿瘤内出血时，在T1WI和T2WI均可出现高信号（亚急性期）。在评价肿瘤软组织肿块的大小和范围以及对脊髓和神经根的压迫程度方面，MRI明显优于CT。MRI及CT能早期发现GCTB的复发（图20-1C）。
4. 骨扫描 同其他大多数骨肿瘤一样，GCTB可以增加摄取放射性同位素99Tc。肿瘤及其周围有同位素浓聚，超过肿瘤边缘的广泛浓聚提示肿瘤具有高的侵袭性。一方面由于同位素摄取可以超过肿瘤的边界，因此无法用来判定其在髓腔内的蔓延；另一方面骨外的肿瘤组织对同位素的摄取又很低，也无法用骨扫描确定肿瘤的范围。放射性浓聚可以在与肿瘤相近的关节发生。同位素骨扫描对于确定多发病变的患者很有帮助。
三、 病理
1. 肉眼所见 肉眼观察GCTB通常由反应骨及纤维组织形成的包壳所包绕，与周围组织有较清楚的界限。但是在侵袭性强的病例中反应性包壳非常薄，肿瘤组织可直接侵入肌肉、脂肪等组织。肿瘤组织通常为实质性，呈褐黄色或者淡红色肉芽样组织；质软，由血管及纤维组织组成，伴有出血。瘤内出血、囊性变及坏死也相当常见。瘤腔的内壁凸凹不平。
2. 光镜下观察 应该选取保存完好的肿瘤区域样本。GCTB组织富含细胞，由圆形、椭圆形或者纺锤形的单核基质细胞和弥散分布的多核巨细胞组成。单核基质细胞核大，核膜清楚，核一般呈中心位，胞质较少。细胞界限不太清楚，细胞间物质也较少。可见核分裂象。基质细胞的数量、大小、形态等在不同肿瘤以及同一肿瘤的不同部位可以有所不同。基质细胞决定肿瘤的性质。多核巨细胞分布在基质细胞之间，直径为30～50 μm不等。细胞核多集聚在细胞中央，数目可以达到数十个甚至上百个。巨细胞胞质内常有空泡出现。间质血管丰富，有时血管壁或血管腔内可见到肿瘤细胞。有人认为血管浸润是发生转移的原因之一。在肿瘤内有时可见到有些基质细胞变为梭形并产生胶原，这些区域相当于肉眼所见的瘤内纤维隔膜。如果肿瘤内有大片致密的胶原纤维形成，应该考虑是否有恶性变、放疗后或植骨后复发。肿瘤本身并不成骨，但有时可见骨样组织，有可能为反应性新骨形成、纤维性间质的骨性化生或病理性骨折后形成的骨痂（图20-2）。
图20-2 脊柱GCTB光镜下病理（HE染色，200×）
四、 生物学行为
GCTB的生物学行为或者说临床行为包括如下几个方面：生长情况、范围大小；临床及病理的良性或者恶性表现；影像学所见，如骨质破坏程度、溶骨或者成骨，有无转移，软组织有无侵袭等。
1. 组织学分级 Jaffe在1940年根据单核基质细胞的形态、细胞核大小及深染程度，有无核分裂及多核巨细胞的大小、多少，将GCTB分为三个级别。但是此分级系统不能完全反映肿瘤本身的生物学行为，对肿瘤生物学行为的评估不能单纯使用组织学分级，而应该结合多个指标评估。
2. X线结合组织学或者单独X线分级 Campanacci等（1975）及王云钊（1982）结合影像学和组织学基质细胞异型性进行分级。此两种分级对指导外科治疗是很有帮助的。王云钊的X线分级系统如下：
（1） 良性（Ⅰ～Ⅱ级）：① 肿瘤呈囊性破坏，膨胀性生长，膨出部分外层有薄层骨壳，骨壳完整，骨壳以外没有肿瘤组织；② 如肿瘤膨出部生长较快，即不形成骨壳，或者后来该处又形成骨壳或者骨壳中断处软组织轮廓清楚并且与骨壳相连续。
（2） 生长活跃（Ⅱ级）：区别于良性者是肿瘤在骨质破坏区以外有明确的软组织肿块，它不同于骨壳的吸收或者没有形成。① 肿瘤突破皮质或者骨壳又形成肿块；② 肿瘤突破骺板软骨；③ 肿瘤突破关节软骨在关节内形成肿块；④ 肿瘤突破皮质又形成骨壳；⑤ 肿瘤突破骨壳又出现不规则骨膜新生骨； ⑥ 肿瘤外围形成多层骨壳。
（3） 恶性（Ⅲ级）：① 肿瘤在短期内迅速长大，骨壳大部分吸收、消失，肿瘤向骨外浸润，环绕骨干周围形成软组织肿块；② 发生弥漫性浸润性骨破坏；③ 肿瘤发生于骨干，骨皮质没有明确界限，但有巨大软组织肿块环绕骨干；④ 有时有密度不均匀的骨化阴影。
一般认为，所有Ⅰ级、多数Ⅱ级患者应该采用刮除手术，部分Ⅱ级和多数Ⅲ级患者应采用瘤段切除术。此种分级法有助于对患者预后的判断。
3. 侵袭度指数 夏贤良等（1987）根据长骨GCTB的资料，提出了侵袭度指数的方法以评估GCTB的生物学行为，用以指导对手术方法的选择。其中病理Ⅰ～Ⅲ级的指数分别为1～3；X线静止、活动，浸润型分别为1～3；临床表现为0～2，相加为2～8。指数4者可以采用边缘性手术，以保留关节功能；指数为5～6者应做广泛手术以减少复发；指数达7者仍有希望保留肢体；指数达8者应予截肢。但同样上述的判定方法不适用于脊柱的GCTB。
一般认为，恶性GCTB开始是良性，经过数年以后变为恶性。一年内有恶性倾向者即可认为是恶性GCTB。治疗后一年以上发生恶变者则认为是良性转变为恶性的。
五、 诊断与鉴别诊断
1. 诊断 脊柱GCTB的初步诊断主要依靠病史、体征和影像学表现，最终确诊需要依靠病理检查 结果。
2. 鉴别诊断 发生在脊柱的GCTB同动脉瘤样骨囊肿等需要鉴别，鉴别要点如下（见表20-1）。
脊索瘤也是以骶骨最为多见，但往往位于骶骨中央，便于同GCTB鉴别。大多数骨母细胞瘤侵犯椎弓，发生于棘突和横突、椎板及椎弓根。X线表现为边界清楚的孤立性溶骨性破坏区，可有骨膨胀改变。周围有较薄的、轻度不规则的钙化边界。动脉瘤样骨囊肿常破坏脊椎后部结构，多在20岁以前发病，囊状膨胀改变明显，周围有蛋壳样骨壳包绕，囊内可有细小分割。有时两者鉴别困难，只能依靠病理鉴别，GCTB也可合并动脉瘤样骨囊肿。
表20—1 含多核巨细胞的脊柱骨病变的鉴别要点(https://www.daowen.com)
六、 治疗
（一） 手术治疗
目前，手术治疗仍然是脊柱GCTB治疗的主要手段。手术治疗可在切除肿瘤、解除神经压迫的同时，重建脊柱稳定性。但是，由于脊柱周围解剖结构复发，比邻脊髓、神经根、大血管及其他重要脏器等，手术治疗常很难达到彻底切除肿瘤的程度。Enneking等将脊柱GCTB的手术切除方式分为病灶内切除和整块切除。整块切除是指肿瘤和周围的健康组织整块地被切除，如果术后病理证实切除边界存在肿瘤组织，则仍视为病灶内切除；沿肿瘤周围组织的反应层切除的属于边界切除；而广泛切除是指肿瘤和周围健康组织一并切除。
病灶内刮除或肿瘤分块切除过程中，手术操作需要进入瘤体，造成肿瘤细胞的残留或者术野污染，这类手术的术后复发率极高。Sanjay等报道了24例经病灶内刮除或者分块切除的脊柱GCTB患者，术后10例发生肿瘤局部复发。
研究显示，边界或广泛的整块切除可以达到彻底切除肿瘤的目的，可有效降低肿瘤术后复发率。近年来，随着WBB和Tomita分期系统的提出，脊柱肿瘤外科得到了进一步发展。目前，大部分胸、腰椎GCTB可以做到整块切除，术后复发率较分块切除手术或者囊内刮除手术大幅下降。Fidler对9例胸、腰椎GCTB行En-bloc切除，仅1例复发（11.1%）。Boriani等进行了一项回顾性病例分析，统计了49例脊柱GCTB患者。其中，Enneking Ⅲ期患者31例，20例行病灶内切除，复发9例（45%），11例行Enbloc切除，1例复发（9%）。因此，对于Enneking Ⅲ期的脊柱GCTB患者，应在并发症及病情许可的情况下，尽可能做到彻底切除肿瘤。
目前，脊柱GCTB的En-bloc切除术主要适用于胸、腰椎肿瘤。对于颈椎的GCTB，肿瘤常常累及椎动脉和颈神经，解剖结构复杂，En-bloc切除的技术要求极高，多数病例不适宜此种手术。仅有少数个案报道了颈椎GCTB的En-bloc切除术。目前，多数颈椎GCTB需行分块切除术。Ma等报道22例颈椎GCTB，术前按WBB系统进行分期，只有1例位于C7后部的肿瘤进行了整块切除。故有学者提出全脊椎切除作为完全切除肿瘤的方法，Ma等报道的22例颈椎GCTB中，有13例行全脊椎切除，其中仅有1例复发（8%），效果满意。
由于骶尾部的空间较大，骶骨GCTB早期症状不典型，患者出现症状时肿瘤体积往往比较大。且90%的骶骨GCTB累及高位骶骨（S1和S2）。有研究表明，保留双侧S1神经根对患者术后下肢运动及感觉功能极为重要，如果牺牲患者一侧S2神经根或者双侧S3神经根，患者术后可能发生大小便功能障碍。针对骶骨GCTB患者，En-bloc切除手术可完整切除肿瘤组织，从而最大程度上降低肿瘤的局部复发率。但是，骶骨GCTB的En-bloc切除术的技术要求极高，且需要牺牲骶神经根，患者术后往往发生较为严重的神经功能障碍，使术后生活质量下降。Guo等在腹主动脉阻断控制出血的条件下对24例骶骨GCTB行肿瘤病灶内切除或部分切除，平均随访58个月，7例复发（29.2%），复发率低于文献报道，术中出血和手术时间大大减少。同时，术中尽量多地保留骶神经，术后17例（70.8%）小便功能正常，16例（66.7%）大便功能正常。他们认为，在有效控制术中出血的条件下，术野清晰，病灶内刮除也可达到彻底切除肿瘤的目的，肿瘤局部控制满意并保留了主要神经功能。
（二） 放射治疗
由于脊柱GCTB复发率较高，多次复发后局部结构紊乱，手术切除困难或不能完全切除，放疗常常作为一种辅助的治疗手段。由于脊柱GCTB放疗具有诱发恶变的风险，故而其应用一直存在争议。Feigenberg等对脊柱GCTB放疗的相关文献进行了一项系统回顾，认为放疗导致高恶变率是由于以前陈旧的技术、设备，且用了很高的放射剂量，大量正常组织被同时照射。在应用现代巨电压照射技术后，恶变率大幅降低至0.6%。现代高能放疗技术的应用，肿瘤局部控制率可达90%，Roeder等对5例GCTB行调强放疗，放射剂量为57.6～66 Gy，平均随访时间为46个月，其中，4例局部控制，症状好转，无放疗相关毒性反应和肉瘤变。因此，目前多数学者认为应用现在的放疗技术治疗脊柱GCTB是安全有效的，可以作为手术困难或术后复发的辅助治疗。
（三） 动脉栓塞治疗
对于某些多次复发、局部结构紊乱，或者肿瘤巨大、不能进行手术治疗的脊柱GCTB患者，选择性动脉栓塞治疗还可以作为一种治疗手段。Lin等报道了18例采用选择性动脉栓塞治疗的骶骨GCTB患者，平均随访时间为105个月。18例患者中，14例治疗后局部疼痛症状缓解，神经功能改善。CT和MRI检查发现肿瘤边缘发生骨化，肿瘤体积稳定。长期随访发现，稳定患者中有3例出现肿瘤的局部进展。Kaplan-Meier分析显示肿瘤10年局部复发率为31%，15年复发率为43%。Hosalkar等应用连续动脉内栓塞治疗9例骶骨GCTB，每6周栓塞1次，直至肿瘤供血动脉消失，平均随访8.96年。其中，7例效果良好，疼痛减轻，肿瘤体积稳定，并出现肿瘤边缘的骨化。其他尚有多个中心报道了采用选择性动脉栓塞治疗难治性GCTB的报道，均取得较好疗效，具体信息列于表20-2。
表20—2 选择性动脉栓塞治疗脊柱GCTB
注：SAE：selective artery embolism，选择性动脉栓塞。
（四） 药物治疗
双膦酸盐是一种无毒的焦膦酸盐类似物。临床上使用的双膦酸盐类药物主要包括：伊班膦酸钠（ibandronate sodium）、氯屈膦酸盐（clodronate sodium）、阿屈膦酸盐（alendronate sodium）、帕米膦酸钠（pamidronate sodium）和唑来膦酸（zoledronic acid）等。近期实验表明，双膦酸盐类药物能够促进体外培养的元代GCTB单核间质细胞的凋亡，进而延缓多核破骨细胞的形成及成熟。
临床上，双膦酸盐类药物已被广泛应用于骨质疏松及转移性肿瘤的治疗，其安全性和有效性已经得到验证。Lung等进行的一项回顾性病例对照研究发现，初发四肢GCTB患者使用帕米膦酸二钠（n=7）或者唑来膦酸（n=17）可显著降低GCTB的复发率。另有研究证明，双膦酸盐对不适宜手术的患者具有一定的治疗作用。Maurice等报道了15例应用唑来膦酸治疗的不适宜手术的GCTB患者，其中有14例肿瘤大小得到控制，疼痛症状缓解，仅有1例患者出现病情的进展。Zhang等报道了3例利用伊班膦酸钠治疗不适宜手术的脊柱BGCT患者，结果显示伊班膦酸钠具有缩小瘤灶、防治进一步复发的作用。本中心一项102例的脊柱GCTB回顾性病例分析显示，采用双膦酸盐（唑来膦酸或者因卡膦酸二钠）治疗脊柱GCTB术后患者，可显著降低其术后复发率，改善患者预后。
组织病理学上，GCTB主要由单核基质细胞和散在分布的多核巨细胞组成。多核巨细胞和他们的前体细胞能够表达核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear kappa B, RANK），一些单核基质细胞能够表达和分泌RANK配体（RANK ligand, RANKL）。RANKL可与多核巨细胞前体细胞表面的RANK相结合，激活巨细胞的分化。多核巨细胞可促进骨质吸收，与GCT的侵袭性、复发性、转移性密切相关。地诺单抗（denosumab）是一种RANKL的单克隆抗体。David等进行了一项前瞻性2期临床研究，入组了35例复发或者不能接受手术治疗的GCTB患者，给予地诺单抗120 mg、皮下注射每月1次治疗。随访观察发现，30例患者达到延缓肿瘤进展的目的。后续多项临床研究进一步证实了地诺单抗对GCTB的治疗作用，它可显著抑制GCTB导致的骨破坏，并抑制肿瘤生长，降低GCTB的复发率，但进一步研究发现，地诺单抗治疗后，GCTB基质细胞仍存在于新生成的骨组织和纤维组织中，并可能导致地诺单抗停药后肿瘤的复发。
（五） 复发转移和恶变
1. 复发和转移 脊柱GCTB刮除术后复发率为40%～60%，随着手术技术及其他辅助治疗方法的改进，脊柱GCTB术后复发率可降至20%～30%。1%～6%的病例发生肺转移。多数肺转移的病例为Ⅲ级。无论是原发还是复发，都可发生肺转移。GCTB即使发生肺转移，其预后也相对良好，转移病灶可以通过肺的楔形切除而治愈，辅助性放疗只应用于不能手术的病例，偶尔，有的肺转移灶可常年保持不变或者自行消退。然而，也有20%的肺转移病例，病情可进展迅速，导致死亡。肺外转移很少见。组织学检查、转移病灶和原发病灶性质一样，没有肉瘤表现。
2. GCTB的恶变 骨巨细胞肉瘤可以原发于GCTB，属于高度恶性肿瘤；可以继发于GCTB放疗后，通常超过30 Gy，发生率约占放射治疗GCTB的20%。目前放射治疗设备已经大为改进，同时尽量不用放疗，这种并发症已经减少。也有冷冻病例发生恶变的报道。2000-2014年间上海长征医院有7例脊柱GCTB放疗产生恶变，16例发生肺转移，均为首次手术切除失败或带瘤生存患者，因此，我们认为，应在肿瘤病灶绝大部分切除的基础上给予放疗或药物治疗，才能降低其恶变的发生率。
由于脊柱GCTB术后复发率较高，因此，对于脊柱GCTB的手术治疗需根据WBB外科分期方法，对肿瘤病灶应尽可能采用包膜切除或广泛切除，对于侵及椎旁软组织的应彻底切除，重建脊柱的稳定性。
（肖建如 许炜）
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