专家论点
慢性病毒性肝炎是指不同病因引起的，病程至少持续6个月以上的肝组织坏死和炎症。临床上可有相应的症状、体征和肝功能指标异常。但也可无明显临床症状，仅肝活体组织检查发现肝组织有坏死和炎症。
常见的能引起慢性病毒性肝炎的肝炎病毒有：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒（HDV）。戊型肝炎病毒（HEV）在宿主免疫功能低下等情况下偶尔也可能引起慢性感染。根据不同的病因，应采取不同的治疗方式。
慢性乙型肝炎的治疗
HBV活动性复制是肝损伤及进展的主要驱动因素。所以持续抑制病毒复制是首要目的，慢性乙型肝炎（CHB）治疗的关键是抗病毒治疗。抗病毒治疗的适应证主要是根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定[1]。目前抗-HBV的药物分为两大类：干扰素（包括聚乙二醇化干扰素PEG-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）。
（1）抗病毒治疗
·干扰素：具有抗病毒和免疫调节的双重作用。目前干扰素分为普通IFNα和PEG-IFNα两种。普通IFNα治疗CHB有一定的疗效，PEG-IFNα相较于普通IFNα能取得相对较高的HBeAg血清学转换率、HBV DNA抑制及生化学应答。目前对于CHB患者，采用PEG-IFNα-2a 180μg/周治疗48周，或PEGIFNα-2b治疗48周。有研究结果显示延长PEG-IFNα疗程至2年可提高治疗应答率[2]，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段仍应根据患者在接受PEG-IFNα过程中应答情况调整治疗方案，包括是否延长疗程或转换到核苷类药物或联合核苷类药物。干扰素的缺点为不良反应发生率高，常见的有流感样症状，如发热、寒战、头痛、无力、食欲减退、脱发等，这些症状经对症处理可以缓解。比较严重的有中性粒细胞和血小板减少、甲状腺疾病、自身免疫性疾病和精神抑郁等，这时应根据患者的耐受程度以及相关安全性指标进行判断并做相应的剂量调整或停药。
·核苷（酸）类似物：目前中国批准上市的NAs有恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）和替比夫定（LDT）。
·ETV：是一种环戊烷鸟嘌呤核苷类似物，抗病毒作用快而强，可强效抑制HBV的复制。ETV治疗5年的随访研究表明，HBeAg阳性患者HBV DNA转阴（＜300拷贝/ml）率达94％，ALT复常率为80％。在NAs初治的CHB患者中（HBe Ag阳性或阴性），ETV治疗的累积耐药发生率为1.2％；然而在已发生LAM 耐药的患者中，ETV单药治疗5年累积基因型耐药发生率仍比较高[3]。由于恩替卡韦是一个强效低耐药且安全性良好的药物，多个国际指南和中国慢性乙型肝炎指南对慢性乙型肝炎初治患者推荐恩替卡韦为一线治疗选择药物。
·TDF：是非环状腺嘌呤核苷酸类似物，化学结构与ADV相近，但抗病毒活性比ADV快而强。TDF治疗48周时HBeAg阳性CHB患者中HBV DNA转阴（＜400拷贝/ml）率为76％、HBeAg血清学转换率为21％、ALT复常率为68％。在HBeAg阴性CHB患者中HBV DNA转阴（＜400拷贝/ml）率为93％、ALT复常率为76％[4]。此外，一项经过8年的TDF治疗的研究中，未检测到TDF相关耐药。由于其强效低耐药的特性，多国指南同样推荐TDF为慢性乙型肝炎初治或经治患者治疗的一线药物。尽管TDF临床使用安全性良好，但长期使用仍有一小部分患者会出现肾损害以及低磷性骨病，因此仍建议在长期服用中定期监测肾功能以及血清钙和血清磷的水平。
·LAM：为L-核苷类药物，可有效抑制HBV复制。HBeAg阳性患者治疗5年后，HBeAg血清学转换率达到35％～65％，与治疗前ALT水平相关。LAM 对HBeAg阴性患者的疗效与HBe Ag阳性患者相似，但停药后易复发， 1年后持久应答率仅20％左右。LAM 的安全性和耐受性好，不良反应少，主要缺点易发生病毒株YMDD变异，治疗后5年变异率可达70％。
·ADV：是非环状腺嘌呤核苷酸类似物，对野生型HBV以及对LAM、LDT和ETV耐药的变异株均有抑制作用。对HBeAg阳性患者治疗1年、2年、3年和5年时，HBV DNA ＜1000拷贝/ml者分别为28％、45％、56％和58％，HBeAg血清学转换率分别为12％、29％、43％和48％，耐药率分别为0％、1.6％、3.1％和20％。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBVDNA＜1000拷贝/ml者为67％，ALT复常率为69％；治疗5年的累积耐药基因突变发生率为29％。主要不良反应可能影响肾功能和钙及磷的吸收，对肾功能不全者应慎用，应按肌酐清除率调整用量。
·LDT：为L-核苷类药物，具有特异的高度抗-HBV活性。国内Ⅲ期临床试验的52周结果，以及全球多中心104周研究结果表明，LDT抗病毒活性优于LAM，且耐药发生率低于LAM，但总体耐药率仍然偏高。LDT的总体不良事件发生率和LAM 相似，但治疗52周和104周时发生3～4级肌酸激酶（CK）升高者分别为7.5％和12.9％。本品与IFNα类合用时可致末梢神经病，应列为联合用药的禁忌。
（2）一般治疗：活动期适当休息，恢复后可以正常活动，要避免过度劳累。饮食营养摄入平衡，增加新鲜蔬菜、食用菌类、大豆制品和水果的摄入，减少摄入脂肪量和高糖制品，禁酒，控制体重，避免体重增加过多导致脂肪肝。不推荐使用各种中西药补药和保健品。要保持乐观的情绪，正确对待疾病，生活起居规律，避免过多的应酬和娱乐活动。如有较严重的肝损害，可以在抗病毒治疗的基础上酌情使用消炎保肝或抗肝纤维化药物。定期复查肝功能指标、血清HBV DNA、乙型肝炎血清标志物（每3个月复查1次）、AFP和腹部超声检查（每6个月至1年复查1次）[5]。肝硬化患者若有肝内结节，如有条件建议每年行腹部CT或磁共振检查。
慢性丙型肝炎的治疗
慢性丙型肝炎的治疗主要是抗病毒治疗，治疗的主要目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止病情进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量。其中进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生，可降低但不能完全消除HCC的发生，需长期监测肝癌的发生；失代偿期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，对该部分患者的长期生存率的影响需进一步研究。
（1）抗病毒治疗
·PEG-IFNα联合利巴韦林（RBV）治疗（PR方案）：在直接抗病毒药物（DAAs）上市之前，PR方案仍是我国现阶段HCV感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV现症感染且无干扰素和利巴韦林治疗禁忌证的患者[6]。一旦确诊慢性丙型肝炎且血液中检测到HCV RNA，即应进行规范的抗病毒治疗。治疗前应根据HCV RNA载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗的禁忌证等综合评估[7]。(https://www.daowen.com)
目前我国批准用于慢性丙型肝炎治疗的药物为PEG-IFNα、普通IFNα和利巴韦林（RBV）。PEG-IFNα-2a的注射剂量为180μg，每周一次皮下注射；按照中国国家处方集PEG-IFNα-2b推荐剂量为1.5μg/kg，每周一次皮下注射。在接受PEG-IFNα联合RBV治疗过程中，应根据治疗中病毒学应答进行个体化治疗（RGT）。治疗前、治疗4周、治疗12周、治疗24周应采用高灵敏度方法监测HCV RNA水平，以评估病毒学应答，指导治疗。无论何种HCV基因型，如治疗12周时HCV RNA下降幅度＜2log，或24周仍可检测到HCV RNA，则可考虑停药。在治疗过程中应定期监测血液学、生化学和HCV RNA 以及不良反应等。
·DAAs治疗：近些年，针对HCV生命周期中病毒蛋白的靶向特异性治疗的许多小分子化合物得到了迅速发展，极大地提高了抗病毒疗效。这些药物统一命名为直接抗病毒药物（directly acting antivirals，DAAs），包括非结构蛋白（non-structural，NS）3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。DAAs在多个国家已有多种药物获批上市，部分DAAs在我国尚处于临床试验阶段。2017年4月中国批准了第一个DAA药物治疗方案的上市，不久将陆续有多个DAA获批应用于临床。随着DAA在中国的上市，中国丙型肝炎患者将有更多获得治疗并且治愈的机会。以DAAs为基础的抗病毒方案包括1个DAA联合PR，DAAs联合利巴韦林，以及不同DAA联合或复合制剂。目前的临床研究暂未有关于DAAs药物绝对禁忌证的报道，因此上述DAAs的三种方案可以涵盖几乎所有类型的HCV现症感染者的治疗。这些含DAAs的方案尤其适用于PR治疗后复发或是对PR应答不佳的患者或不能耐受PR治疗的患者。初治患者也可以考虑使用含DAAs的方案，以缩短疗程，增加耐受性，提高SVR率。当患者有干扰素治疗禁忌证时，可考虑使用无干扰素方案。
不同的HCV基因型患者，采用的DAA治疗方案以及疗程不同。因此，患者进行DAA抗病毒治疗前，目前仍然需要检测HCV基因型。
·丙型肝炎肝硬化患者的治疗和管理：大量的队列研究显示，伴有明显肝纤维化和肝硬化的患者获得SVR后临床上出现失代偿肝硬化和HCC的概率明显降低[8]。然而对于明显肝纤维化或肝硬化的患者获得SVR的概率，即使采用新的DAAs治疗方案也低于轻、中度纤维化患者。对于肝硬化患者治疗时，还应密切观察药物的不良反应以及DAA与其他基础疾病治疗用药之间的相互作用。因为这组患者一般来说年龄相对较大，容易伴发其他疾病，或者同时应用其他药物，患者的依从性也相对较低。此外，对于肝硬化患者，即使清除了病毒，仍然需要监测HCC及门脉高压等相关并发症。
慢性丁型肝炎的治疗
目前认为HDV的复制必需依赖HBV的存在，因此称为缺陷病毒。与HBV重叠感染后，可促使肝损害加重，并易发展为慢性活动性肝炎、肝硬化和重型肝炎。
慢性丁型肝炎尚无有效的治疗方法，临床试用IFN-α治疗，平均剂量为5m U，每周3次，持续3～4个月。虽然ALT活性在治疗期间下降，但停药后几乎均出现复发。提高剂量或延长疗程，证实IFN-α可以使多数患者ALT下降或恢复正常，肝组织的坏死性炎症也有所好转。病毒学资料提示生化好转与血清HDV RNA和肝脏内HDAg的清除之间无相关关系。IFN-α对不伴肝硬化的慢性丁型肝炎的治愈率为15％～20％。PEG-IFNα的疗效仍有待深入研究。
目前有关于NAs单用或与IFNα联合应用治疗丁型肝炎的临床研究提示，虽然NAs可以有力地抑制HBV复制，但是并不能改善慢性丁型肝炎的疾病活动性或降低HDV RNA水平。
病毒性肝炎相关肝纤维化和肝硬化的治疗
对肝硬化的治疗主要是病因治疗、一般支持治疗及预防和治疗各种并发症。最重要的是以全局观念，给患者制订一个系统、规范的临床治疗方案及长期随访计划。
（1）病因治疗：首先在明确病因的基础上尽可能给予有效的病因治疗。对于慢性乙型肝炎和丙型肝炎所致的肝硬化，如果病毒复制仍然活跃，可给予相应的抗病毒治疗，如前所述。
（2）针对肝纤维化本身的治疗：如抑制肝脏炎症和肝星状细胞（HSC）的激活，抑制胶原的增生、促进胶原的降解等。近年来，随着对肝纤维化发生机制的认识不断深入，特别是对细胞外基质的合成与降解的调控有了更多的了解，人们提出了在各个环节上进行治疗的方法，但目前大多数仍处于实验研究阶段。
·IFNα：中国台湾学者报道对慢性乙型肝炎IFNα治疗有效的患者进行长期随访，发现可减轻肝纤维化的发生和发展。IFNα并未经临床试验证明，鉴于本品长期应用毒性大，因此不推荐用于治疗肝纤维化和肝硬化。
·中医药：中医药治疗肝纤维化和肝硬化历史悠久，—般常用活血化瘀药为主，按病情辨证施治。
（3）对肝硬化患者的一般支持疗法
·休息：代偿期的肝硬化患者可适当工作或劳动，但应注意劳逸结合，以不感疲劳为度。肝硬化失代偿期应停止工作，但长期卧床有可能导致肌肉失用性萎缩，影响生活质量。
·饮食：肝硬化患者的饮食原则为足热量和适当的蛋白质补充、限制钠摄入以及充足的维生素。每日应供给热量100～140J/kg体重，蛋白质饮食以每日1～1.5g/kg体重为宜，其余热量由糖类和脂肪供给（60∶40），提倡夜间加餐。对有肝性脑病先驱症状者，应限制蛋白质摄入。有食管静脉曲张者应避免坚硬粗糙的食物以免损伤食管黏膜引起出血。因肝硬化患者多有水钠潴留，故应少盐饮食，尤其腹水者更应限制钠的摄入。
（4）肝硬化并发症的检测和治疗：对于所有诊断为肝硬化的患者均应注意相应的检查以发现其并发症。对于初次胃镜或X线造影无食管胃底静脉曲张者，应每2年复查一次；对于已发现轻中度静脉曲张者则每年复查一次；对于重度食管胃底静脉曲张且伴有出血高危征象者，应采用药物或内镜干预措施预防首次出血。对于已发生食管胃底静脉曲张破裂出血者，更应采取措施预防再次出血。
对所有肝硬化患者均应进行原发性肝癌的监测和随访。根据国内外经验，一般至少每3～6个月进行一次肝脏B超检查及血清甲胎蛋白测定，必要时行腹部CT或磁共振检查。
（5）肝移植：目前原位肝移植已成为治疗终末期肝病的最有效的方法，术后患者的1年、5年和10年存活率分别为80％～90％、70％～80％、60％～70％。对于乙型肝炎肝硬化接受肝移植者，长期注射小剂量乙型肝炎免疫球蛋白联合口服抗一HBV核苷类药物，可使HBV再感染的发生率降低到5％以下。对于慢性终末期肝病患者来说，如果估计其1年存活率低于90％，则应考虑肝移植。