第3节 脊柱恶性外周神经鞘瘤
恶性外周神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumors, MPNSTs）是罕见的间充质细胞起源的软组织肉瘤。世界卫生组织在2002年以MPNST替代了原先“恶性施万细胞瘤（malignant schwannoma）”“恶性神经鞘瘤（malignant neurilemmoma）”“神经源性肉瘤（neurogenic sarcoma）”和“神经纤维肉瘤（neurofibrosarcoma）”的命名。该肿瘤占所有软组织肉瘤的5%～10%，在总人口中的发病率约为0.001%，好发于20～50岁，常由NF1恶变而来。MPNST常见于躯干、四肢及头颈部，原发于脊柱的MPNST罕见，男女无明显的性别差别。该肿瘤的发病原因目前尚不清楚，目前认为辐射（如放疗等）是NF1恶变为MPNST可能的原因之一。
一、 临床表现
MPNST临床上多表现为无痛性肿块，增长迅速，常难以与其他肿瘤相鉴别。脊柱MPNST患者就诊的首要症状常表现为神经根或脊髓神经受压迫引起的神经性疼痛及远侧肢体运动感觉障碍，症状缺乏特异性，容易与腰椎间盘突出、马尾综合征、良性神经鞘瘤等混淆。
二、 影像学特征
1. X线片 相对于良性神经鞘瘤，脊柱MPNST表现更为多样化，约65%的肿瘤表现有骨质破坏，其中约54%表现为溶骨性骨质破坏，46%仅有压迫性骨质破坏。约30%的患者伴有椎旁巨大软组织肿块。MPNST缺乏特征性影像学表现，X线常难以作出诊断。
2. CT检查 MPNST多为实质性，可呈椭圆形、哑铃形或形状不规则，部分肿瘤有完整包膜。与良性神经鞘瘤不同，部分MPNST可侵犯周围组织并与周围组织无明显分界。在影像上包膜完整、形状规则的MPNST有时难以与良性神经鞘瘤鉴别，侵犯周围组织的病例有时难以与其他软组织肉瘤鉴别。
3. MRI检查 可清楚地显示肿瘤与周围软组织的关系及脊髓受压情况。由于血供较为丰富，MPNST在T1加权像上信号与周围软组织类似，T2加权像上相对周围软组织多呈高信号，在增强扫描中可被明显强化（图23-27）。
三、 病理
1. 大体特征 脊柱MPNST沿神经外膜或神经束膜散发生长，病灶直径常超过5 cm，其切面呈现灰白色，中心区域有弥漫出血、坏死病灶。
2. HE染色 组织学上细胞生长过度活跃，有多型性细胞，常有假囊形成，血管丰富，可见多核巨细胞，视野中有大量的有丝分裂、核坏死（图23-28）。细胞排列成簇状或鱼骨样。在这些肿瘤内可见化生的软骨和骨组织。视野中若有能分泌黏蛋白的假腺体时，肿瘤被称为恶性腺性神经瘤。MPNST的病理诊断需依靠观察到起源于神经鞘的细胞，根据肿瘤的起源，可分为梭形细胞型、上皮样型、腺型、黑色素型和异质化生型五型。在临床中为方便区分肿瘤的恶性程度，常根据核异型性、细胞形态、核增大、深染、有丝分裂率及坏死等将MPNST分为低度恶性和高度恶性。低度恶性肿瘤表现为轻度至中度的细胞增多、明显的核异型性及适度的有丝分裂率增加（1～6个每10个高倍视野）；高度恶性肿瘤表现为明显的细胞增多、显著的细胞多形性及活跃的有丝分裂（＞6个每10个高倍视野）。但值得注意的是，以上恶性程度的分级对于患者预后无显著相关性。
3. 免疫组化染色 MPNST常见的免疫组化染色指标包括S100、Ki67、Vimentin、GFAP、CD57、SMA和NSE等。在笔者的研究中发现，脊柱MPNST的S100阳性率为79%、Vimentin阳性率为85%、GFAP 阳性率为48%、CD57阳性率为77%、SMA阳性率为60%、NSE阳性率为52%，30%的肿瘤样本Ki67≥20%阳性。
图23-27 脊柱MPNST影像学表现
A、B. 腰椎管内外哑铃形肿瘤，伴神经孔周围骨质受压，神经孔扩大；C、D. 胸椎管内外巨大哑铃形肿瘤，椎旁巨大软组织肿块，伴椎体骨质受压改变；E、F. 颈椎体及椎旁肿瘤，伴椎体溶骨性骨质破坏；G、H. 胸椎管内肿瘤，无明显骨质破坏
图23-28 脊柱MPNST光镜下病理表现（400×）
从左到右依次为S100阴性、S100弱阳性和S100阳性
四、 诊断
对于伴有根性疼痛的肿瘤，诊断并不困难。而无痛性肿块则需与平滑肌、滑膜、纤维肉瘤等鉴别。影像上鉴别有时较为困难，确诊需依靠病理学检查。纤维肉瘤病理检查见单相细胞及均匀分布的细胞核；而恶性神经鞘瘤的细胞核分布是不均匀的，而且一般表现为多型性，存在S100阳性更支持诊断。
五、 治疗
手术治疗是MPNST的主要治疗手段。目前研究表明，仅有彻底地切除肿瘤，才可有效控制MPNST的复发和转移。因此首次手术范围及合理的手术方式至关重要，应注意根据肿瘤的WBB分期，合理设计手术，根据具体情况，尽可能完整地摘除肿瘤。然而在脊柱MPNST患者中，由于肿瘤邻近结构的复杂（如脊髓、硬脊膜、血管）、肿瘤的体积较大、椎体结构的复杂以及脊柱肿瘤术中出血量较大等因素，实施肿瘤整块切除术较为困难。在笔者的研究中，仅约16%的患者被成功施行整块切除术。因脊柱MPNST常侵犯骨质，在肿瘤切除后可对脊柱进行内固定重建，摘除的椎体一般用钛网+骨水泥填塞。术中应注意对残腔的处理，用95%的乙醇擦拭，减少肿瘤复发的概率。如果硬脊膜完整，可术中放置奥沙利铂、甲氨蝶呤等化疗药物。
目前认为较大剂量的放疗（＞60 Gy）可有效地降低MPNST的术后复发，改善患者预后。然而由于脊柱大剂量放疗易导致放射性脊髓病，放疗在脊柱MPNST的临床应用中受到一定限制。化疗对MPNST的作用尚存在争议。与其他的软组织肉瘤类似，MPNST对化疗不敏感，一般认为，化疗仅推荐在MPNST发生肺转移或其他全身转移时 使用。
图23-29 C4椎体及椎旁恶性神经鞘瘤
患者接受了前后联合入路C4椎体及椎旁肿瘤切除重建内固定术，肉眼下完全分块切除肿瘤(https://www.daowen.com)
六、 预后
MPNST是恶性程度较高的肿瘤，临床预后较差，5年生存率为40%～60%。多数研究表明，高度恶性MPNST患者的预后较低度恶性明显更差。在笔者的研究中，发现脊柱高度恶性MPNST的5年生存率仅有6%。由于肿瘤影像学表现的多样性和临床症状的不典型性，术前的影像学分期及神经功能评分似乎对患者预后均无明显作用。彻底的手术切除目前被认为是唯一可根治MPNST的方法。然而对于脊柱MPNST，由于邻近重要血管神经组织的存在，术者常难以获得足够的边缘安全切除肿瘤。手术切除的彻底程度是脊柱MPNST患者预后的重要因素之一。同时，有研究表明术后病理检查中S100阴性、伴发神经纤维瘤病1型及肿瘤直径 ＞5 cm的患者其预后明显更差。
虽然有一系列的化疗药物，如甲氨蝶呤、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、顺铂用于恶性神经鞘瘤的治疗，但化疗效果不明显。笔者建议应用骨水泥（甲基丙烯酸酯）填充椎体，这样可获得稳定。植骨的融合率在放化疗之后有所下降；局部肿瘤切除后复发，肿瘤易于破坏植骨块，这在临床上有很多教训。MPNST易于复发，术后复发率为22%～56%，远处转移的发生率为21%～31%，最常见的转移部位是肺。笔者收治的脊柱MPNST病例54例，4例在术后出现肺转移；17例在术后1年内复发，12例在术后1年内死亡；目前4例带瘤生存，其余病例仍在进一步随访中。
（邱勇 王霆）
【参考文献】
［ 1 ］ Plon S E, Blazo M. Neurofibromatosis type 1 (von Recklinghausen’s disease)［M］. UpToDate. Waltham, MA: Wolters Kluwer Health, 2011.
［ 2 ］ Jouhilahti E M, Peltonen S, Heape A M, et al. The pathoetiology of neurofibromatosis 1 [J]. Am J Pathol, 2011, 178(5): 1932-1939.
［ 3 ］ Hummelvoll G, Antonsen K M. Young adults’ experience of living with neurofibromatosis type 1 [J].J Genet Counsel, 2013, 22: 188-199.
［ 4 ］ Chen H, Qiu Y, Chen L, et al. The expression of neurofibromin in human osteoblasts and chondrocytes [J]. Ann Clin Lab Sci, 2008, 38: 25-30.
［ 5 ］ 刘学光，邱勇，孙旭，等.Ⅰ型神经纤维瘤病营养不良性脊柱侧凸患者椎体生长板软骨细胞的功能变化及意义 [J].中国脊柱脊髓杂志，2011，21（7）：592-596.
［ 6 ］ Le L Q, Shipman T, Burns D K, et al. Cell of origin and microenvironment contribution for NF1-associated dermal neurofibromas [J]. Cell Stem Cell, 2009, 4(5): 453-463.
［ 7 ］ Ferner R E. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective [J]. Lancet Neurol, 2007, 6(4): 340-351.
［ 8 ］ Brems H, Chmara M, Sahbatou M, et al. Germline loss-of-function mutations in SPRED1 cause a neurofibromatosis 1-like phenotype [J]. Nat Genet, 2007; 39: 1120-1126.
［ 9 ］ Costa R M, Federov N B, Kogan J H, et al. Mechanism for the learning deficits in a mouse model of neurofibromatosis type 1 [J]. Nature, 2002; 415: 526-530.
［10］ 肖建如.Ⅰ型神经纤维瘤病伴椎管内肿瘤的外科治疗 [J].中国脊柱脊髓杂志，2010，20（5）：360-361.
［11］ Stucky C C H, Johnson K N, Gray R J, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST): the Mayo Clinic experience [J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(3): 878-885.
［12］ Fan Q, Yang J, Wang G. Clinical and molecular prognostic predictors of malignant peripheral nerve sheath tumor [J]. Clin Transl Oncol, 2014, 16(2): 191-199.
［13］ Zou C, Smith K D, Liu J, et al. Clinical, pathological, and molecular variables predictive of malignant peripheral nerve sheath tumor outcome [J]. Ann Surg, 2009, 249(6): 1014-1022.
［14］ Grobmyer S R, Reith J D, Shahlaee A, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor: molecular pathogenesis and current management considerations [J]. J Surg Oncol, 2008, 97(4): 340-349.
［15］ Moretti V M, Crawford E A, Staddon A P, et al. Early outcomes for malignant peripheral nerve sheath tumor treated with chemotherapy [J]. Am J Clin Oncol, 2011, 34(4): 417-421.
［16］ Ma C, Ow A, Shan O H, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours in the head and neck region: retrospective analysis of clinicopathological features and treatment outcomes [J]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2014, 43(8): 924-932.
［17］ Zhu B, Liu X, Liu Z, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours of the spine: clinical manifestations, classification, treatment, and prognostic factors [J]. Eur Spine J, 2012, 21(5): 897-904.
［18］ Wang T, Yin H, Han S, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) in the spine: a retrospective analysis of clinical and molecular prognostic factors [J]. J Neurooncol, 2015, 122(2): 349-355.
［19］ Fehlings M G, Nater A, Zamorano J J, et al. Risk factors for recurrence of surgically treated conventional spinal schwannomas: analysis of 169 patients from a multicenter international database [J]. Spine (Phila Pa 1976), 2016, 41(5): 390-398.
［20］ Lee S E, Jahng T A, Kim H J. Different surgical approaches for spinal schwannoma: a single surgeon’s experience with 49 consecutive cases [J]. World Neurosurg, 2015, 84(6): 1894-1902.