第1节 神经纤维瘤病
神经纤维瘤病（neurofibromatosis）是周围和中枢神经系统的一种常染色体显性遗传疾病，以神经嵴的异常增生为特征，儿童和成人均可发病。通常将其分为两种类型：1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）和2型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2, NF2）。
NF1又称为von Recklinghausen病，是一种常见的常染色体显性遗传性疾病。本病主要表现包括：皮肤改变，如牛奶咖啡斑（褐色色素沉着）、皮下结节（疣状突起）和丛状神经纤维瘤（图23-1）、Lisch结节、骨发育异常和智力障碍等；骨骼系统则表现为脊柱侧后凸畸形、骨骼的过度生长、假关节及骨骼的囊性改变，此外，骨干纤维炎可导致骨皮质和骨膜的增厚；NF1型患者易发生中枢和周围神经系统的良、恶性肿瘤，以及其他部位的恶性病变。与NF1相关的肿瘤常见的包括：视觉通路的神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、恶性周围神经鞘瘤、胃肠道间质瘤、乳腺癌、白血病、嗜铬细胞瘤、十二指肠类癌瘤和横纹肌肉瘤；有时脊柱侧后凸畸形 （图23-2）和牛奶咖啡斑是仅有的临床表现。
NF2也称双侧听神经纤维瘤病、中央型神经纤维瘤病，也是常染色体显性遗传性疾病，比较罕见，90%以上表现为双侧听神经瘤，极少引起骨骼方面的改变，高级别恶性肿瘤的发生率也较低。临床上以双侧听神经瘤为主要特征，可伴有其他脑神经瘤、脑膜瘤和脊髓神经鞘瘤、脊膜瘤、室管膜瘤等。
图23-1 NF1皮肤改变：牛奶咖啡斑（A，#1689）、皮下结节（B，#3736）、丛状神经纤维瘤（C，#4419）
图23-2 NF1伴发上胸椎侧凸（A，#4302）、主胸椎侧凸（B，#3405）、胸腰段侧凸（C，#4665）和腰椎侧凸（D，#4662）
Ⅰ型神经纤维瘤病
Ⅰ型神经纤维瘤（NF1）包含多个外显子，临床具有多种突变形式，大多数突变位点在两端的八个外显子区域，只占整个编码区的16%，缺失第7、29、30个外显子是最为常见突变形式。多种突变体导致的结果都是NF1蛋白功能缺失，而且突变类型与临床表型没有相关性。NF1广泛表达，在神经系统中表达较高，是肿瘤抑制因子，通过常见的生物化学途径和TSC2基因的表达产物tuberin来控制mTOR（mammalian target of rapamycin）。mTOR是调节细胞生长和增殖的丝氨酸/苏氨酸激酶，在NF1相关肿瘤中能够检测到活化的mTOR。
NF1也是影响骨骼生长和发育的重要因素。成骨细胞增殖增加却不能分化和矿化组织可能导致骨质疏松和受累皮质硬化。Kolanczyk等认为生长板内软骨细胞增殖和分化缺陷也是生长发育迟钝的原因。NF1脊柱原发性的骨损害来源于中胚层发育不良，被认为是遗传性的骨组织易于损害而导致的发育不全，然后影响椎体的全部结构，包括继发性的脊柱侧凸、侧方的硬脊膜膨出和椎体的扇贝样变。继发性的改变可能来源于生长或肿瘤的膨胀性压迫。
一、 临床表现
皮肤常有的特征性改变有牛奶咖啡色斑（褐色素沉着）、皮下结节（疣状突起）和丛状神经纤维瘤、腹股沟和腋窝的雀斑、橡皮病样神经纤维瘤。中枢神经系统特征有学习障碍、脑部和（或）脊髓施万细胞瘤和神经纤维瘤、胶质瘤、脊膜瘤。眼部表现有Lisch结节和视神经胶质瘤。骨骼系统方面则表现为脊柱侧后凸畸形、骨骼过度生长、假关节、骨骼囊性改变、骨干纤维炎导致的骨皮质和骨膜增厚，有时脊柱侧后凸畸形和牛奶咖啡色斑仅为唯一症状。其他系统如口、舌、胃肠道、喉、气管、生殖系统等均可累及。NF1的临床表现常常随年龄增长按一定的顺序出现。典型的出现顺序为：牛奶咖啡斑、腋窝部的雀斑、Lisch结节和神经纤维瘤。其他的特征包括：全身色素沉着、肿瘤、骨骼畸形、神经异常、血管病变和心脏畸形。牛奶咖啡斑的数量大于6个时，高度怀疑NF1。
神经纤维瘤瘤体大部分位于真皮或皮下等浅表部位，也有位于内脏及沿神经干的任何部位。为缓慢生长的无痛性结节或肿块，大小不一，部分瘤体范围局限，部分瘤体界限不清。肿块随年龄增大缓慢发展，但有些在青春期或妊娠期可加速发展。部分瘤体增大向体表及深部组织浸润生长，波及肌肉、骨骼、关节等。神经纤维瘤是外周神经或神经根的良性肿瘤，由成纤维细胞、神经束膜细胞、Schwann细胞和肥大细胞组成。神经纤维瘤通常可以分为皮肤纤维瘤、皮下纤维瘤和丛状纤维瘤。皮肤神经纤维瘤占95%。这些松软、多肉且圆顶形的纤维瘤多在青春期出现，随着年龄的增长，大小和数量会增加，有向躯干聚积的趋势。皮下纤维瘤是质硬、有压痛的结节，常在青春期或成年早期出现。丛状纤维瘤大约占NF1患者的一半，累及神经束，而不是一根神经。丛状神经纤维瘤可以引起疼痛、神经根和脊髓的压迫、椎体的侵犯。皮下纤维瘤和丛状纤维瘤均有恶变为恶性周围神经鞘瘤的潜在风险。脊柱神经纤维瘤可以发生于单个脊神经根或多个脊神经根，可导致感觉或运动功能损害。
NF1通常伴发的神经系统肿瘤有：① 视路和脑干的神经胶质瘤。其中有15%～20%的NF1患者存在低分化胶质瘤，近80%出现在视觉通路，15%出现在脑干，罕见于小脑、皮质和皮质下区域。尽管许多视路胶质瘤无症状，但仍有半数可引起临床表现，最常见的为视力下降，一些患儿可出现性早熟。除视路之外，脑干是NF1胶质瘤患者的好发部位。与视路肿瘤相似，脑干胶质瘤常为毛细胞星形细胞瘤，但常出现在10岁左右。患儿就诊时伴有颅内神经病变、嗜睡、步态不稳或头痛。 ② 胶质母细胞瘤。根据一些病例报道和小型回顾性研究，NF1患者出现其他脑部肿瘤的风险至少增加了5倍，包括WHOIV级星形胶质细胞瘤（胶质母细胞瘤）。③ 恶性周围神经鞘膜瘤，也称为神经纤维肉瘤或神经源性肉瘤，是Schwann细胞源性肉瘤的一种亚型。该肿瘤占全部软组织肉瘤的3%～10%，在NF1患者中占较大比率。恶性周围神经鞘膜瘤的一般人群和NF1患者中的患病率分别为0.001%和0.1%，NF1患者发生该病的终生累积风险为8%～13%。
NF1通常伴发的非神经系统肿瘤有：① 胃肠道间质瘤。其源自间充质细胞，可见于胃肠道任何部位。与普通人群相比（60岁），NF1相关的胃肠道间质瘤患者较为年轻（平均年龄50岁），95%的患者无症状。此外，有胃肠道间质瘤的NF1患者，与普通人群相比，出现多发性肿瘤的概率更高。最常见的症状为腹痛、出血、肠穿孔和肠梗阻。普通人群中，胃肠道间质瘤与KIT、PDGFRA跨膜受体的表达增加有关，这些酪氨酸激酶受体的激活促进了细胞的增殖，是伊马替尼治疗的科学依据。相反，NF1患者胃肠道间质瘤并不过表达KI或PDGFRA，限制了伊马替尼在此人群中的应用。② 乳腺癌。NF1患者乳腺癌的发生风险增加了5倍，主要累及年逾50岁的女性。此外，有乳腺癌的NF1女性患者，死亡率高于普通人群的乳腺癌女性患者。③ 白血病和淋巴瘤。NF1患儿发生髓性白血病的风险与普通儿童相比，增加了至少7倍；慢性粒单核细胞白血病、幼年型粒-单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的患病率亦有增加。④ 嗜铬细胞瘤。是肾上腺髓质或交感神经系统其他部位的肿瘤，可分泌儿茶酚胺，在NF1患者中发生率增加，为0.1%～5.7%，普通人群发生率为0.002%～0.008%。NF1相关患者的起病年龄（常为40～50岁）与自发性患者相似。疑似嗜铬细胞瘤的NF1患者，常出现无法解释的高血压、头痛、面部潮红、出汗或心悸。⑤ 十二指肠类癌。其源自胃肠道内分泌细胞的神经内分泌肿瘤，据报道NF1患者发生率为1%，最常见的部位为十二指肠壶腹部，因此患者常有黄疸和非特异性腹痛。此病常见于年轻的NF1患者。⑥ 横纹肌肉瘤。横纹肌肉瘤是非神经源性肉瘤，由来源于神经嵴的蓝染小圆形细胞组成，NF1患儿此病的发生风险增加了20倍。
Lisch结节是起源于虹膜的错构瘤，有时有色素沉着。这些结节不是出生时就有的，随着年龄的增加，出现的概率增加，16岁左右时，90%的NF1患者出现Lisch结节。但此结节不影响视力。眼科的裂隙灯检查是最好的确诊手段。
骨骼异常包括假关节形成、骨内病变、脊柱侧凸、骨质疏松、矮短身材、大头畸形、前凸的眉弓和前额及漏斗胸。这些骨骼异常的机制目前不是很清楚，但成骨细胞的缺乏和破骨细胞的生存时间延长可能发挥作用。脊柱侧凸可能由骨量减低或骨骼发育不良导致，10%～25%的患者在青少年或儿童期出现。脊柱侧后凸畸形常伴发肿瘤和神经损伤风险增加。骨量减低和骨质疏松可见于NF1患者，维生素D和钙剂的应用可能影响骨密度。先天性的假关节发生率在NF1患者占5%。75%的先天性胫骨假关节的患者为NF1患者。
神经认知功能缺损，这是NF1患者最为常见的临床表现。学习障碍包括视空间和视运动功能缺损、语言障碍、精细和粗大运动的不足。此外，还可存在注意力缺失过动症、自闭症谱系障碍、行为异常和心理问题。NF1患者的血管病变包括栓塞、动脉瘤和动静脉畸形。常累及主动脉、肾动脉、肠系膜动脉等。
二、 影像学特征
（一） X线片
1. 脊柱表现 神经纤维瘤病侵及脊柱通常会引起脊柱的侧凸畸形和后凸畸形。侧凸可以出现在颈椎、颈胸段、上胸椎、胸椎、胸腰段及腰椎（参见图23-2），后凸同样可以出现在脊柱各个部位，如颈椎、颈胸段、胸段、胸腰段及腰段。神经纤维瘤病伴发的结构性脊柱侧凸分为两种类型：营养不良性脊柱侧凸（图23-3）和非营养不良性脊柱侧凸（图23-4）。非营养不良性脊柱侧凸与特发性脊柱侧凸在影像学上比较类似，营养不良性脊柱侧凸则有特殊的影像学表现。本节所述影像学特点见于营养不良性脊柱侧凸。脊柱侧凸节段短（通常累及4～6个椎体）、侧凸及后凸成角明显、椎体的楔形变、脊柱的严重旋转，可致旋转半脱位（图23-5）、后方结构发育不良、椎板发育萎缩、椎弓根间距增宽、椎体的扇贝样改变、横突的纺锤样变细、肋骨在前后方向上旋转90°导致肋骨影像较细，呈铅笔样改变 （图23-6）。
图23-3 NF1的脊柱侧凸节段短，胸腰段椎体楔形性改变明显，冠状位及矢状位成角畸形明显为营养不良性脊柱侧凸（20岁男性患者）
图23-4 NF1伴脊柱侧凸畸形，呈双胸弯，侧凸弧度变化均匀，无成角，与特发性脊柱侧凸类似，为非营养不良性脊柱侧凸 （14岁男性患者）
2. 脊柱外表现 神经纤维瘤病侵犯中枢神经系统可出现颅骨腔变大、骨质局部缺损，若合并脑膜瘤或神经胶质细胞瘤可引起视神经孔扩大、蝶骨翼的破坏缺损、蝶鞍的扩大、面颅骨发育不全等表现。若侵及骨骼表现为皮质缺损、边缘不整，以及长骨囊性变、长骨的过度生长、长骨的弓形改变和骨骼发育不全。
图23-5 NF1伴脊柱旋转半脱位。T6～T7处发生旋转半脱位，CT示T6向右侧旋转、T7向左侧旋转，在同一幅CT上出现“双椎体、双椎管”假象，脱位处上下位椎体旋转方向截然不同，致使胸椎管连续性遭破坏，T8又回到中立位状态（18岁男性患者）
图23-6 NF1患者X线片示胸椎侧凸，肋骨呈“铅笔”样改变（7岁男性患儿）
（二） CT表现
椎体扇贝形改变，椎体骨皮质及椎板破坏（图23-7），椎弓根长度改变，肋椎关节脱位（图23-8）。椎管及神经根管扩大，脊膜扩张，脊膜膨出。椎旁及其他部位神经纤维瘤的侵犯，使增强造影CT上肿瘤信号增强。
（三） MRI表现
脊柱和脊髓病变的MRI特点：① 脊髓星型细胞瘤显示病变段轻度脊髓增粗，T1加权像为低信号或等信号，T2加权像为高信号，增强扫描肿瘤明显强化。② 硬膜外和硬膜下肿瘤：表现为多发的结节状，T1加权像为低信号或等信号，T2加权像为高信号，增强扫描肿瘤明显强化。③ 丛状神经纤维瘤：多位于椎旁，累及多个脊椎阶段。多发脊神经根梭形增粗T1加权像为低信号或等信号，T2加权像为高信号，增强扫描肿瘤明显强化。
脊膜膨出可表现硬膜囊扩大，不规则，膨出至椎间孔，甚至进入胸腔（图23-9）。如存在椎旁肿瘤，如神经纤维瘤，在T1加权像上信号低于或者等同于正常脊髓、神经根及肌肉，T2加权像上表现为信号高于正常脊髓、神经根。增强时少数可有典型的“靶形征”，可显示神经纤维瘤病患者椎旁肌内广泛神经纤维瘤、顶椎凹侧（图23-10）或凸侧（图23-11）、盆腔内巨大肿瘤以及皮下丛状神经纤维瘤。此外，椎管内神经纤维瘤可向椎间孔方向扩展（图23-12）。有些患者出现后凸伴脱位，往往伴有巨大椎旁肿瘤。
图23-7 NF1伴脊柱侧凸。CT示椎管内软组织密度肿块，椎体及椎板、椎弓根破坏（15岁女性患者）
图23-8 NF1伴脊柱侧凸。CT示椎体旋转，左侧肋椎关节脱位，左侧肋骨头突入椎管内（14岁男性患者）
图23-9 NF1伴巨大胸腔内脊膜膨出。CT(A)和MRI T2WI(B)示椎弓根及椎板破坏，脊膜向胸腔内膨出呈囊状（25岁女性患者）
图23-10 NF1伴脊柱侧凸。MRI示患者顶椎区（L2水平）凹侧肿瘤呈混杂信号，无明显包膜（19岁女性患者）
图23-11 NF1女性患者MRI示顶椎区凸侧肿瘤，在T1WI上肿瘤呈低信号（A），T2WI上呈稍高信号（B）
三、 病理
图23-12 NF1患者MRI示椎管内神经纤维瘤向椎间孔方向生长 （16岁男性患者）
1. 大体病理与手术所见 NF1的神经纤维瘤有三种类型：① 局灶型神经纤维瘤（占90%）：在NF1及非NF1患者中最常见的神经纤维瘤，累及皮肤、深部神经，以及脊髓神经根；在NF1患者体积大，多发，常累及深部大神经（坐骨神经、臂丛），罕见恶性转化。② 弥散型神经纤维瘤：浸润性皮下肿瘤；很少累及脊髓神经。③ 丛状神经纤维瘤：大神经弥散性增大，常累及坐骨神经、臂丛神经，体积大，往往累及双侧，多节段；约5%可恶变成肉瘤。成分依次为横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤和血管肉瘤，极少数可出现腺样及鳞状上皮成分。多数肿瘤死于肺转移。
2. 显微镜下表现 胶原纤维、黏蛋白基质、肿瘤、神经束相互交织；沿神经束可见新生施万细胞以及成纤维细胞。神经纤维瘤病病理组织学分为结节型、丛状型及弥漫型，结节型神经纤维瘤组织形态及镜下改变与孤立性神经纤维瘤无异；丛状神经纤维瘤病组织形态观察可见肿胀增生的神经纤维扭曲变形，神经纤维间黏液基质增多，神经纤维分离疏散，神经束膜和神经外膜来源的梭形细胞弥漫分布于周围软组织；切开弥漫性神经纤维瘤见肿物真皮和浅筋膜之间增厚变硬，充满灰白色瘤组织，与周围组织界限不清，沿结缔组织间隔生长于脂肪细胞间。
四、 诊断及鉴别诊断
（一） 诊断标准
尽管神经纤维瘤病周围型表型复杂，但根据美国国立卫生研究所于1987年制定的疾病诊断标准，该病的临床诊断并不困难。即具备以下2项或2项以上标准即可诊断NF1：
（1） 至少6个牛奶咖啡斑，成年患者每个斑点直径至少有15 mm大小，儿童5 mm大小。
（2） 2个或更多的任何类型的神经纤维瘤，或至少1个丛状神经纤维瘤。
（3） 腋窝或腹股沟区的色素斑。
（4） 视神经胶质瘤。
（5） 裂隙灯下观察有2个以上的虹膜Lisch结节。
（6） 独特的骨骼病变。脊柱侧凸伴或不伴后凸、椎体扇贝型改变、肋骨“铅笔样”改变横突纺锤形改变、胫骨假关节、胫骨弓形变或骨皮质破坏等。
（7） 直系亲属明确诊断神经纤维瘤。
NIH诊断标准敏感性和特异性较好，但应用于儿童欠佳。随着年龄增长，许多NF1儿童的临床表现在初期不能达到NIH的诊断标准。通常在儿童 4岁时可以诊断。DeBella等的研究表明，97%的大于8岁的儿童可以明确诊断为NF1，但小于8岁有时不能明确诊断。另一方面，如果儿童的父母有一方患有此病并有一项NF1的临床表现，此儿童通常可能在1岁时明确诊断。在一定的情况下，如果患者没有达到诊断标准，但医生高度怀疑此类疾病，可以通过基因检测来诊断。由于突变量较大，临床检测阴性时并不能完全排除NF1的诊断。然而，临床表现符合NF1诊断的患者中，95%的患者均能发现致病的突变基因。可行羊膜腔穿刺术或绒膜绒毛活检术进行产前基因检测，然而，NF1的严重程度却是无法预测的。可以通过连锁分析对已知NF1突变的家族进行孕前基因诊断，这种方法可以选择健康胎儿。NF1的基因检测缺陷是并不能预测基因型和表型的相关性。对1 900例NF1患者的回顾性分析研究中发现，46%的散发患者在1岁时没有达到诊断标准，8岁时符合诊断的标准的比例为97%，所有患者在20岁时达到诊断标准。
（二） 鉴别诊断
1.节段性NF1 患者表现出NF1的特征，但局限于某一解剖区域。这种NF1可以偶然发病或体细胞散发突变（一些体细胞突变，而其他细胞没有 突变）。
2. 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy,CIDP） 反复的脱髓鞘-髓鞘再生导致“洋葱皮”样改变的脊神经或外周神经；运动障碍，表现为对称性双上下肢无力；感觉障碍，多表现为感觉丧失，不能识别物体，不能完成协调动作，可有其他感觉异常；脑神经受累，多表现为Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经受损；个别可有中枢神经系统障碍；没有NF1的皮肤损害；影像学上与丛状神经纤维瘤类似。
3. 腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth）、增生性间质性神经病变（Dejerine-Sottas disease）、先天性肥大性多发性神经根病变（congential hypertrophic polyradiculoneuropathy） 没有NF1的皮肤损害；影像学上神经根的增大与丛状神经纤维瘤类似。
4. McCune AlBright综合征 可有单侧或双侧多发性的骨囊性纤维结构不良，X线片上显示骨质有局灶性的毛玻璃样改变，如果面部骨骼受累，可引起面部两侧不对称；皮肤牛奶咖啡样色素斑沉着，但一般不高出于皮肤；性早熟；患儿常伴有多种内分泌腺的功能异常，如结节性甲状腺肿、结节性肾上腺皮质增生、垂体生长激素分泌过多及高泌乳素血症等。
5. 孤立性神经鞘瘤 神经鞘瘤在椎管内肿瘤中是最常见的一种；好发于髓外硬膜下，硬膜外者较少；发病年龄在20～40岁；临床上主要表现为神经根性痛及神经压迫症状，无皮肤病变，病程较缓慢。易手术切除，预后佳；神维纤维瘤及神经鞘瘤两者在MRI上难以区分，表现为T1加权像上低信号，T2加权像上高信号。
6. 家族性多发牛奶咖啡斑 是一种常染色体显性遗传性疾病，患者表现为多发的牛奶咖啡斑，而没有NF1的其他临床表现。目前没有证据显示此类患者会发展成为NF1。
7. 非息肉病性大肠癌 此类患者部分可表现为多发牛奶咖啡斑、腋窝部的雀斑、皮肤纤维瘤和胃肠道恶性肿瘤。
其他可鉴别的疾病为：Leopard综合征、Turcot综合征、先天性全身性纤维瘤病、Proteus综合征、多发性脂肪瘤病和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征。
8. 类NF1综合征 首次于2007年确定，包括多发的牛奶咖啡斑、腋窝雀斑和大头畸形。NF1基因无突变。通过基因连锁分析，为常色体显性遗传性疾病，基因突变于15号染色体。突变基因为SPRED1，累及RAS-MAPK（mitogen-activated protein kinase）调节机制，类似于神经纤维瘤蛋白。脂肪瘤、类Noonan综合征面容、学习和行为异常可为部分患者的临床表现。类NF1综合征没有Lisch结节、神经纤维瘤和NF1基因异常。
五、 治疗
1. 丛状神经纤维瘤 对于无症状者，需定期随访，警惕恶变可能。PET-CT有助于鉴别MPNST和良性的丛状神经纤维瘤。对于有症状的肿瘤，可以手术切除，但禁忌放疗。NF1患者中30%出现丛状神经纤维瘤。丛状神经纤维瘤可以侵犯周围结构，包括皮肤、筋膜、肌肉、骨骼和内脏器官，引发明显的疼痛和骨破坏，且有恶变可能。尽管可以手术扩大切除，但有时手术并不获得。化疗可以治疗丛状神经纤维瘤。近期Ⅰ期临床研究表明，应用重组人干扰素-α-2β治疗30例影像学进展的丛状神经纤维瘤患者，结果显示16例患者中11例疼痛减轻，14例患者中有13例肿块体积减小，4例患者中有3例肿瘤缩小或稳定。相似的是，2期临床试验应用Imatinib（丝氨酸激酶抑制剂）治疗丛状神经纤维瘤，17%的患者肿瘤体积缩小20%或以上。
2. MPNST NF1患者10%可能进展为高度恶性的梭形细胞肉瘤，即MPNST。典型的MPNST来源于丛状神经纤维瘤。然而，King等认为在1 475例NF1患者中，30例患者中的36%没有丛状神经纤维瘤病史。伴有MPNST的NF1患者通常有病痛和神经损害。MPNST通常治疗不佳、早期转移且预后较差。扩大切除是MPNST首选治疗方法，具体手术策略取决于肿瘤部位。对于部分切除、具有明显侵袭性的肿瘤或直径＞5 cm时可以进行辅助放疗；化疗作为次选的治疗方案仍有争议；常规随访（3～4月/每次）监测远处转移（如肺CT、骨骼疼痛的 随访）。
3. 椎管内外肿瘤 NF1伴发的椎管内外肿瘤可为周围神经鞘瘤，包括良性或恶性的神经纤维瘤和神经鞘瘤。其他肿瘤包括起源于胶质细胞或神经外胚层的肿瘤，如髓母细胞瘤和室管膜瘤。
NF1伴发的椎管内肿瘤特点包括：① 肿瘤常穿经椎间孔而形成椎管内外哑铃状肿瘤。② 临床可见孤立病灶、多发病灶，甚至是跳跃性病灶等分布情况。③ 肿瘤可穿经多个椎间孔在椎旁形成多基底的巨大瘤体。④ 常见病理学类型为神经纤维瘤和神经鞘瘤，少数患者经手术或放疗刺激后可恶性变，转变成恶性神经鞘瘤或神经纤维肉瘤。约15%患者可伴有视神经胶质瘤，有些病例可伴恶性周围神经鞘瘤，约14%NF1患者伴有胼胝体损害。全身MRI或CT检查显示，约40%的NF1患者出现椎旁肿瘤。
NF1伴发椎管内肿瘤，手术切除是唯一有效的方法。原则上应尽量做到肿瘤的边界外切除，以降低肿瘤的局部复发率。由于目前诊断水平的提高和显微外科技术的应用以及手术方法的改进，多数椎管内肿瘤可实施彻底切除。NF1，尤其是营养不良型病例，常伴有骨结构发育不良、骨密度下降及脊柱畸形。因而在切除其伴有的椎管内肿瘤的过程中，更应充分考虑到脊柱的稳定性重建。否则极易造成脊柱的继发性后凸畸形以及原有畸形的进一步加重。
NF1脊柱侧凸伴椎旁肿瘤，原则上都应该尽早手术，切除肿瘤并且矫正畸形；因为肿瘤的进展势必加重畸形，当肿瘤巨大、侧凸或后凸度数较大、肿瘤压迫脊髓造成截瘫等情况发生时，术后神经功能恢复的可能性会大大降低。可以选择肿瘤切除、前后路联合融合术，以最大限度纠正畸形，并降低并发症发生率。此类手术应注意有无其他部位肿瘤的存在，Ogose等报道了2例患者均为神经纤维瘤病合并侧凸，同时伴发周围恶性神经鞘瘤，初诊以及矫形术前被忽视，导致术后巨大肿瘤的出现，其中1例患者因为肿瘤切除术后多次复发而死亡。Albayrak等还报道了伴发的硬膜内恶性神经鞘瘤。因此，对于此类患者，有必要行术前全面的评估以及术后规律随访。(https://www.daowen.com)
4. 神经纤维瘤病伴脊柱侧凸的治疗
（1） 支具治疗：神经纤维瘤病伴脊柱侧凸的支具治疗疗效很大程度上取决于其是否存在骨骼系统的萎缩性改变。萎缩型神经纤维瘤病伴脊柱侧凸多位于胸段，常累及第4～6节椎体，也可位于腰椎，多伴有扇贝样椎体、铅笔样肋骨、顶椎旋转半脱位、椎间孔扩大及椎弓根发育缺陷等萎缩性改变，且骨密度低于正常人群。此类患者常呈短节段角状脊柱侧后凸畸形，顶椎区可同时出现肋骨头脱位进入椎管内等，因而萎缩性NF1伴脊柱侧凸在生长发育期间常常进展迅速。萎缩性改变越明显，侧凸进展越快。对于此类患者，支具治疗的效果通常不佳。不恰当的支具治疗甚至有导致或加重神经损害的可能，尤其是针对顶椎区伴有肋骨头脱位或旋转半脱位的患者。因此此类患者常需尽早接受手术治疗，无需等待骨骼发育成熟。
对于非萎缩型神经纤维瘤病伴脊柱侧凸，即类AIS的NF1伴脊柱侧凸患者，在脊柱侧凸早期常可采用支具治疗引导脊柱的纵向生长，使脊柱在整个发育过程中保持或取得良好的冠状面和矢状面形态，以缓解脊柱侧凸的进展。一般来说，NF1伴脊柱侧凸患者开始支具治疗的年龄相对于AIS患者更小些。支具治疗的适应证类似于特发性脊柱侧凸，即对于原发弯Cobb角＞25°或观察期内出现脊柱侧凸快速进展的患者可采取支具治疗。Risser征0～2级，月经未至或月经已至但不满1年等生长潜能成熟度条件可适当放宽。当结构性侧凸超过45°时，不宜采用支具治疗而倾向于行手术治疗，因为此类患者脊柱侧凸的柔韧性相对于AIS而言更差。另外我们也要警惕非萎缩性脊柱侧凸的萎缩性演变，即在支具治疗的过程中，随着生长发育和侧凸进展而出现的脊柱或其他骨骼的萎缩性改变，此种现象在7岁之前诊断的患者中的发生率约81%，而在7岁之后诊断的患者中的概率约为25%。出现萎缩性改变的患者需要更严密的随访，尤其在出现三根铅笔样肋骨和三种萎缩性改变的组合时，进展是不可避免的，必要时采取手术治疗。如随访过程中未出现萎缩性改变，则影响支具治疗效果的因素与AIS类似，主要包括支具佩带的时间、冠状面及矢状面畸形程度、脊柱僵硬程度、骨骼发育成熟度、椎体旋转度、脊柱侧凸部位等。一般年龄和Risser征越小，脊柱越柔软，冠状面及矢状面畸形程度越轻，佩带时间越长，支具治疗的效果就越好。另外，支具治疗的顺应性也是影响支具疗效的重要因素。
支具的类型包括Milwaukee支具和Boston支具。开始支具治疗时，要求患者每天穿戴23小时，支具治疗期间只允许患者洗澡和短暂的锻炼时去除支具。患者每3～6个月门诊随访一次调整支具。复查时均摄佩戴支具站立位全脊柱正位X线片，第一次复查时，如原发弯Cobb角减少≥30%，则将佩戴时间减至每天20小时；此后若连续2次复查原发弯Cobb角均增加5°以上，则佩戴时间恢复为每天23小时，否则仍维持为每天20小时；Risser征已达到Ⅲ级或月经初潮1年后，每次复查时将佩戴时间每天减少4小时，直至无须佩戴。如第一次复查时原发弯Cobb角无变化或减少＜30%，则佩戴时间维持每天23小时；Risser征Ⅳ度以后，每次复查时将佩戴时间减少每天4小时，直至无须佩戴。停止支具佩戴的指征在女孩为：Risser征Ⅳ级且月经初潮已有3年；在男孩为：Risser征Ⅴ级。目前尚无大宗文献报道非萎缩型NF1伴脊柱侧凸的总体支具治疗有效率，但支具治疗的有效性评估类同AIS，即支具治疗期间侧凸进展≥6°、侧凸＞45°或被建议手术治疗则认为治疗失败，一般认为NF1伴脊柱侧凸支具治疗的成功率要低于特发性脊柱侧凸。
（2） Halo-重力牵引加后路矫形手术：尽管有许多医生运用后路全脊椎截骨术治疗僵硬性脊柱侧后凸畸形，并取得了较好的早期临床效果，尤其是经侧后凸的顶椎截骨可直接获得即刻而明显的矫正。但是它存在技术难度要求高、术中出血多、神经系统并发症高等特点。对于NF1合并的严重侧后凸畸形，尤其是具有明显萎缩性改变导致围顶椎区椎弓根发育不良致使不能置钉，而且硬膜扩张以及合并的椎旁软组织肿瘤的存在，使得后路全脊椎截骨术的实施面临更大的难度。
传统上，Halo-重力牵引作为治疗僵硬性脊柱畸形的围手术期的重要辅助方法或联合治疗方法之一，也是治疗NF1合并的严重侧后凸畸形的重要手段。Halo-重力牵引利用患者的躯体质量作为对抗力，患者可在床上、轮椅和步行器上牵引，优点是牵引时无须绝对卧床、患者耐受性好，可长时间牵引。Rinella等报道围手术期应用Halo-重力牵引辅助治疗重度脊柱侧凸，术后冠状面主弯矫正率达46%。Sponseller等认为术前应用Halo-重力牵引可以减少术中截骨的概率。
术前牵引通过逐渐增加牵引重力，能逐渐拉开脊柱凹侧挛缩的小关节关节囊及韧带结构，提高矫形效果。对于以后凸畸形为主者，术前牵引可降低后凸畸形的僵硬度。对于已发生旋转半脱位者，术前牵引有助于改善或恢复椎管的连续性，进而降低神经并发症发生率。对于严重的脊柱不稳定或存在旋转半脱位已引起脊髓损害时，直接的后路手术可能会加重原有的神经损害，原因在于后凸畸形对脊髓的牵拉或旋转半脱位时的椎管扭曲变形，此时先行牵引，以改善椎管的连续性。牵引后部分患者的神经功能会有所改善，此时再在牵引下行后路矫形固定手术，既可增加手术的安全性，也可获得较满意的矫形效果。此外，牵引期间联合呼吸功能训练，在一定程度上可改善肺功能。
Halo-重力牵引中，初始时牵引重量为2 kg，之后逐日递增，最大重量在小儿以体重1/2为上限，在青少年和成人则以体重1/3～1/2为上限（一般不超过16 kg），或以再增加牵引重量，即出现四肢麻木无力或疼痛不能耐受为最大重量。
牵引注意事项：① 牵引期间需注意颅骨牵引钉的位置，NF1患者通常伴有一定的骨量减低甚至骨质疏松，牵引钉除易松动外，还有进一步突入颅内造成颅内血肿的风险。② 牵引期间需密切观察患者的四肢感觉和运动功能，避免新发臂丛损伤或者原有的旋转脱位造成的截瘫进一步加重。③ 对于有严重肺功能损害或者呼吸衰竭者，牵引期间要积极行呼吸功能训练，例如行经面罩无创正压（noninvasive positive pressure ventilation, NIPPV）训练等。
牵引时长一般需1～2个月，根据牵引效果决定手术时机。当严重的脊柱侧后凸畸形经Halo-重力牵引而获得改善后，单纯的后路矫形内固定融合手术即可达到矫形固定和融合的目的。手术中可采用牵引床，在持续牵引下完成矫形手术有助于提高矫形效果（图23-13）。诚然，对于低龄儿童，为了维持脊柱的纵向生长和胸廓的发育，牵引后使用后路双侧生长棒技术也不失为有效的治疗方法（图23-14）。一般来说，Halo-重力牵引的并发症发生率相对较低，但其牵引力量有限、牵引时间较长，同时增加了患者的住院时间。
（3） 前路支撑融合手术：对于伴有严重后凸的NF1脊柱畸形患者，远期发生神经损害或者单纯后路手术后的严重矫形丢失为其主要并发症，其原因在于脊柱前柱支撑缺陷使得后凸畸形呈进行性加重而发生躯干塌陷。此时可通过前路进行支撑融合手术。为脊柱后凸畸形提供持久的支撑功能。若从NF1患者单一凸侧入路进行前柱支撑植骨融合，并不能恢复前柱的支撑功能；而理想的也是符合生物力学原理的方法则是从凹侧进行支撑性植骨融合（图23-15），并且必须使用真正具有支撑功能的胫骨（或腓骨）干皮质骨条，否则后路融合和（或）内固定仍可出现疲劳骨折或躯干塌陷。
图23-13 NF1伴后凸型脊柱侧凸，主弯Cobb角94°，胸椎后凸52°，CT重建示在侧凸顶点上下侧脊柱扭曲成角伴脊椎间脱位； 一期先行Halo重力牵引1个月，侧后凸得到部分改善；二期行后路矫形术后脊柱连续性大部分恢复。术后1年随访， 未出现内固定失败及矫正丢失（13岁男性患者）
图23-14 NF1伴脊柱侧凸畸形，主胸弯110°（A、B）；行Halo牵引1.5个月后，主弯Cobb得到部分恢复（C、D）；再行后路矫形内固定植骨融合术（E、F）；术后1年随访，未见内固定失败 及矫正丢失（G、H）（14岁女性患者）
这种术式还可作为NF1脊柱侧后凸畸形行后路矫形手术后的补充手术，尤其是对于伴有明显前柱支撑缺陷的萎缩性脊柱侧后凸畸形，或后路PSO或VCR全脊椎截骨术后出现前方空缺的支撑性缺陷，内固定难以提供满意的矫形支撑力。对于已行后路截骨矫形术的患者，笔者认为若残留后凸＞40°，应考虑二期行前路凹侧自体胫骨条支撑融合术。因为如果残留的后凸角过大，矢状面上重心铅垂线会向脊柱前方偏移，加上可能合并脊柱前方的椎体支撑缺损，前柱支撑功能不足，因此单纯依靠后路的内固定并不能完全重建和维持脊柱矢状面上的稳定性，远期可能发生内固定断裂、进行性躯干塌陷等并 发症。
（4） 非萎缩型NF1合并脊柱侧凸的治疗：非萎缩型NF1合并脊柱侧凸的弯型与特发性脊柱侧凸十分类似。其治疗原则与特发性脊柱侧凸也类似。侧凸小于20°的患者可以采取定期随访观察。侧凸介于20°～40°的患者如还具备一定的生长潜能，应及时采取支具治疗以控制侧凸的进展。非萎缩NF1合并脊柱侧凸大于45°时应采取后路矫形手术矫正畸形。由于侧凸弯型与特发性脊柱侧凸相类似，其融合节段的选择也与特发性脊柱侧凸类似（图23-16）。
图23-15 萎缩型NF1性脊柱侧后凸。术前主胸弯Cobb角105°，胸椎后凸75°（A、B），一期行后路矫形内固定植骨融合术（C、D）；二期行前路补充融合术（E、F）；植骨方式：一期，自体骨+异体骨；二期：同种异体腓骨凹侧支撑 术。术后1年随访，未出现内固定失败及矫正丢失（G、H）（11岁女性患者）
（5） 萎缩型NF1性脊柱侧凸的手术治疗：对于萎缩型NF1伴脊柱侧凸患者而言，手术治疗的目的不仅是为获得侧凸的矫正，还在于重建脊柱稳定与平衡以及阻止脊柱畸形的进展，从而避免神经并发症的发生-萎缩型NF1性脊柱侧凸最严重的并发症（图23-17、23-18）。对于首次治疗失败的患者，需要翻修术，进行更坚强的植骨整合内固定矫形术（图23-19）。
5. 化疗及靶向治疗 NF临床治疗领域近年最重要的进展之一是NF相关恶性肿瘤小鼠模型的开发和使用。在过去十年中，许多基因工程小鼠（GEM）品系已被开发并用于NF的临床前治疗研究。目前已经开发了用于NF1相关皮肤神经纤维瘤、丛状神经纤维瘤、视神经胶质瘤、恶性神经鞘瘤和白血病的GEM品系。同样，也产生了与NF2相关的神经鞘瘤和脑膜瘤的小鼠模型。虽然这些模型有一定局限性，但其为人类临床试验的设计和执行提供了指导信息。
图23-16 非萎缩型NF1伴脊柱侧凸。术前主胸弯85°，胸腰段后凸59°（A、B）；行后路矫形内固定植骨融合术（C、D），术后1年随访（E、F），未出现内固定失败及矫正丢失（15岁男性患者）
图23-17 萎缩型神经纤维瘤病性脊柱侧凸，术前主弯Cobb角77°，行后路矫形内固定植骨融合术，1年后随访， 未见明显矫正丢失（17岁女性患者）
图23-18 NF1伴脊柱侧凸畸形，腰左弯122°，腰椎后凸67°（A、B）。行后路矫形内固定植骨融合术（C、D），术后6年随访，未见 内固定失败及矫正丢失（E、F）（17岁女性患者）
图23-19 萎缩型NF1伴脊柱侧后凸畸形（A、B）。于外院行后路内固定手术后，出现固定节段的后凸（C、D）及内固定失败（E、F）。在 取出内固定后先行一期后路内固定翻修手术（G、H），然后再行二期前路异体腓骨支撑融合术（I、J），患者冠状面、矢状面形态均获得满意 改善。术后1年随访，未出现内固定失败及矫正等并发症（K、L）（5岁男性患儿）
鉴定肥大细胞作为丛状神经纤维瘤生长的微环境驱动因子，可以在临床前NF1小鼠研究中评估抑制c-kit的伊马替尼。在一项2期临床试验中采用伊马替尼（酪氨酸抑制剂）治疗具有NF1的成年丛状神经纤维瘤患者后，17%丛状神经纤维瘤患者的肿瘤体积至少减小了20%。此外，一些研究还在验证生物靶向治疗的效果，包括哺乳动物雷帕霉素（mTOR）靶蛋白抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂。
其他GEM研究的结果支持将来的临床试验使用索拉非尼、雷帕霉素类似物（例如依维莫司）和NF1相关丛状神经纤维瘤的MEK抑制剂，NF1相关胶质瘤和MPNST的雷帕霉素类似物、趋化因子受体抑制剂，以及酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼和拉帕替尼用于NF2相关的前庭神经鞘瘤。
NF1患儿视路胶质瘤的发病率较高，但由于手术切除视路胶质瘤可引起永久的神经损伤，因此不适宜外科治疗。多数有症状的患者，一线治疗为卡铂联合长春新碱化疗，其他联合化疗方案也有应用，但尚无随机试验支持化疗方案中何种药物更佳。不推荐NF1患者做颅脑放疗，因为该群体易于发生二次恶性肿瘤、血管异常和神经心理学障碍。卡铂或长春新碱化疗常用来治疗临床进展性脑干胶质瘤以及患儿其他低级别的胶质瘤。此外，最近一项1期临床试验，评估了30名丛状神经纤维瘤患者采用聚乙二醇干扰素-α-2b（抗病毒细胞因子疗法）的疗效，这些患者在招募时均显示病情有放射学进展，治疗后疼痛减轻（11/16名患者）、肿瘤体积减小（11/13）以及稳定（3/4）。
6. 放射治疗 神经纤维肉瘤体积巨大或侵犯广泛无法手术切除者可考虑放疗。更多的时候，是作为手术切除或切除部分肿瘤后的辅助手段。Sar等报道为了彻底切除肿瘤，同时保证术后脊柱的稳定对侵犯脊柱的继发病灶采用扩大切除，脊髓早期行截骨+支架置入，待伤口愈合后进行放疗和化疗，明显延长了患者的生命。但患者往往仍死于全身性复发。Lambrou等认为对于盆腔神经纤维肉瘤，手术彻底切除后辅以放疗，可有效地避免肿瘤的复发。
7. 胚胎植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis, PGD） 胚胎植入前遗传学诊断主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。在Vanessa L的研究中，77对夫妇经历了156次PGD周期。胚胎活检时平均产妇年龄为33.2岁。80%的活检胚胎获得了诊断，而剩余20%的活检胚胎由于技术上的失败，未获得诊断。在诊断的胚胎中，483/ 1 060（46%）不受亲本NF1突变的影响。156个周期中的22个周期（14%）有确认的活产；如果已观察到的成功率适用于未知结果的周期，则预计会有33/156（21%）个周期可能导致活产。
因此，对于许多患有NF1的患者，PGD是一个有吸引力的选择。PGD对于想要避免通过NF1到下一代并且不适合替代预防方法（例如产前诊断，然后是选择性终止或使用供体配子）的夫妇是有用的。虽然在Vanessa L的研究中，不到一半的患者实现了活产，但是增加每个周期中产生和识别的未受影响胚胎数量的策略可以提高未来的活产率。
但是PGD技术手段尚不成熟，且存在相应的伦理风险。此外，PGD治疗费用高昂，目前我国大部分神经纤维瘤病患者无法负担起沉重的费用。这些都制约了此项技术的实际应用。
六、 预后
1. 脊柱后凸、脊柱侧凸 常易进展（图23-20、图23-21），特别是营养不良型，可发生旋转半脱位及神经损害。
2. 神经纤维瘤 生长缓慢；妊娠、青春发育期及恶性转化后可使其生长加速。NF1患者发生恶性周围神经鞘瘤后预后较差，5年生存率仅为21%左右。对于NF1患者，出现恶性周围神经鞘瘤的概率可能为10%～24%。NF1患者死亡的平均年龄仅为54.4岁（总体人群中的平均死亡年龄为70.1岁）。
3. 营养不良型脊柱侧凸 是一种恶性的临床类型，支具治疗一般无效，常伴发实体神经纤维瘤，畸形呈进行性发展，手术后复发以及继续发展的可能性大，可伴发椎管内肿瘤而导致截瘫等。神经纤维瘤病性脊柱侧凸若不接受治疗，少数非营养不良型的畸形可处于稳定期，发展缓慢；但几乎所有的营养不良型畸形会呈进行性发展，Winter等对9例未行治疗的营养不良型畸形患者进行了8年的随访，平均进展了42°，约5°/年。Calvert等研究了66例合并脊柱侧凸NF1患者的自然病程，32例未经治疗的患者平均年龄为9.75岁，经过3.6年随访，侧凸从59°进展至82°，平均每年进展8.1°。后凸角度从49°进展至81°，平均每年进展11.2°。需要引起注意的是非营养不良性脊柱侧凸患者手术后假关节形成的可能性相对大，此外，该型患者有进一步发展成为营养不良型畸形的可能。
图23-20 NF1患儿1年内从侧凸Cobb角15°进展到侧凸Cobb角75°，患者脊柱侧凸进展极其明显（4岁男性患儿）
图23-21 NF1男性患儿12岁（A、B）、14岁（C、D）、15岁（E、F）时侧凸Cobb角分别为55°、94°和115°，后凸Cobb角分别为15°、33°和106°，脊柱畸形进展以及脊椎的萎缩性改变明显，其中脊柱侧凸在12～14岁进展明显，而后凸在14～15岁进展明显
4. 非营养不良型脊柱畸形 可能会逐步出现原来不存在的营养不良性改变，使非营养不良型侧凸转变为营养不良型侧凸。对这种可能进展的非营养不良型脊柱畸形行融合手术，其假关节形成率较高。这种现象为神经纤维瘤病特有。可在短期内出现转变，也可能缓慢变化。发病年龄越早，向营养不良型转变的可能性就越大。Durrani等报道在7岁前出现脊柱侧凸的NF1患儿中，非营养不良型侧凸转变为营养不良型侧凸的发生率为82%，7岁后出现脊柱侧凸的患儿则为25%。发生转变的脊柱畸形其侧凸和后凸的进展角度分别为12°和8°，而未发生转变者其侧凸和后凸进展角度仅为5°和3°。
Ⅱ型神经纤维瘤病
Ⅱ型神经纤维瘤（neurofibromatosis type 2, NF2）基因是一种肿瘤抑制基因，位于22号染色体（22q11.2），并具有17个编码外显子。该基因编码一种称为merlin（或schwannomin）的595个氨基酸的蛋白质。有证据表明NF2基因是施万细胞和软脑膜细胞增殖的肿瘤抑制因子和调节因子。相应地，脑膜增生和脑膜瘤形成是由软脑膜细胞中NF2基因的条件失活引起的，但是NF2中肿瘤形成的准确机制尚未确定。
Ⅱ型神经纤维瘤病可伴发神经鞘瘤、脑膜瘤和室管膜瘤。尽管这些肿瘤均为良性，但是患者会丧失听力、丧失平衡力、瘫痪、寿命缩短。
一、 临床表现
3. 脊髓肿瘤 近45%的患者因髓外肿瘤出现相应脊髓压迫症状、体征，受累部位以下肌力感觉减退，常有痉挛、疼痛、大小便失禁。
4. 幼儿的晶状体后方囊膜下浊斑 常见，10%～20%患者有视网膜及脉络膜错构瘤。小于50%患者存在咖啡牛奶斑，皮肤神经纤维瘤少见。
对于NF2患者，通常有临床症状的患者年龄多在20～40岁，而18%的患者在18岁以前已经发病，最终发展成NF2的患者约90%表现为双侧听神经瘤，一些成人NF2患者合并有单侧感音神经性耳聋，更甚者是对称或非对称的双侧感音性耳聋，呈渐进性听力下降。临床上通常将NF2分为3种亚型：① Wishar型，即重型，是临床症状较重的一型。临床表现为双侧听神经瘤，通常还合并颅内肿瘤和脊髓的肿瘤，发病年龄在10～20岁。 ② Gardner型，即轻型。临床症状较轻，发病较晚，虽然表现为双侧听神经瘤，但合并颅内和脊髓的肿瘤较少。③ Segmental型，即不完全型，是由于体细胞镶嵌现象造成，即组织中携带有突变基因的细胞仅存在于某些细胞亚群中。NF2表现为听神经瘤患者，可表现为眩晕、耳鸣和感觉性听力丧失。肿瘤较大时推移并压迫小脑、脑干和第四脑室，出现三叉神经或面神经等其他脑神经病变、小脑共济失调和脑积水等。NF2除表现为听神经瘤的相关症状外，在脊柱肿瘤方面还有其相应的症状出现。近45%的患者因髓外肿瘤出现相应脊髓压迫症状、体征，受累部位以下肌力、感觉减退，常有痉挛、疼痛、大小便失禁。
1. 双侧听神经瘤 患者发病可表现为听力障碍。听神经瘤占所有脑神经肿瘤的10%，占桥小脑区肿瘤的80%。不足10%的听神经瘤患者为NF2。恶性变少见。听神经瘤患者可表现为眩晕、耳鸣和感觉性听力丧失。肿瘤较大时可推移并压迫小脑、脑干和第四脑室，出现三叉神经或面神经等其他脑神经病变、小脑共济失调和脑积水等。
2. 脑神经瘤 第5、10、11和12对脑神经最常受累，表现为相应的脑神经症状。
二、 影像学特征
1. 双侧听神经瘤 听神经瘤是该病的常见表现之一。听神经瘤表现为内听道扩大呈喇叭口样，肿瘤与听神经相连，T1加权像常呈低、等信号，T2加权像呈高信号，呈明显均匀强化，瘤体较大时其内可有囊变，信号不均匀，MRI增强扫描有助于发现较小的听神经瘤病灶（图23-22）。
2. 多发脑膜瘤 NF2伴发的脑膜瘤多数为多发，可发生于颅内任何位置，表现为与硬脑膜呈宽基底相连的等或稍长T1长T2信号，增强扫描明显强化，典型者表现为“硬膜尾征”。
3. 神经鞘瘤 位于硬膜内髓外，常有硬膜外成分，当通过椎间孔向椎管外进展时，外观呈哑铃状。髓内神经鞘瘤极少见。随着肿瘤逐渐增大容易发生囊胞样变性。MRI信号强度是非特异性的，T1加权像呈低信号或等信号，T2加权像呈高信号。神经鞘瘤边缘平滑，其内部由于逐渐增大变性而呈不均匀信号，常累及数个椎体。通常，实体部分用造影剂加强后可呈明显的增强效应，但是发生梗死的神经鞘瘤不被增强。
4. 脊膜瘤 在NF2中，54%可合并脊膜瘤。肿瘤位于硬膜内髓外，有时也可向硬膜外进展，呈哑铃形。髓内很少受累。T1加权像及T2加权像都与脊髓信号相同，呈等信号，其表面呈细小颗粒状，可见均匀一致的增强效应（比神经鞘瘤低一些）。
5. 室管膜瘤 位于髓内导致脊髓扩张，MRI以T2像呈高信号、边缘部分因为有出血而呈低信号为其特征，但是并不是所有的病例都呈低信号，该信号不具有特异性。增强像上可见髓内肿瘤信号增强。
图23-22 NF2患者MRI示椎旁肿瘤呈混杂信号，无明显包膜
（A）；头颅冠状面及横断面MRI示听神经瘤与软组织等信号，包膜尚清楚（B、C）（14岁女性患者）
三、 病理
大体可见为多种组织形态学的多发性肿瘤。Merlin是组成细胞骨架的重要成分，因此镜下可见细胞增殖、黏附及转移受到抑制，Merlin单抗免疫组化染色可见施万细胞着色，NF2的组织病理学与无症状性肿瘤无差别，唯一差别是它是多种类型混合的。
四、 诊断及鉴别诊断
（一） 诊断标准
① 双侧听神经瘤。② 一级亲属中有NF2患者，患单侧听神经瘤或下列病变中的2种：神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、施万细胞瘤、青少年晶状体后囊混浊斑。
（二） 可疑诊断标准
① 早发的（＜30岁）单侧听神经施万细胞瘤或者以下任何一项：脑（脊）膜瘤、胶质瘤、施万细胞瘤，发生于幼儿的晶状体后方囊膜下浊斑。② 多个（＞2）脑（脊）膜瘤+单侧听神经施万细胞瘤或者以下一项：胶质瘤、施万细胞瘤、发生于幼儿的晶状体后方囊膜下浊斑。③ NF2患者临床表现主要与肿瘤的生长部位所产生的占位效应有关，椎管内肿瘤多表现为脊髓受压或神经根刺激症状。
（三） 鉴别诊断
1. 转移性肿瘤 转移性髓外硬膜内肿瘤可由脑肿瘤通过脑脊液向脊髓腔内播种，特别是手术操作更容易引起播种转移。另外，中枢神经系统以外的恶性肿瘤中，向脊髓表面播种转移的肿瘤有肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤及白血病等；髓内转移少见；根据病史容易做出鉴别诊断。
2. 无症状性神经鞘瘤 常为孤立性；它是包括马尾在内的脊神经鞘发生的良性肿瘤；是发病率最高的髓外硬膜内肿瘤，脊髓背外侧多见，当通过椎间孔向椎管外进展时，外观呈哑铃状；MRI信号强度是非特异性的。肿瘤边缘光滑，内部可因变性而呈不均匀信号。通常实体部分可呈现明显的增强 效应。
3. 无症状性脑（脊）膜瘤 常为孤立性；它是仅次于神经鞘瘤的髓外硬膜内肿瘤；常见于胸髓腹侧，颅骨与脊椎交界处，而腰骶部少见。有时也可向硬膜外发展呈哑铃状。
五、 治疗
对于听神经瘤以下患者可行保守治疗，包括仔细随访观察治疗、立体定向放疗和化疗：① 高龄患者，肿瘤巨大，手术危险性大；② 肿瘤已造成听力损失，但不对生命构成威胁；③ 仍有残余听力的大型肿瘤立体定向放疗目的是控制肿瘤生长，保存或改善现有神经功能，与保守治疗和手术相比更为积极、安全。在保证最小手术损伤、最大限度保存现有听力基础上采取显微神经外科联合立体定向放射外科的治疗模式，达到肿瘤局部控制的目的。对于高龄或伴发颅内其他类型肿瘤如脑膜瘤、室管膜瘤等的NF2患者，立体定向放射外科亦可作为首选治疗方案。放疗绝大多数可抑制肿瘤生长，但较其他散发听神经鞘瘤患者95%的控制率，NF2控制率只有50%。其他的听神经瘤可行手术切除。双侧听神经鞘瘤手术原则：尽可能切除肿瘤并保留一侧有效听力，避免双侧面瘫。NF2早期诊断和治疗是保留听力和延长生命的关键，但从根本上治疗NF2可能还要依赖于分子遗传学的发展。
六、 预后
大部分患者的预期寿命不受影响，很大程度上取决于肿瘤对神经组织的破坏或压迫。