专家释疑

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Q79诊断病毒性肝炎要做哪些检查项目？

·甲型病毒性肝炎：HAV感染的实验室诊断以血清学检查为主，人体针对HAV产生的抗体有IgM 型和IgG型2种。抗-HAV-IgM 阳性和（或）抗-HAV-IgG滴度双份血清呈4倍增高提示现症感染，仅抗-HAV-IgG阳性提示既往感染或注射过疫苗。

·乙型病毒性肝炎：诊断HBV感染常用的血清学标志物包括：表面抗原（HBsAg）及其抗体（抗-HBs）、e抗原（HBeAg）及其抗体（抗-HBe）、核心抗体（抗-HBc）。HBV抗原阳性表示存在HBV感染，并有不同程度的HBV复制。急性感染期可检测到IgM 型核心抗体（抗-HBc-IgM），可持续存在1～2年，而总的抗-HBc（以IgG型抗体为主）终身存在。血清HBV DNA检测主要用于诊断、评估病毒复制状态、决定是否开始抗病毒治疗以及抗病毒治疗效果监测。

·丙型病毒性肝炎：HCV感染的实验室筛查和诊断策略应首先进行抗-HCV抗体检测。抗-HCV抗体检测结果为阳性时应进行HCV RNA检测以确认，如HCV RNA低于检测下限，应3个月后复测仍低于检测下限可考虑为既往感染。抗-HCV抗体检测结果为阴性时，不能排除HCV感染（窗口期），临床高度怀疑HCV感染时需要进行HCV RNA检测确认。HCV核心抗原可在HCV RNA检测无法进行时作为替代确认试 ，但需注意其检测敏感性低于HCV RNA检测（检测下限约等于500～3000U/ml HCV RNA）。

·丁型病毒性肝炎：临床通常检测抗-HDV抗体。由于HDV是缺陷病毒，诊断HDV感染需要HBsAg、抗-HBc-IgM、抗-HDV抗体3项同时阳性。抗-HDV抗体可在病毒廓清后1～5年转阴。

·戊型病毒性肝炎：人体针对HEV产生的抗体有IgM 型和IgG型2种。抗-HEV-IgM 在感染后早期出现（2周左右），症状出现时抗体滴度达峰，通常4～5个月后消失；抗-HEV-IgG紧随抗-HEV-IgM 出现，可长期存在。目前抗-HEV抗体检测试剂的假阳性和假阴性率相对较高，必要时可进行HEV RNA检测以确认。

Q80乙型肝炎血清学检查指标有哪些，检测结果如何解读？为什么称为乙型肝炎两对半？俗称的“大三阳”和“小三阳”指什么，分别代表什么意义？

HBV感染患者血液中可检测到的病毒抗原包括表面抗原（HBsAg）和e抗原（HBeAg）。完整的病毒颗粒（Dane颗粒）可诱导机体产生多种抗体，包括表面抗体（抗-HBs）、e抗体（抗-HBe）、核心抗体（抗-HBc）。抗-HBs对机体具有保护作用，注射HBV疫苗后也可检测到，其他2种抗体没有保护作用。急性感染期可检测到IgM 核心抗体（抗-HBc-IgM），可持续存在1～2年，而总的抗-HBc（以IgG型抗体为主）感染后终身存在。

乙型肝炎两对半检测包括表面抗原（HBsAg）及其抗体（抗-HBs）、e抗原（HBeAg）及其抗体（抗-HBe）以及核心抗体（抗-HBc）。缺少核心抗原（HBcAg）是因为通常不存在于血液循环中，无法检测到。

临床实验室对乙型肝炎两对半的检测报告，除抗-HBs报告定量结果外，其他4项通常报告定性结果。常见报告模式及其临床意义见下表。但现在也越来越多地对HBsAg和HBeAg水平进行量化检测。HBsAg定量检测结果（电化学发光法）与肝脏中cccDNA含量具有较好的相关性，联合HBV DNA检测可用于确定HBV慢性感染的治疗时机、疗效监测、并发症发生风险及预后评估。

俗称的“大三阳”是指HBsAg、HBeAg和抗-HBc三项指标阳性，通常表示慢性感染和病毒高水平复制，感染性强。俗称的“小三阳”是指HBsAg、抗-HBe和抗-HBc三项指标阳性，通常表示慢性感染、病毒相对低水平复制或有HBV前C型基因变异等，感染性较“大三阳”弱。

Q81如何解释乙型肝炎病毒的检测结果？有必要做基因分型检测吗？有必要做病毒耐药突变检测吗？

血清乙型肝炎病毒（HBV DNA）检测主要用于诊断HBV感染、评估病毒复制状态、决定是否开始抗病毒治疗以及监测抗病毒治疗效果。HBV DNA定量检测结果报告为每毫升中有多少国际单位的乙型肝炎病毒（U/ml），以往也用拷贝数/毫升（拷贝/ml）进行表示。数值越大说明病毒复制水平越高，传染性越强。正常应低于检测下限。抗病毒治疗监测时需要使用检测下限达到＜20U/ml的高敏感检测方法。

参考欧洲肝病学会《2017年EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》，根据血清HBV DNA水平和HBeAg检测结果，可将HBV慢性感染者的自然史分为5个阶段，如下表所示。

HBV基因分型检测对于疾病转归、预后及干扰素（IFN）疗效预测具有一定价值。如C型HBV感染较B型HBV感染患者具有更长的病毒复制期，较晚出现血清学转换，更易发展成肝硬化及肝癌；A型和B型相较于D型和C型具有更好的IFN-α治疗应答率。

抗病毒治疗中的患者，若随访HBV DNA载量增加超过1个数量级时，需要考虑耐药突变的发生可能，可进行耐药突变位点检测，以辅助治疗方案的更改。

Q82如何看懂丙型肝炎病毒检测结果？有必要做基因分型检测吗？有必要做病毒耐药突变检测吗？

血清（丙型肝炎病毒）检测主要用于诊断及抗病毒治疗效果监测。HCV RNA检测结果报告为每毫升中有多少国际单位的丙型肝炎病毒（U/ml），以往也用拷贝数/毫升（拷贝/ml）进行表示。数值越大说明病毒复制水平越高，传染性越强。正常应低于检测下限。抗病毒治疗监测时需要使用检测下限达到＜15U/ml的高敏感检测方法。

HCV基因分型对于治疗方案的选择具有重要作用，通常应在初次抗病毒治疗前检测HCV基因型。此外，宿主IL28B基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）对于HCV抗病毒治疗（主要是基于IFN的治疗方案）效果预测具有重要作用，有条件者可以检测。随着泛基因型直接抗病毒药物（DAAs）的问世和发展，未来临床抗病毒治疗有弱化HCV基因型测定的趋势；但作为分析HCV流行趋势和生物学特点的重要参数之一， HCV基因型分析始终有其重要意义。

HCV耐药突变一般不常规检测，对某些DAA治疗方案，需要基线筛查耐药位点。若抗病毒治疗中的患者随访HCV RNA载量增加超过1个数量级时需要考虑耐药突变的发生，可进行耐药突变位点检测，以辅助治疗方案的更改。

Q83病毒性肝炎发病时转氨酶会升高吗？升高程度如何？转氨酶升高一定是病毒性肝炎引起的吗？

当肝炎病毒复制释放以及机体免疫损伤导致肝细胞破坏时，细胞内多种酶会释放入血，其在血清中的活性增高。常用的酶类检测项目包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ—谷氨酰基转移酶（GGT）、乳酸脱氢酶（LDH）等。

急性病毒性肝炎时，血清中氨基转移酶活性可伴随症状出现而显著增高（ALT、AST常高于10倍参考上限，ALP常高于3倍参考上限），并早于黄疸出现；一般ALT升高早于AST，且升高程度更明显，如AST高于ALT则提示肝细胞损伤严重。慢性病毒性肝炎时，ALT、AST升高的程度因病毒复制水平及肝细胞损伤程度而异，可表现为正常或轻度升高（HCV慢性感染时ALT常波动于100U/L）。

血清氨基转移酶升高多提示肝细胞损伤，除了病毒性肝炎，还可见于药物性肝损、其他病毒感染（如EBV、CMV等）、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、遗传代谢性肝病等。此外，肝外器官的炎症和损伤也可能导致ALT和（或）AST的升高，如肺部损伤、心肌损伤、骨骼肌损伤等，应根据临床症状、影像检查、其他实验室检测结果等加以鉴别。

Q84 哪些指标阳性提示有可能发生肝癌？这些指标阳性就一定代表得了肝癌？

临床最为常用的肝细胞肝癌（HCC）肿瘤标志物为甲胎蛋白（AFP）。HCC肿瘤标志物通常用于HCC高危人群的筛查，HCC的辅助诊断、预后评价及疗效监测。慢性HBV、HCV感染患者中HCC高危人群建议每3～6个月检测一次AFP以监测HCC的发生。

甲胎蛋白的全称为“甲种胎儿球蛋白”，检验报告单上常用英文字母AFP表示。它是一种多种生物体内天然存在的蛋白质。对成人而言，血液中可测出AFP，但含量一般不大于20μg/L。

那么是不是只要血液中AFP含量超过正常参考上限（报告单上出现向上的箭头），就要怀疑肝癌呢？这得多说几句：①用AFP来诊断肝癌是有量的门槛的，它在血液里的含量要超过400μg/L才能与肝癌挂上钩，必须立即做一次包括肝脏在内的上腹部增强CT或增强核磁共振检查，看看肝脏里是不是长东西了。②一开始AFP的含量就在200μg/L左右，维持时间超过2个月；或者一开始仅轻度异常，而后缓慢上升并超过400μg/L，这两种情况就得高度怀疑肝癌。③3AFP轻度升高，同时转氨酶也升高，遇到这种情况倒是可以不必太紧张，很多患有慢性肝病的人，尤其是慢性乙型或丙型肝炎的人，炎症持续损害肝细胞，而肝脏有自我修复功能，也就是说损伤后的肝细胞会再生，再生出来的肝细胞又比较幼稚，它们像胎儿肝细胞一样能够分泌AFP，于是血液里的AFP自然也就高了，也称为假性AFP升高。这种情况有一个显著的特点，那就是随着肝脏炎症的消失、转氨酶恢复正常，AFP就逐渐恢复正常。比如，慢性乙型肝炎的患者，经过有效抗病毒治疗之后，大约不到2个月时间，AFP就会由最初的轻度升高，而下降到正常水平。

此外，由于并不是所有HCC的患者AFP均升高，临床上通常会联合检测其他HCC肿瘤标志物，以提高HCC诊断的敏感性。其他HCC肿瘤标志物包括：①异常凝血酶原，又称维生素K缺乏或拮抗剂- Ⅱ诱导的蛋白（PIVKA-Ⅱ）。②α-L-岩藻糖苷酶（AFU）。③磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）。④高尔基蛋白73（GP73）等。

Q85乙型肝炎患者会出现血常规异常吗？原因是什么？

乙型肝炎患者并发肝硬化时可出现血常规检测结果异常，最常见的异常为血小板计数下降，肝硬化失代偿严重者亦可见白细胞计数下降，门静脉高压导致的食管胃底静脉曲张发生破裂、上消化道出血时可见红细胞计数及血红蛋白含量显著下降。

乙型肝炎患者血小板减少的原因最为普遍接受的观点为肝硬化门静脉高压导致脾脏淤血和脾功能亢进，血小板被脾脏清除破坏过多。也有研究认为，同时存在自身免疫性因素导致的抗血小板抗体介导的血小板破坏，以及骨髓巨核细胞成熟和分泌血小板功能障碍。

Q86慢性病毒性肝炎患者，在治疗和随访中需要常规检测哪些项目？(https://www.daowen.com)

慢性病毒性肝炎通常是指慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）。慢性病毒性肝炎患者，在治疗和随访期间应定期监测以下项目：

·病毒标志物：CHB的标志物包括“乙型肝炎两对半”和HBV DNA定量等。CHC的标志物包括抗-HCV抗体、HCV RNA定量、HCV核心抗原等。

·肝功能：血清氨基转移酶（ALT和AST）、胆红素水平、白蛋白水平、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰基转移酶（GGT）等。有时还需监测凝血功能指标。

·肾功能：包括血清肌酐（Cre）、尿素（Urea）、尿酸（UA）、估算的肾小球滤过率（eGFR；通常采用CKD-EPI公式计算）等。必要时应根据eGFR调整治疗剂量及方案。

·电解质：特别是血磷水平，在应用阿德福韦酯（ADV）和替诺福韦酯（TDF）等核苷酸类似物治疗时应注意监测血磷水平是否下降。

·血常规：肝硬化患者最常见的血常规结果异常为血小板计数下降，失代偿严重者亦可见白细胞计数下降，消化道出血时可见红细胞计数及血红蛋白含量显著下降。血小板减少的原因最为普遍接受的观点为肝硬化门静脉高压导致脾脏淤血和脾功能亢进，血小板被脾脏清除破坏过多；也有研究认为同时存在自身免疫因素导致的血小板破坏，以及骨髓巨核细胞成熟和分泌血小板功能障碍。

·甲状腺功能：IFN治疗前和治疗期间应注意评估总T3（TT3）、总T4 （T 4）、游离T3（FT3）、游离T4 （FT4）、促甲状腺激素（TSH）水平等，必要时还需检测甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体等。

·甲胎蛋白（AFP）：主要用于监测肝细胞癌（HCC）的发生。

·瞬时肝脏弹性测定：用于辅助判断是否存在肝纤维化和肝硬化及其程度。但较易受到肝脏炎症、脂肪变性等的影响。

·腹部影像学检查：需定期进行腹部超声检查，以判断肝脏形态、质地、是否有占位和结节、血管状态、胆管系统情况、脾脏是否肿大、有无腹水等。必要时应进行腹部CT或MRI检查。

Q87对于乙型肝炎病毒定量检测报告单上经常出现的“阴性”“不可测”或“低于检测限”的结果，你们都理解吗？

乙型肝炎病毒基因（HBV DNA）检测，包括定性和定量检测，是慢性乙型肝炎诊治中非常重要的项目。定性检测，报告“阳性”或“阴性”结果，代表病毒的“有”或“无”，但是仅仅“有”不能反映治疗过程中体内病毒含量减少了多少或增加了多少，无法满足临床治疗随访的需要；而定量检测，给出的是体内病毒含量的报告，含量与病情、预后和治疗效果密切相关，因此现在几乎所有医院只做病毒定量检测。但令人遗憾的是，当前各家医院出具的病毒定量检测报告可谓五花八门。

·第一种结果“阴性”。原则上这是不专业甚至错误的结果。理由有：①既然是定量检测，那结果应该是某个具体数值，而不是“阴性”或“阳性”。②如果没有测到病毒，应该如实报告“测不出来”，测不出病毒不代表没有病毒，所以不是“阴性”。③即使血液里病毒“阴性”，也不代表肝脏里没有病毒；就算肝组织里没有病毒，肝细胞核里还有病毒cccDNA。经常有患者问：既然病毒都“阴性”了，为什么还要我吃抗病毒药，比较容易产生误解。

·第二种结果“不可测”。“不可测”是“测不出来”，不是“没有检测”。最优的回答是我们所采用的定量检测技术，未测到你体内有病毒；“不可测”不代表病毒阴性，可能是病毒含量很低，低到测不出。但是，“不可测”绝对是个好消息。

·第三种结果“低于检测限”。这是最专业和准确，但同时又是最难理解的表达方式。“最低检测限”代表实验室检测技术的极限，低于“最低检测限”也并不是病毒真的为“0”，只是超出了实验室检测的极限。举个简单的例子，如果某实验室检测技术的最低检测限为“20U/ml”，那么“低于检测限”可能是“0～20（不包括20）”间的任意数字。但同样，“低于检测限”也绝对是个好消息。既然有最低检测限，是否有最高检测限？当然有。评价一种检测技术的优劣，上下限均需要知晓。我们希望最低检测限越低越好，最高检测限越高越好。

（王蓓丽 潘柏申）

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