第2节 骨肉瘤肺转移
肺是骨肉瘤转移的主要靶器官，在应用化疗前，80%～90%的患者死于肺转移。骨转移也有发生，但往往发生于疾病的晚期，常在临床上未被发现或仅见于尸检。辅助化疗和新辅助化疗的应用，大大地提高了骨肉瘤患者的生存率，同时其转移方式也发生了改变。肺外转移的发生率增高，肺转移的发生率下降到32%～46%，其中45%～78%的患者转移仅发生在肺。肺转移瘤的数量减少，有利于手术治疗。因此，如何及早发现和有效治疗肺转移对改善骨肉瘤患者的预后至关重要。
一、 诊断
多数骨肉瘤肺转移患者长时间内几乎没有症状。肺转移瘤多位于胸膜下和周边1/3肺，由于这个原因，直接侵犯支气管而引起的症状就相对罕见。更多的情况下，患者的症状来自气胸、胸腔积液或胸膜炎性胸痛。其早期诊断主要依靠影像学检查。当然，血AKP检测也能提示是否有转移或复发。影像学检查主要包括X线片、CT、核素骨扫描。
1. X线检查 可作为基本随访手段。一般原发瘤术后每个月复查1次，但其敏感性差。Bacci等报道23例肺转移者，X线片发现仅10例（41%）。
2. CT扫描 也作为术后常规随访手段。一般原发瘤术后每3～6个月复查1次，也有报道每个月复查者。在CT片上往往把结状肺实变或胸膜下非透亮区认定为转移瘤，而毛玻璃样变和线性、楔形病变则被认为是肺不张、静脉淤血、肺炎等。CT仅能发现结节，而不能明确结节的性质。所以结节性病灶应与以下疾病鉴别：肉芽肿性疾病、肺炎、炎性假瘤、错构瘤、肺不张、放射性肺炎、闭塞性细支气管炎等。其中部分疾病能从病史及其临床资料加以区别，如血AKP降低后又升高提示转移，散在的病变多提示恶性。但有些仍无法区别，必要时4～6周后再行CT检查，观察疾病发展过程，甚至可行CT引导下穿刺活检。CT检查有一定的敏感性和特异性。两者受一些技术指标影响，如层厚、诊断者水平。常规胸部CT一般可发现直径＞3 mm的肺外周结节。Robertoson等报道肺转移CT检查有10%假阳性率（4/38）；13.6%假阴性率（6/44），遗漏的病灶直径为5～10 mm。Bacci等报道在15例患者中，CT片发现32处病灶，术中发现82处，病理证实62处为转移瘤；同一报道中36例CT阳性患者，10例证实为良性病变（2例为肉芽肿，1例为炎症，3例为纤维化，4例为淋巴结）。肺转移瘤在影像学上表现为钙化结节不常见。Kaste等报道28例患者中有4例发现钙化结节，均见于多发转移者，但其中1例同时有肺门、脾等处钙化。
3. 核素骨扫描 99mTc-MDP骨扫描在发现肺转移瘤方面远不如CT、X线敏感，不作为骨肉瘤术后随访的常规检查。但它有很强的特异性，几乎无假阳性报道。Kaste等报道23例患者仅1例于ECT有阳性发现。Pevarski等关于单光子发射计算机断层（SPECT）与CT对肺转移瘤检测的对比研究发现，8例肺转移，SPECT阳性4例，无假阳性；CT无假阴性，但7例假阳性（37%）；并且有2例SPECT比CT发现更多病灶。所以，SPECT可作为CT的补充检查。
二、 治疗和预后
（一） 手术治疗
手术治疗骨肉瘤肺转移已被普遍接受。选择肺手术患者应符合以下要求。① 原发瘤必须完全控制或手术能够完全控制。② 没有其他无法控制的肺外转移。③ 转移瘤能完全切除。④ 预计术后能保留足够的肺组织。⑤ 患者能耐受手术。
一些研究人员分析了影响预后的因素，并把预后因素也列入手术选择标准。这些因素包括以下两点：① 原发瘤治疗后到出现肺转移之间的无瘤期≥12个月。② 肿瘤倍增时间＞20天。但也有一些研究表明以上两个因素与预后无关，所以是否把后两者列入手术选择标准还没有确定。
肺转移瘤手术目的是切除所有大体的转移灶，同时尽可能多地保留肺实质。因肺转移瘤通常位于胸膜下肺的周边，可采用楔形切除转移瘤。对于少数较靠近中心的病灶，可进行圆锥状肺楔形切除，在病灶周围形成0.5～1.0 cm的正常切缘，该技术可保留较多肺组织。必要时可以考虑行肺叶切除，有时为了完全切除肿瘤，也行胸膜切除术或胸壁切除术。Putnam等报道38例扩大的肺转移瘤；切除病灶包括累及的胸膜、胸壁、心包或其他胸腔结构，围手术期死亡率仅5%。骨肉瘤肺转移术后有较高的复发率。复发后只要可以手术切除，仍应选择手术治疗，选择标准同首次手术。Goorin分析了一些资料后认为，41%的肺部转移病灶切除后可再复发，但再手术可存活很长时间，如必要可多次剖胸切除转移灶。
肺转移瘤的切除可以通过侧方切口开胸术、正中开胸术、分期双侧开胸术和经胸骨双侧开胸术（又称蛤壳式胸廓切开术）完成。侧切口开胸术能够良好地暴露一侧肺的所有区域，尤其是正中切口不易暴露的近肺门处、左肺后叶，但只能暴露单侧肺，且肌肉损伤较正中切口大。正中开胸术能够一次完成两肺的探查，与一侧切口相比，其术后疼痛较轻、恢复快，缺点是对左肺下叶的暴露困难，尤其对肥胖、左膈抬高、慢性阻塞性肺疾病、心脏增大者。分期双侧开胸术和经胸骨双侧开胸术可很好地暴露左肺下叶，但手术创伤大，前者需二期手术，只在少部分患者选用。由于CT检查的局限性，有相当一部分患者（38%～60%）CT诊断为单肺转移者实际上为双肺转移，所以不论是单肺还是双肺转移，正中开胸术被推荐为首选手术方式。(https://www.daowen.com)
胸腔镜下肺转移瘤切除（video-assisted thoracic surgery, VATS）有创伤小、低手术死亡率和住院时间短等优点，可用于不能耐受开胸手术且病灶数少的患者。但该技术仅限于治疗肺表面的病灶，对深部病灶无法发现；并且VATS依赖于CT去发现病灶，有可能遗漏CT上未显示的病灶。香港地区Yim AP等行11例骨肉瘤肺转移VATS手术，随访的7例中有3例于4～6个月复发。已有VATS术后穿刺口肿瘤种植的报道，因此，VATS在临床应用中有其局限性。
尽管继发性脊柱骨肉瘤预后较差，仍可完全切除转移灶。手术尽可能在放射性检查或CT扫描证实脊柱受肿瘤侵犯后立即进行。近来发现肿瘤的流式细胞仪在推测肿瘤转移的可能性和是否需要进一步强化治疗方面有相当大的帮助。这些进展可能对脊柱骨肉瘤的治疗有所帮助。
（二） 肺转移的化疗问题
对于骨肉瘤肺转移手术前后是否要化疗还存在争论。反对者认为，肺转移就意味着辅助化疗失败，尽管可改用其他药物，但仍可能对病灶不敏感，所以肺转移瘤不值得化疗。Carter等报道1977-1983年23例Ⅱ期骨肉瘤肺转移者，肺转移瘤切除后化疗组与观察组生存率无差别；但其病例数少，且化疗剂量比近年的化疗方案小，难以说明问题。支持者认为，化疗能减少新转移瘤的出现，并且肺手术前化疗可能减少转移瘤数目和体积。Jaffe等研究发现，化疗后肺转移瘤大结节坏死率低，而小结节的坏死率高，认为大结节坏死率与耐药有关，而小结节坏死率高是因为其体积小，相对表面积大，药物易进入病灶。Rosen等发现肺转移瘤越小，坏死率越高，认为坏死率高是因为体积小而不是对化疗药物的敏感性。这些研究表明，小的转移灶对化疗是敏感的。另外，肺转移瘤首次手术后有很高的再转移发生率，所以有必要进行化疗，杀灭小病灶，减少转移灶再次出现。Ward等建议肺手术前化疗，认为若不化疗直接行肺手术，有可能在身体康复至能耐受化疗时已出现新的转移瘤。Eric等发现48%的肺转移瘤血供全部来自肺动脉，36%的肺转移瘤血供为肺动脉加小部分的支气管动脉，只有16%的病灶为支气管动脉供血，且这些转移瘤位于中间1/3肺，距肺门较近。该研究表明，肺转移瘤大部分为肺动脉供血，故肺转移的化疗选择外周静脉途径。肺转移的化疗方案多种多样，一般是根据辅助化疗、新辅助化疗方案和原发灶坏死率来调整。若转移发生早或发生在辅助化疗过程中，则更改化疗方案，补加另外的药物（如异环磷酰胺）；若转移灶出现迟、灶坏死率高者，可在原方案基础上作较小调整。另外，在肺转移瘤术前化疗过程中，根据影像学评价疗效（病灶数减少、体积变小），决定是否更换化疗药物或提早手术。
（三） Ⅲ期骨肉瘤患者肺转移的治疗
高度恶性骨肉瘤患者就诊时，即有15%～20.4%为Ⅲ期患者，其中仅肺转移的占77%～92%。无肺外转移的Ⅲ期骨肉瘤的治疗过程为：病理活检证实后即行术前化疗，术前化疗结束后影像学评价肺转移瘤能否切除，能切除者，同时或先后行原发灶和转移灶切除术，再行术后化疗；若肺转移瘤不能被切除，则更改化疗方案或其他尝试性治疗。具体手术方法有以下两种。① 先行原发瘤手术，待创口愈合后再行肺转移瘤手术。② 同时进行原发瘤和肺转移瘤手术。
骨肉瘤中仅肺转移与伴有肺外转移的患者预后差异很大。Meyers等报道14例存在肺外转移者存活期不足4年，而48例仅肺转移者5年生存率为15%。多家报道Ⅲ期患者术后5年生存率为14%～53.3%。Harris等1998年报道的多中心研究结果，5年生存率、5年无瘤生存率分别为53.3%、46.7%；并且30例中包括3例骨转移、1例淋巴转移者以及肺转移瘤无法切除者，若无肺转移者，则预后更佳；其中仅有肺转移瘤少于8个的患者5年无瘤生存率为66.7%，与Ⅱ期骨肉瘤的生存率相当。Bacci等于1993-1995年进行的23例Ⅲ期骨肉瘤的前瞻性研究，2年生存率为45%，2年无瘤生存率为43.4%；同期Ⅱ期骨肉瘤患者2年生存率和无瘤生存率分别为82.8%、76.8%。该组病例同质性好，结果可信度大。
（四） 影响预后的因素
1. 肺转移瘤坏死率 Ward等研究发现111例Ⅱ期骨肉瘤原发瘤坏死率与生存率相关，其中36例肺转移者仅4例肺转移瘤坏死率＞90%，与生存率无统计学相关。Ⅲ期骨肉瘤转移瘤坏死率与原发瘤坏死率明显相关。Bacci等1992年报道，65%的病例两者坏死率一致，15%不一致，坏死率与预后相关。
2. 转移瘤数目 多数报道肺转移瘤数目、大小与预后相关。Ward等报道肺转移瘤3个以上者死亡危险性增加2.9倍。Meyer等报道肺转移瘤少于6个者生存率优于6个以上者。Kaste报道多于3个者死亡危险性增加5.1倍。Harris发现肺转移瘤少于8个与8个以上者的生存率有差别。
3. 能否手术切除 能完全切除肺转移瘤者预后优于无法切除者。Goorin等报道15例未行彻底切除肺转移瘤者仅2例存活，11例完全切除者9例存活。Pastorino等报道完全切除者5年生存率47%，而不能完全切除者生存期不足42个月。Meyer等得出类似结果。
4. 无瘤间期 无瘤间期是指原发灶切除后至转移灶被发现的时间。无瘤间期短，转移灶可能多发且生长较快，提示预后差。但Goorin和Meyer报道无瘤间期大于与小于1年者，其生存率无差别。