第3节 脊柱恶性淋巴瘤
恶性淋巴瘤是一组起源于淋巴结和结外其他淋巴组织的恶性肿瘤。近年来其发病率呈逐年上升趋势，每年至少新增病例2.5万例以上。原发性骨恶性淋巴瘤是少见的结外淋巴组织的恶性肿瘤，而脊柱原发恶性淋巴瘤更为罕见。1901年，Wieland首先描述此瘤的表现；1932年，Oberling等将此瘤命名为网状细胞肉瘤以区别于Ewing肉瘤；1939年，Parker等首先报道17例原发骨淋巴瘤，从临床病理角度确立了本瘤的诊断；1993年，WHO骨肿瘤组织学分类为骨恶性淋巴瘤。原发于脊柱的恶性淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤为主，占所有原发骨淋巴瘤的3%～27.1%，占所有非霍奇金淋巴瘤的0.1%～6.5%。
一、 病理
恶性淋巴瘤在病理学上分成霍奇金病和非霍奇金病两大类，根据瘤细胞大小、形态和分布方式可进一步分成不同类型（图21-3、图21-4）。
（一） 霍奇金病（HD）
HD是一种特殊类型的恶性淋巴瘤，组织学诊断主要依靠在多形性炎性细胞浸润背景上找到特征性RS细胞。1966年Rye国际会议将该病划分为四型（表21-2）。
图21-3 胸椎弥漫性大B细胞淋巴瘤，弥漫生长方式，
以中心母细胞为主
（二） 非霍奇金淋巴瘤（NHL）
我国在1985年成都会议上，根据国内NHL特点，参照了国际分类而拟定了自己的工作分类（表21-3）。
二、 临床表现
恶性淋巴瘤的主要症状或体征是浅表淋巴结无痛性肿大。患者多伴有发热、盗汗或体重减轻等症状。除淋巴结肿大外，体检尚可发现脾肿大。且脾大的患者常合并有肝肿大。晚期患者因纵隔淋巴结肿大可出现上腔静脉受阻。
累及脊柱的恶性淋巴瘤主要临床表现为脊柱区有局部疼痛，当有神经或脊髓损害时可表现出神经支配区域的感觉和（或）运动功能、括约肌功能障碍，部分患者可以出现截瘫。
图21-4 弥漫性大B细胞淋巴瘤，肿瘤细胞CD20阳性
表21—2 霍奇金病分型
表21—3 我国NHL工作分期
胡云洲等曾对36例符合骨恶性淋巴瘤病理诊断患者的临床资料进行分析，发现累及脊柱共12例，均有局部疼痛、活动受限及叩击痛等表现，10例有肿胀不适感，6例发现有肿块。累及脊柱的患者中1例出现完全性截瘫，5例不完全截瘫，5例有神经压迫体征。肖建如等报道的40例脊柱原发非霍奇金淋巴瘤，其中累及胸椎15例、腰椎14例、颈椎11例，所有患者均有不同程度的局部疼痛，27例出现肌力减退，5例患者伴有B症状（发热、盗汗、体重减轻）。
三、 影像学特征
脊柱原发淋巴瘤多累及椎体，临床上应针对病变部位行包括X线、CT、MRI以及PET-CT等影像学检查。骨淋巴瘤X线表现多为不规则、边界不清楚的溶骨性破坏和不同程度的反应性骨质增生，但无特异性。脊柱淋巴瘤可表现为椎体及附件广泛性虫蚀样溶骨性破坏，易发生椎体病理性骨折，椎旁可以有软组织肿块影，也有少数患者椎体表现为成骨样的改变而密度增高。CT表现无特异性，平扫可以发现椎体及其附件结构有破坏，密度不均。MRI可表现为脊柱信号异常形态呈弥漫性或局灶斑片、膨隆状改变，还可以观察到椎旁及椎管内硬膜外软组织异常信号及脊髓、神经的受累情况，脊髓可出现环形受压，最值得注意的是椎体邻近淋巴结可呈串珠样改变。另外，胸片可显示纵隔阴影增宽，胸腹部CT发现纵隔和腹腔淋巴结肿大（图21-5A～E）。对于临床怀疑脊柱原发淋巴瘤的患者，建议行PET-CT检查，以发现原发灶以外的微小病灶，同时与脊柱转移性肿瘤鉴别。据Ngeow的研究表明，氟脱氧葡萄糖标准化摄取值大于10预示着B细胞系的淋巴瘤或提示侵袭性更强的组织类型。根据目前的影像学技术，无法明确鉴别脊柱淋巴瘤和其他类型肿瘤，但可以在临床上做出初步诊断和提示。
四、 实验室检查
对临床上疑似脊柱原发淋巴瘤患者，应行包括血红蛋白、白细胞计数与分类、血小板计数、血沉率、血清胆红素、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、血β2微球蛋白以及骨髓穿刺等实验室检查，但多无特异性。脊柱原发淋巴瘤早期较少出现贫血和白细胞计数的改变，少数患者可有嗜酸性粒细胞增多，疾病活动期血沉可加快，血尿β2微球蛋白水平可表现为增高，溶骨性破坏严重时碱性磷酸酶可增高。骨穿涂片阳性率较低，活检则可提高阳性率。
五、 诊断
脊柱原发淋巴瘤临床表现不典型，有时以脊髓压迫症为首发症状，发热、盗汗、消瘦等症状早期表现不明显，查体时全身淋巴结肿大也不典型。病变组织的病理检查和免疫组化是最终确诊与分型的重要手段。对于不伴有脊柱不稳的患者可首先采取经皮穿刺活检，如果未取得阳性标本，可行小切口切开活检，提高阳性率。对伴有脊柱破坏严重、脊柱不稳的患者，可直接行手术治疗，切除肿瘤组织，重建脊柱稳定，术后获得病理以明确诊断。
六、 治疗（一） 治疗原则
恶性淋巴瘤是对放化疗较为敏感的肿瘤，因此，治疗原则上以放疗、化疗为主，辅以手术治疗，可根据免疫表型选择不同的化疗方案。然而，对于脊柱原发的恶性淋巴瘤，治疗原则上有一定的特殊性。
根据上海长征医院骨肿瘤科既往治疗原发脊柱淋巴瘤患者的经验，将治疗原则总结如下：对临床疑似脊柱原发淋巴瘤的患者，应根据影像学表现判断肿瘤是否导致脊柱不稳，如存在脊柱不稳，应直接行手术切除肿瘤组织，重建脊柱稳定性，获取病理组织，确诊为淋巴瘤后，再给予术后放疗和化疗；如脊柱稳定性尚可，则判断脊髓压迫的严重程度，如压迫严重，导致压迫平面以下主要肌力小于3级，笔者建议直接行手术治疗，解除脊髓压迫，重建脊柱稳定性，切除的肿瘤组织病理确诊后给予放化疗。对脊髓压迫较轻的患者，建议先穿刺或切开活检，病理确诊后，给予局部放疗和化疗，反应良好者，可不行手术治疗，对放化疗不敏感、神经功能损害进行性加重者，应尽快行手术治疗，切除肿瘤组织，再根据个体情况酌情给予术后放疗或化疗。
（二） 外科治疗
大多数恶性淋巴瘤不需要手术治疗，手术治疗的适应证包括：① 椎体破坏、塌陷，造成椎节后突畸形或椎节不稳。② 脊髓、神经根或马尾神经受压或刺激，出现相应的感觉、运动、括约肌功能障碍或神经根痛。③ 原发病灶对放化疗不敏感，神经功能损害进行性加重，病灶影像学表现为持续增大。手术应该在放疗或化疗的基础上进行，根据脊柱肿瘤所在部位，可采取肿瘤切除、植骨（自体骨或人工骨）或骨水泥填塞和脊柱内固定，以重建、恢复脊柱的稳定性。其固定方式可为前路钛网+钉板或钉棒系统以及后路经椎弓根螺钉系统内固定，其目的在于解除椎管压迫，重建脊柱稳定性（图21-5F）。
（三） 化学治疗
1. 霍奇金病 近20年来霍奇金病的药物治疗有了很大进步，最主要是由于治疗策略上的改进和有效联合化疗方案的增多。目前多数研究单位对Ⅲ～Ⅳ期霍奇金病的治愈率已超过50%。单药对霍奇金病的疗效一般在40%～70%。联合化疗主要适用于ⅠB、ⅡB、Ⅲ2A、ⅢB、Ⅳ期及纵隔大肿块的病例。应用的最广泛方案是氮芥（M）、长春新碱（O）、甲基苄肼（P）、泼尼松（P），简称MOPP方案。要获得最佳治疗效果，药物必须足量并按规定时间给予。近年来的研究表明，最有效的联合化疗方案为按照MOPP构成原则组成的多柔比星（阿霉素）（A）、博莱霉素（B）、长春花碱（V）加氮烯咪胺（D），简称ABVD方案。此方案的完全缓解率为75%，与MOPP方案无交叉耐药性，对MOPP无效的病例用ABVD方案治疗75%～80%可缓解。常用联合化疗方案MOPP方案和ABVD方案等。
2. 非霍奇金淋巴瘤
（1） 低度恶性淋巴瘤的化疗：这类淋巴瘤病情缓解周期较长，宜选用较缓和的化疗方案，对Ⅲ、Ⅳ期低度恶性淋巴瘤可选用多药联合方案。特别是初治患者一定要争取达到完全缓解或部分缓解，还要避免不必要的治疗、以防止和减少远期毒性或骨髓抑制。常用的化疗方案有COP、COPP、CHOP 方案。
（2） 中度恶性淋巴瘤的化疗：可占NHL的60%，在西方国家大部分为B细胞来源，但可有20%为T细胞来源，这些患者有时被称为“周围T细胞淋巴瘤”。对中度恶性的非霍奇金淋巴瘤的治疗目前意见比较一致。可选用的方案有COP、COPP或MOPP、CHOP等。一般完全缓解率在50%～80%。对于弥漫性组织细胞型，CHOP、COMA或COMLA方案的疗效较好。
图21-5 胸椎多发恶性淋巴瘤（55岁女性患者）
A、B. MRI矢状面示上胸椎以T4椎体为中心向后凸，T4椎体变扁，T1～T11多发椎体及附件骨质破坏，突入椎管；C. MRI冠状面示胸椎椎体多发肿块形成，T4椎体病理性骨折；D. MRI横断面示脊髓受压，肿块不均匀显著强化；E. CT矢状面示胸椎多发骨质破坏，部分破壳并见软组织肿块形成； F. X线侧位片示胸椎肿瘤切除内固定重建术后，T3～T12可见金属内固定影，相应椎体附件缺如，T4～T11椎体内可见填充物影
（3） 高度恶性淋巴瘤的化疗：这组患者的治疗相当困难，化学治疗对儿童患者疗效较好，有效率可达85%～95%，但多在1年内复发。免疫母细胞淋巴瘤是预后差的一种亚型，好发于儿童及年轻人，中位年龄为24.5岁，男女之比可高达（2.5～5） ∶ 1。淋巴母细胞型淋巴瘤纵隔侵犯发生率高达42%，最后约50%转为白血病。目前常采用与急性白血病相似的方案来治疗此病，即积极的诱导治疗、巩固治疗、早期中枢神经系统预防以及长期维持治疗。小无裂细胞淋巴瘤可以是Burkitt淋巴瘤或非Burkitt淋巴瘤。成人中小无裂细胞比弥漫型大细胞淋巴瘤更少见，较好的化疗方案为COM和COMP方案。
原发脊柱恶性淋巴瘤的化疗方案与全身性淋巴瘤一样，需根据不同病理类型选择不同化疗方案。近年来，各种靶向药物［利妥昔单抗（美罗华）等］与化疗药物的联合使用进一步提高了淋巴瘤的临床疗效。
（四） 放射治疗
1. 霍奇金淋巴瘤 放疗原则除根据分期而定外，还要考虑病变的部位、病理、年龄等因素。对于年龄＜10岁或＞60岁的患者，因对放疗耐受差，放射野不宜太大，一般多采用局部照射。
2. 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤的最适剂量，不像霍奇金淋巴瘤那样明确，诸多的临床报道所采用的剂量亦很不统一。对于弥漫型非霍奇金淋巴瘤，可每5～6周给予40～50 Gy；对于滤泡型可以酌减，尤其原发于浅表淋巴结；但对于弥漫型组织细胞型，因对放疗不敏感，易发生局部复发，局部控制量应50～60 Gy。
对于脊柱原发淋巴瘤病灶，建议给予40～55 Gy 总剂量放疗，分18～25个周期治疗；放疗范围应包含脊柱肿瘤病灶边缘以外6 cm的区域。
七、 预后
影响恶性淋巴瘤预后的因素主要有：(https://www.daowen.com)
（1） 年龄：非霍奇金淋巴瘤患者小于60岁比大于60岁生存率高，但非霍奇金淋巴瘤儿童预后一般比年龄在20～50岁者差。
（2） 性别：在霍奇金淋巴瘤患者中，女性治疗后生存率较高，而在非霍奇金淋巴瘤中，男女预后无多大差别。
（3） 病理类型：霍奇金淋巴瘤患者中，以淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3%，结节硬化型和混合细胞型次之，而以淋巴细胞削减型预后最差，5年生存率仅27.4%。非霍奇金淋巴瘤中，滤泡型淋巴细胞分化好，6年生存率为61%；弥漫型淋巴细胞分化差，6年生存率为42%；淋巴母细胞型淋巴瘤，4年生存率为30%。
（4） 脊柱单节段受累的患者预后好于多节段受累的患者，5年生存率分别为91.7%和58.7%。
（5） 全身症状：伴有全身症状的霍奇金淋巴瘤患者预后比无全身症状者差，而对非霍奇金淋巴瘤，全身症状对预后的影响较小。
（6） 治疗情况：如诊断延误，治疗不及时；治疗方案不规范，没有根据组织分类和肿瘤分期来合理选择不同的治疗方案；未做放、化疗或化疗强度与疗程不够都会使治疗的效果降低。
原发于脊柱的恶性淋巴瘤比全身性淋巴瘤预后更好。据报道，在欧美国家，非霍奇金淋巴瘤患者的五年生存率为47.1%～56.1%。而近年来，上海长征医院骨肿瘤科40例脊柱原发非霍奇金淋巴瘤，5年随访生存率为72.9%。恶性淋巴瘤患者生存率的提高得益于近年来各种化疗药物及靶向药物的不断创新发展，与此同时，手术技术的提高也使得外科医生可以采取更加激进的方式治疗脊柱原发恶性淋巴瘤。总而言之，对于此类疾病，我们建议采取手术、化疗以及放疗等多学科综合治疗。
（付卫军 黄稳定 杨明磊）
【参考文献】
［ 1 ］ 肖建如.脊柱肿瘤外科学［M］.上海：上海科学技术出版社，2004：321-333.
［ 2 ］ Soutar R, Lucraft H, Jackson G. Guidelines on the diagnosis and management of solitary plasmacytoma of bone and solitary extramedullary plasmacytoma [J]. Clin Oncol, 2004, 16: 405-413.
［ 3 ］ Ozsahin M, Tsang R W, Poortmans P, et al. Outcomes and patterns of failure in solitaryplasmacytoma: a multicenter Rare Cancer Network study of 258 patients [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 64: 210-217.
［ 4 ］ Reed V, Shah J, Medeiros L J, et al. Solitary
plasmacytomas: outcome and prognostic factors after definitive radiation therapy [J]. Cancer, 2011, 117: 4468-4474.
［ 5 ］ Huang W, Cao D, Ma J, et al. Solitary plasmacytoma of cervical spine: treatment and prognosis in patients with neurological lesions and spinal instability [J]. Spine, 2010, 35: E278-284.
［ 6 ］ Wilder R B, Ha C S, Cox J D, et al. Persistence of myeloma protein for more than one year after radiotherapy is an adverse prognostic factor in solitary plasmacytoma of bone [J].Cancer, 2002, 94(5): 1532-1537.
［ 7 ］ Terpos E, Moulopoulos L A, Dimopoulos M A. Advances in imaging and the management of myeloma bone disease [J]. J Clin Oncol, 2011, 29: 1907-1915.
［ 8 ］ Kyle R A, Yee G C, Somerfield M R, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma [J]. J Clin Oncol, 2007, 25: 2464-2472.
［ 9 ］ Greipp P R, San Miguel J, Durie B G, et al. International staging system for multiple myeloma [J].J Clin Oncol, 2005, 23(15): 3412-3420.
［10］ Rajkumar S V. Multiple myeloma: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management [J]. Am J Hematol, 2011, 86: 57-65.
［11］ San Miguel J F, Schlag R, Khuageva N K, et al. Persistent overall survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma [J].J Clin Oncol, 2013, 31(4): 448-455.
［12］ Cai W, Yan W, Huang Q, et al. Surgery for plasma cell neoplasia patients with spinal instability or neurological impairment caused by spinal lesions as the first clinical manifestation [J].Eur Spine J, 2015, 24(8): 1761-1767.
［13］ Auner H W, Szydlo R, Rone A, et al. Salvage autologous stem cell transplantation for multiple myeloma relapsing or progressing after up-front autologous transplantation [J]. Leuk Lymphoma, 2013, 54(10): 2200-2204.
［14］ Parker F, Jackson H. Primary reticulum cell sarcoma of bone [J]. Surg Gynecol Obstet, 1939, 68: 45-53.
［15］ Beal K, Allen L, Yahalom J. Primary bone lymphoma: treatment results and prognostic factors with long-term follow-up of 82 patients [J]. Cancer, 2006, 106: 2652-2656.
［16］ Ramadan K M, Shenkier T, Sehn L H, et al. A clinicopathological retrospective study of 131 patients with primary bone lymphoma: a population-based study of successively treated cohorts from the British Columbia Cancer Agency [J]. Ann Oncol, 2007, 18: 129-135.
［17］ Barbieri E, Cammelli S, Mauro F, et al. Primary NHL of the bone: treatment and analysis of prognostic factors for Stage I and Stage II [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 59: 760-764.
［18］ Adams H, Tzankov A, d’Hondt S, et al. Primary diffuse large B-cell lymphomas of the bone: prognostic relevance of protein expression and clinical factors [J]. Hum Pathol, 2008, 39: 1323-1330.
［19］ Yuste AL, Segura A, López-Tendero P, et al. Primary lymphoma of bone: a clinicopathological review and analysis of prognostic factors [J]. Leuk Lymphoma, 2004, 45: 853-855.
［20］ Zinzani P L, Carrillo G, Ascani S, et al. Primary bone lymphoma: experience with 52 patients [J]. Haematologica, 2003, 88: 280-285.
［21］ Salvati M, Cervoni L, Artico M, et al. Primary spinal epidural non-Hodgkin’s lymphomas: a clinical study [J]. Surg Neurol, 1996, 46: 339-344.
［22］ Paecagnella A. Second and third response to the same induction regimen in relapsing patients with multiple myeloma [J]. Cancer, 1991, 68: 975.
［23］ Vanneuville B, Janssens A, Lemmerling M, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma presenting with spinal involvement [J]. Ann Rheum Dis, 2000, 59: 12-14.
［24］ Oviatt D L, Kirshner H S, Stein R S. Successful chemotherapeutic treatment of epidural compression in non-Hodgkin’s lymphoma [J].Cancer, 1982, 49: 2446-2448.
［25］ Monnard V, Sun A, Epelbaum R, et al. Primary spinal epidural lymphoma: patients’ profile, outcome, and prognostic factors: a multicenter Rare Cancer Network study [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 65: 817-823.
［26］ Tang Y, Yang X, Xiao J, et al. Clinical outcomes of treatment for spinal cord compression due to primary non-Hodgkin lymphoma [J]. Spine J, 2013, 13(6): 641-650.
［27］ Ebus S C, Bernsen H J, Norel Van G J, et al. Primary non-Hodgkin’s lymphoma in multiple vertebrae presenting as a lumbar radicular syndrome: a case report [J]. Spine, 2002, 27(10): E271-273.
［28］ Drevelegas A, Chourmouzi D, Boulogianni G, et al. Imaging of primary bone tumors of the spine [J]. Eur Radiol, 2003, 13(8): 1859-1871.
［29］ Ngeow J Y, Quek R H, Ng D C, et al. High SUV uptake on FDG-PET/CT predicts for an aggressive B-cell lymphoma in a prospective study of primary FDG-PET/CT staging in lymphoma [J]. Ann Oncol, 2009, 20(9): 1543-1547.
［30］ Székely G, Miltényi Z, Mezey G, et al. Epidural malignant lymphomas of the spine: collected experiences with epidural malignant lymphomas of the spinal canal and their treatment [J]. Spinal Cord, 2008, 46: 278-281.
［31］ Smith Z A, Sedrak M F, Khoo L T. Primary bony non-Hodgkin lymphoma of the cervical spine: a case report [J]. J Med Case Reports, 2010, 4: 35.
［32］ 胡云洲，张肾良.原发性骨恶性淋巴瘤36例报告 [J].中华骨科杂志，1999，19
（1）：28-31.
［33］ Bachegowda L S, Barta S K. Genetic and molecular targets in lymphoma: implications for prognosis and treatment [J]. Future Oncol, 2014, 10(15): 2509-2528.
［34］ Sant M, Allemani C, De Angelis R, et al. Influence of morphology onsurvival for non-Hodgkin lymphoma in Europe and the United States [J].Eur J Cancer, 2008, 44: 579-587.