第22章 脊柱Ewing家族肿瘤
Ewing Family of Spinal Tumor
Ewing肉瘤（Ewing’s sarcoma）是一种少见的小圆细胞恶性肿瘤，由James Ewing在1921年首次描述。该病占原发性恶性骨肿瘤的6%左右。其发病率居儿童和青少年原发恶性骨肿瘤的第2位，仅次于骨肉瘤，也可发生于成年人。其中位发病年龄为15岁左右，90%以上发生于30岁以前，男女发病比例约为1.5 ∶ 1。
原始神经外胚层肿瘤（primitive neuroectodermal tumor, PNET）是一种少见的小圆细胞恶性肿瘤，可发生于中枢神经系统神经上皮细胞及外周间叶组织。各个年龄段的人均可发病，但以儿童及青少年多见。男性多于女性。该病具有恶性程度高（WHO Ⅳ级）、病程短、进展快、有转移倾向、误诊率高、预后差等特点。
Ewing肉瘤和PNET的组织来源存在争议。Ewing曾认为Ewing肉瘤是血管起源的，称之为“骨弥漫性血管内皮瘤”；而现在的新观点是：神经外胚层起源的骨或软组织的小圆细胞肿瘤。PENT可能来源于中枢神经系统原始神经上皮及周围软组织和骨髓腔内的未定型间质细胞，目前认为PNET是由于染色体及基因调控的异常造成原始未分化细胞向不同方向分化所致。
以往的骨肿瘤分类将Ewing肉瘤作为骨髓肿瘤（圆细胞肿瘤）的一个独立类型，2002年，WHO骨肿瘤分类取消了骨髓肿瘤，将Ewing肉瘤和PNET归为一类，即Ewing肉瘤家族肿瘤（Ewing’s sarcoma family of tumors, ESFT）。该肿瘤家族包括：Ewing肉瘤（骨、骨外、非典型）、PNET、Askin瘤（胸壁PNET）、周围神经上皮样瘤。对于发生于脊柱的ESFT，即为Ewing肉瘤/PNET。
Ewing肉瘤和骨PNET在光镜下均由小圆细胞组成，属小圆细胞恶性肿瘤。免疫组织化学研究显示二者均表达CD99和NSE。细胞遗传学研究证实二者均存在频发性、非随机性染色体易位t（11；22）（q 24；q 12），从而形成EWSR1—FLI1融合基因，其起到异常转录因子的作用。因此，2002年，WHO骨肿瘤分类将Ewing肉瘤/PNET视为显示不同程度神经外胚层分化的同一种肿瘤，其中Ewing肉瘤在光镜、免疫组织化学和电镜下缺乏神经外胚层分化，而PNET则用上述一种或多种方法证实有神经外胚层分化的特点。
一、 临床表现
局部疼痛是脊柱Ewing肉瘤/PNET最早和最常发生的症状。初期的疼痛轻微且为间断性，易被患者忽视，部分患者可有发热、贫血、体重减轻等感染样症状。随着肿瘤对椎体骨质的破坏，疼痛逐渐加重，需要镇痛药物止痛。由于肿瘤破坏椎体以及软组织肿块形成，逐渐出现脊柱不稳及脊髓神经受压等表现，包括局部疼痛加重、下肢痛、肢体无力或行走困难、感觉改变和大小便障碍等。
二、 实验室检查
实验室检查结果往往不具有特异性。患者可出现血沉增快、血清碱性磷酸酶升高、中性粒细胞增高等，部分患者有贫血表现。
三、 影像学特征
影像学检查多表现为溶骨性改变，MRI示椎体信号异常，T1WI为中等信号或稍低信号，T2WI为稍高信号，Gd-DTPA增强后不均匀强化。表现为溶骨性骨质破坏，多伴有明显的软组织肿块形成，增强后软组织肿块明显强化。相邻的椎间盘信号无异常。此表现不具有特异性，需由X线、CT、MRI等多种手段联合使用，以明确肿瘤位置、大小、边界、周围相邻结构等情况，对诊断及治疗提供辅助（图22-1）。
由于Ewing肉瘤/PNET有转移倾向，必要时可行全身骨扫描甚至PET-CT检查。
四、 病理
Ewing肉瘤的病理诊断采用Schmidt等的标准：① 光镜下见到小圆细胞恶性肿瘤，但不伴有Homer-Wright（H-W）菊形团排列；PAS染色多为阳性。② 免疫组织化学示神经标记为阴性，或仅有1项阳性。③ 电镜下缺乏神经内分泌颗粒（表 22-1）。
PNET在光镜下见到小圆细胞恶性肿瘤，并可见Homer-Wright玫瑰花结；组织培养证实瘤细胞有轴突发育；电镜下见到神经分泌颗粒；免疫组化NSE、HNK-1、choline-sterase、CD99呈阳性（图22-2），而S-100、NF、GFAP则呈阴性。
图22-1 L5S3巨大Ewing肉瘤
A. MRI T2矢状面；B. 横截面；C. 增强冠状面；D. CT横截面
图22-2 CD99阳性表达
表22—1 PNET与ES的电镜形态表现比较
五、 诊断与鉴别诊断
Ewing肉瘤/PNET的诊断单纯依据症状、体征、影像学检查是很难确诊的，必须依赖病理检查。甚至有时病理检查得出的结论亦不可靠，需进一步行组织细胞培养及电镜等手段。
Ewing肉瘤/PNET主要与其他小圆细胞瘤鉴别，包括二者之间互相鉴别以及神经母细胞瘤（NB）、横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma, RMS）、恶性淋巴瘤（ML）及小圆细胞癌等，主要从肿瘤的形态特点、免疫组化等方面进行诊断和鉴别（表22-2）。
六、 治疗
治疗方案为以手术为中心的，包括化疗、放疗等的综合治疗。
脊柱ESFT由于在解剖结构上与脊髓、神经及大血管等重要脏器位置毗邻，手术切除难度及风险大，难以达到足够的外科边界。近20年来，随着诊断方法和外科技术的发展以及综合治疗模式的成熟，改善了脊柱原发ESFT的预后，5年生存率明显提高。Baldini等提出本病治疗的前提在于正确的术前诊断，不正确的诊断会导致未行化疗即直接手术和不正确的手术边界，可能会直接导致肿瘤残存和扩散，待术后病理明确时再行补救性化疗和扩大范围的手术切除往往为时已晚。故在肿瘤切除术前应尽可能先行活检明确肿瘤性质。
很多学者都提出对于脊柱ESFT达到安全边界的整块切除可以降低局部复发率和提高生存率。但由于脊柱相邻脊髓、神经和大血管等重要结构，且ESFT多形成较大的软组织肿块，对于脊柱ESFT采取En-bloc术式要求手术技巧很高，难度和风险都很大。脊柱ESFT由于恶性程度很高，肿瘤与周围组织间的界限并不清晰，肿瘤本身并无包膜或仅有不完全的假包膜，因此在切除时应尽可能从周围正常组织入手。肿瘤的切除可以根据肿瘤的大小和位置选择前路、后路或者前后联合入路。切除后填充物尽量不选用植骨，这种高度恶性的肿瘤以人工骨或骨水泥为好，尤其是骨水泥，其散发的热量可以在一定程度上杀灭肿瘤细胞。
患者的化疗包括全身治疗和局部治疗。目前多采用新辅助化疗方案，即在手术前便开始化疗，手术后继续化疗，目的在于防止复发和转移。这种新辅助化疗的方法不仅能消灭亚临床转移，还能使原发灶体积变小，使广泛切除得以施行，达到局部根治的目的。术前化疗还可进行组织学上的化疗效果评价。化疗中最常联用的药物有长春新碱、多柔比星（阿霉素）、环磷酰胺、放射菌素D、异环磷酰胺和依托泊苷（VP-16）。常用化疗方案有CAV法（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）、CAVD法（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+放线菌素D）、大剂量顺铂（DDP）等。局部化疗是指在术中使用化疗药物浸泡冲洗术野以及术后局部给药，术后局部给药的途径可以采用单次给药或微泵持续给药。
ESFT尤其是Ewing肉瘤对放疗敏感，故长期以来放疗占有重要地位。但脊柱ESFT由于脊髓的影响，放疗剂量受到明显限制。可术前行小剂量放疗，以缩小肿瘤体积并使肿瘤边界更加清晰，从而提高广泛切除的可行性。术后放疗可减少局部复发率，但术后放疗应待切口完全愈合之后施行，以防止切口延期愈合甚至不愈合等并发症的发生。另外，对无法手术治疗或化疗效果不佳的患者也可施行放疗，作为姑息治疗的一种手段，达到缓解症状、提高生活质量的目的。
七、 预后
ESFT恶性程度较高，有转移倾向，总体预后不佳，其中PNET的预后比Ewing肉瘤更差。影响预后的主要因素有肿瘤发生的部位、大小、诊断时有无转移、肿瘤对化疗的敏感性等。起初肿瘤就很大，一般预后较差，诊断时已经有转移，生存率会降低。化疗后的病理检查见大于95%的肿瘤细胞坏死者，显示有好的预后。男性预后较女性差，有全身症状者，如发热、贫血、体重减轻、血沉加快、血清LDH升高，以及在骨盆及骶骨发病等预后欠佳。
治疗结束后，应定期密切监测患者的肿瘤复发和治疗并发症。一般情况下，治疗结束后的2年内应该每3个月随访1次以监测肿瘤情况。之后3年，随访间隔可以逐渐延长至4～6个月，5年以后每年随访1次。即使在5～10年间，Ewing肉瘤仍有可能观察到远期复发。(https://www.daowen.com)
（吴志鹏 郑伟）
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